孫斌，程娟，閆春芳

甲狀腺相關(guān)性眼病 (thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一種與自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)的器官特異性自身免疫性疾病，發(fā)病率約0.1%～0.3%[1]。TAO 常見體征有眼球突出、眼瞼改變、眼肌受累,甚至出現(xiàn)暴露性角膜炎、壓迫性視神經(jīng)病變，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。目前，TAO 的發(fā)病機(jī)制不清，普遍認(rèn)為是遺傳、環(huán)境、免疫等因素共同作用的結(jié)果，西醫(yī)診斷及治療主要依據(jù)《2016年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)/歐洲Graves’眼病專家組指南》（簡稱《EUGOGO 指南》），以癥狀診斷及對癥治療為主。

TAO 屬中醫(yī)“鶻眼凝睛”“目珠突出”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，TAO 病位在目，病本在肝，與脾腎密切相關(guān)。本病常由外感風(fēng)熱或臟腑熱盛，致熱毒火盛，上壅于目；或脾虛生痰，氣滯血瘀，痰瘀互結(jié)，阻滯目絡(luò)；或熱病日久，郁火傷陰，陰血不足，血行不暢，瘀滯于目等引起。病因雖多，但總不外痰、熱、瘀三者壅結(jié)于目，治療則以理氣化瘀，清熱化痰等法為主，并結(jié)合辨病給予適當(dāng)處理。TAO 患者的證型不是孤立存在，而是相互兼夾，甚至主證、次證兼夾移位，故臨床選方應(yīng)根據(jù)患者病證靈活配伍，個(gè)性化調(diào)整。

本研究小組是國內(nèi)率先將應(yīng)用99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像和血清肌集鈣蛋白抗體檢測等分子靶向診斷技術(shù)廣泛應(yīng)用于TAO 臨床診斷及療效觀察的研究團(tuán)隊(duì)之一，實(shí)現(xiàn)了TAO 的精準(zhǔn)診療；在治療上以《EUGOGO 指南》為基礎(chǔ)，并將中醫(yī)藥辨證論治引入TAO 治療，有效地減輕病人痛苦，改善癥狀、避免復(fù)發(fā)?，F(xiàn)治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 TAO 的西醫(yī)認(rèn)識及診斷

TAO 臨床特點(diǎn)為眼瞼退縮、眼球突出、眶周組織水腫、結(jié)膜充血、眼肌運(yùn)動(dòng)障礙、暴露性角膜炎、角膜潰瘍甚至穿孔及壓迫性視神經(jīng)病變等，嚴(yán)重影響患者視力及生活質(zhì)量。TAO 的早期診斷，早期干預(yù)，將縮短病程，減少極重度患者的比率。眼球突出僅是TAO 的主要癥狀之一，眼瞼退縮出現(xiàn)更早、更常見，是TAO 臨床診斷的主征。Bartly 標(biāo)準(zhǔn)[3]是最常用的TAO 診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：（1）眼瞼退縮，合并甲狀腺功能異常、眼球突出、視神經(jīng)功能障礙和眼外肌受累等體征或檢查證據(jù)之一；（2）無眼瞼退縮，合并上述體征或檢查之一，并排除其他眼病引起的類似體征，即可診斷TAO。

TAO 的自然病程遵循“Rundle’s 曲線”[4]，包括早期炎癥活動(dòng)期，中期平臺期和晚期非活動(dòng)期；早期中、重度活動(dòng)性TAO 應(yīng)用免疫抑制治療（包括糖皮質(zhì)激素及免疫制劑等治療），抑制眼眶炎癥反應(yīng)；晚期非活動(dòng)性TAO 采用手術(shù)治療。因此，早期確診TAO 炎癥活動(dòng)性成為臨床研究重點(diǎn)。既往的臨床活動(dòng)性評分（CAS）有明顯主觀性。因此，需要能敏感、客觀評估TAO 活動(dòng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

本研究組應(yīng)用99Tcm-奧曲肽眼眶核素顯像進(jìn)行TAO 臨床活動(dòng)性評估。在臨床應(yīng)用中，傳統(tǒng)眼眶核素顯像圖像模糊，無法真正實(shí)現(xiàn)解剖定位；99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像技術(shù)，在SPECT 靶向診斷TAO 活動(dòng)性病變的同時(shí)融合CT 圖像，極大地提高了活動(dòng)性TAO 病灶定性、定位診斷的準(zhǔn)確性（圖1），在TAO 活動(dòng)性診斷及療效評估中起重要作用（圖2）[5]。

此外，TAO 嚴(yán)重度與臨床分型密切相關(guān)。研究[6]表明，眼外肌抗原的自身免疫反應(yīng)參與眼外肌炎型TAO，其中肌集鈣蛋白在眼外肌中表達(dá)水平高于骨骼肌4.8 倍。本研究組通過檢測血清特異性抗體—肌集鈣蛋白抗體表達(dá)水平，對活動(dòng)性眼外肌炎型TAO 進(jìn)行分型診斷，預(yù)見重癥患者，并在療效評估中起重要作用。

本研究小組在經(jīng)典TAO 診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，應(yīng)用99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像和血清肌集鈣蛋白抗體檢測等分子靶向診斷技術(shù)對活動(dòng)性TAO 定性、定位及定量評估，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷，為下一步治療提供重要依據(jù)。

2 TAO 的中醫(yī)認(rèn)識

2.1 古代醫(yī)家

《秘傳眼科龍木論》[7]云：“此眼初患之時(shí)，忽然癢痛淚出，五輪脹起皆硬，難以回轉(zhuǎn)，不辨人物，此疾皆因五臟熱壅，沖上腦中，風(fēng)熱入眼，所使然也”，首次提出了鶻眼凝睛的概念，稱為“鶻眼凝睛外障”，指出其臨床具有眼部自覺癥狀及眼球突出、運(yùn)動(dòng)受限、視力受損等特點(diǎn)，同時(shí)認(rèn)為該病起病突然，發(fā)展迅速。明代王肯堂[8]在《證治準(zhǔn)繩》謂：“有項(xiàng)強(qiáng)頭疼、面瞼赤燥之患。其狀目如火赤，綻大脹于睥間，不能斂運(yùn)轉(zhuǎn)動(dòng)，若廟塑兇神之目”。強(qiáng)調(diào)本病的眼球突出癥狀呈漸進(jìn)緩慢發(fā)展的特點(diǎn)，指出珠突出眶證：“與鶻眼證因滯而慢慢脹出者不同”。王氏所論述的臨床表現(xiàn)與本病實(shí)際情況比較相符，對后世醫(yī)家產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，《審視瑤函》《醫(yī)宗金鑒》等均沿襲了《證治準(zhǔn)繩》的理論。

古代醫(yī)家盡管對本病的起病有不同看法，但對其病因病機(jī)的認(rèn)識則基本一致，大多認(rèn)為本病是由于臟腑積熱，或風(fēng)熱蘊(yùn)結(jié)，陽邪亢害，熱邪上壅于目，目絡(luò)澀滯，清竅閉阻致目珠暴突而成。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)家

圖1 正常對照者與活動(dòng)性TAO 患者99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像圖。1A 正常對照者，眼眶組織結(jié)構(gòu)正常，眼眶區(qū)99Tcm-奧曲肽無明顯信號聚集；1B 活動(dòng)性TAO 患者，99Tcm-奧曲肽攝取明顯增加，與CT 眼外肌明顯肥大部位融合，提示活動(dòng)性炎癥主要位于眼外肌

圖2 活動(dòng)性TAO 患者免疫抑制治療前后99Tcm-奧曲肽SPECT 眼眶核素顯像對比。2A 糖皮質(zhì)激素治療前99Tcm-奧曲肽攝取明顯；2B 治療后眶區(qū)99Tcm-奧曲肽攝取顯著降低；2C 活動(dòng)性TAO 患者糖皮質(zhì)激素治療后CAS 評分（#）及攝取比（UR 值，*）均顯著降低（P＜0.05）。L 左側(cè)；R右側(cè)

TAO 的現(xiàn)代中醫(yī)規(guī)范病名為“癭病眼病”[9]。左新河[10]認(rèn)為，該病主要采取局部辨證和分期辨證的方法，并認(rèn)為本病病位在目，病本在肝，與脾腎密切相關(guān)，主要病理因素為肝火、痰凝、血瘀，提出肝火亢盛證和痰瘀阻絡(luò)證是TAO 活動(dòng)期和靜止期的代表證型。陳如泉[11]則認(rèn)為本病總責(zé)肝，可因肝氣不舒、肝郁氣滯、肝郁脾虛、肝郁火旺，導(dǎo)致氣滯血瘀，痰濕瘀壅滯肝經(jīng)，結(jié)于目窠而成本疾；痰、濕、瘀是本病主要的病理因素。李勤等[12]認(rèn)為，TAO 治療應(yīng)從肝脾腎論治，抓其根本，并分為肝陰不足、脾氣虛弱、肝腎兩虛3 個(gè)證型以及痰火上沖目竅、水濕留滯目竅、痰瘀互結(jié)目竅、瘀結(jié)水停目竅4 個(gè)證候。潘拓方等[13]據(jù)此進(jìn)一步提出，“痰毒” 是TAO 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，認(rèn)為可辨證采用化痰解毒法及半夏、夏枯草、白芥子、浙貝母、膽南星等化痰類中藥治療TAO。

眾醫(yī)家對TAO 的病因病機(jī)及臨床分型的見解各有不同，但可以明確的是肝臟與TAO 發(fā)生發(fā)展的密切關(guān)系，因此，在臨床診療中可著重于從肝論治，正確分型，以達(dá)到最佳療效。

3 TAO 西醫(yī)治療思路及現(xiàn)狀

對于TAO 的治療，西醫(yī)主要以對癥治療為主，雖然糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑可以對部分TAO 患者的病情起到有效的控制，但其引起的全身副作用也不容忽視，如血糖升高、血壓升高、精神興奮、心律失常、骨質(zhì)疏松、消化道出血、機(jī)會(huì)感染、肝腎功能損害等[14]?？糁芊派渲委煂诘能浗M織炎癥和近期發(fā)生的眼肌功能障礙效果較好，但糖尿病和高血壓性視網(wǎng)膜病患者是眶周放療的禁忌證。手術(shù)可以很大程度改善患者的外觀及急性的視神經(jīng)壓迫癥狀，但其可能引起復(fù)視或者加重復(fù)視,尤其易出現(xiàn)在手術(shù)切除范圍擴(kuò)大患者。

本研究組依據(jù)《EUGOGO 指南》[15]建議，根據(jù)TAO 活動(dòng)性，早期炎性活動(dòng)期給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生長抑素類似物或局部放射治療；在非活動(dòng)期以眼眶減壓術(shù)等相關(guān)手術(shù)治療為主（圖3）。

圖3 TAO 的Rundle's 曲線?；顒?dòng)期即為Y 軸代表的眼眶癥狀及體征處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，一般持續(xù)0.5～1.5 年，通常給予免疫抑制治療，減輕TAO 嚴(yán)重度（圖中較低曲線為治療后曲線）；隨后曲線的平坦段為靜止期?？筛鶕?jù)其嚴(yán)重度考慮手術(shù)治療

對于早期輕度活動(dòng)性TAO 患者，建議控制甲狀腺功能、戒煙、補(bǔ)充硒制劑及人工淚液、戴遮光眼鏡等保守支持治療，但是輕度TAO 患者自行緩解率僅為30%[16]。本研究團(tuán)隊(duì)在保守治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用局部“眼眶周圍注射曲安奈德”，在活動(dòng)性TAO 早期積極干預(yù)、中止病情進(jìn)展、減輕疾病活動(dòng)性，有效率可達(dá)90%[5]。

對于中、重度活動(dòng)性TAO 患者，建議采用大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療作為一線方案，本研究小組應(yīng)用方案為甲強(qiáng)龍500 mg/周×6 周+250 mg/周×6 周，累積劑量為4.5 g，治療有效率為85%[5]；對靜脈治療不敏感或復(fù)發(fā)的患者，建議給予眼眶局部放療+口服小劑量糖皮質(zhì)激素治療、口服環(huán)孢素或他克莫司+糖皮質(zhì)激素治療及其他免疫抑制治療。

對于中重度非活動(dòng)期的患者，在病情穩(wěn)定至少6 個(gè)月后，建議進(jìn)行手術(shù)治療[15,17]，手術(shù)順序是眼眶減壓術(shù)→斜視矯正術(shù)→眼瞼手術(shù)[18]，以改善患者視功能及生活質(zhì)量。

4 TAO 的中醫(yī)辨證施治

本病病位在目，病本在肝，與脾腎密切相關(guān)，主要病理因素為肝火、痰凝、血瘀，肝火亢盛、脾氣虛弱、肝腎兩虛和痰瘀阻絡(luò)證是TAO 的主要證型。（1）熱毒火盛證：眼珠高起，紅赤凝定，眼疼頭痛，高熱寒戰(zhàn)，惡心嘔吐，舌紅苔黃，脈弦數(shù)。治宜清熱解毒，祛風(fēng)通絡(luò)，常以瀉腦湯加減治療，佐以龍膽草、梔子、黃芩、菊花、密蒙花、石決明等。（2）痰瘀互結(jié)證：眼珠突出，眼瞼不能閉合，胞瞼腫脹，白睛紅腫，羞明多淚，神疲乏力，胸悶納呆，舌淡，苔厚膩，脈滑細(xì)。治宜行氣活血，化痰散結(jié)，常以通幽湯加減，佐以夏枯草、貓爪草、浙貝母、山慈菇、川芎、赤芍、牡丹皮等。（3）陰虛陽亢證：眼球突出，白睛紅赤，頭暈耳鳴，失眠心悸，舌紅少苔，脈弦數(shù)。治宜滋陰潛陽，化瘀散結(jié)。以一貫煎加減，佐以赤芍、郁金、石決明、生牡蠣、白芍、五味子等。

本病早期以肝火亢盛證居多，治宜清肝明目，采用自擬方柴胡、黃芩、龍膽草、梔子、菊花、牡丹皮、紫草、赤芍、夏枯草等治療。中晚期以痰瘀阻絡(luò)證為主，治療以化痰活血為要，自擬方：瓜蔞仁、黃芩、茯苓、陳皮、法半夏、薏苡仁、浙貝母、桃仁、川芎、當(dāng)歸、生地黃、赤芍等。若兼見心火偏旺見心悸心煩、失眠多夢者，加蓮子心、百合、酸棗仁清心養(yǎng)陰、安神定悸；兼見肝陽化風(fēng)而致手顫者，加鉤藤、石決明、珍珠母平肝熄風(fēng)；兼見氣陰兩傷而致神疲乏力、怕熱多汗者，加黃芪、麥冬、五味子益氣固表、酸斂止汗。

針灸治療本病有獨(dú)特優(yōu)勢，不僅能改善TAO 癥狀，對甲狀腺功能亢進(jìn)的高代謝、高循環(huán)同樣有效。張仁[19]根據(jù)本病的病機(jī)和發(fā)病特點(diǎn)，認(rèn)為治療本病應(yīng)從選穴、針法和刺法三方面進(jìn)行針灸治療。輕、中度TAO 患者，可采取針灸為主配合適量藥物治療，以清熱養(yǎng)陰、補(bǔ)虛理氣、活血化瘀為主[20]。

5 TAO 的中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢互補(bǔ)

鶻眼凝睛重證可發(fā)生多種變證，其中以角膜、視神經(jīng)受累居多。因眼球高突，轉(zhuǎn)運(yùn)失靈，眼瞼閉合不全而發(fā)展為暴露性角膜炎、角膜潰瘍，甚至導(dǎo)致前房積膿、角膜穿孔、眼球萎縮或因眶壓升高壓迫視神經(jīng)等原因?qū)е乱暽窠?jīng)損害，視功能障礙。這些變證來勢兇險(xiǎn)，危害嚴(yán)重，在臨床治療中，應(yīng)充分注意中西醫(yī)結(jié)合，積極配合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法，控制病變發(fā)展，力求最佳治療結(jié)果。

在TAO 治療中，本研究小組以 《EUGOGO 指南》為主線，實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合的個(gè)性化治療。在TAO的早期診斷方面，西醫(yī)的優(yōu)勢明顯，結(jié)合癥狀及體征，加入應(yīng)用99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像診斷技術(shù)，對活動(dòng)性TAO 可以做到定性、定位及定量評估，實(shí)現(xiàn)早期精準(zhǔn)診斷。

近年來，一些學(xué)者[21-22]在使用中醫(yī)藥辨證論治的基礎(chǔ)上，針對不同證型和分期做出藥物調(diào)整，同時(shí)配合針灸、刺絡(luò)放血等方法，一定程度上緩解了TAO 患者的眼部癥狀，在減少西醫(yī)治療的副作用和防止疾病復(fù)發(fā)方面有著重要作用。楊磊[23]采取熄風(fēng)緩急方聯(lián)合眶周注射曲安奈德治療TAO 上瞼退縮取得了較好的療效。不管是藥物還是手術(shù)治療對于患者來說都會(huì)帶來副作用和重大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在TAO 西醫(yī)治療的同時(shí)聯(lián)合中醫(yī)中藥治療，可減少糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的用量[24]，改善眶周放療后患者眼部反應(yīng)，改善患者的全身免疫狀態(tài)，提高TAO 的治愈率及減少復(fù)發(fā)率。

6 典型病例

患者劉某，男，34 歲，2020 年5 月26 日初診，主訴“雙眼眼瞼腫脹、眼球突出，伴復(fù)視1 年余”，眼科檢查：視力：右眼0.8，左眼1.0，雙眼眼瞼腫脹，眼球突出，結(jié)膜及淚阜充血、水腫，角膜粗糙，虹膜、瞳孔對光反應(yīng)、晶狀體及眼底未見明顯異常，眶壓增高。角膜熒光染色有點(diǎn)簇狀著染。伴頭痛眼疼，眠差，舌苔厚膩，脈弦滑。眼球運(yùn)動(dòng)：雙眼上轉(zhuǎn)明顯受限，右眼下轉(zhuǎn)受限。眼壓：右眼25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼23 mm Hg。眼球突出度測量：22 mm＞—＜20 mm（眶距102 mm），眼眶CT：雙眼眼球突出，雙側(cè)上直肌及下直肌增粗。99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像：眼眶球周組織陽性，右側(cè)上直肌球后眼肌增粗，伴顯像劑分布輕度增高影。甲狀腺功能：FT3 3.34 pg/mL，F(xiàn)T4 0.84 ng/dL，TSH 1.97 μIU/mL。西醫(yī)診斷：雙眼甲狀腺相關(guān)性眼病。中醫(yī)診斷：雙眼鶻眼凝睛（痰瘀互結(jié)證）。治法：行氣活血，化痰散結(jié)，予以血府逐瘀湯合二陳湯加減，方藥：桃仁10 g、紅花6 g、當(dāng)歸、生地黃、川牛膝、姜半夏、陳皮、茯苓、夏枯草、浙貝母、牡蠣各10 g、甘草4 g，21 劑，水煎服，每日1 劑，早晚溫服。配合雙眼球周注射曲安奈德40 mg，口服他克莫司膠囊0.5 mg/次，每日2 次。

圖4 患者劉某初診時(shí)外觀照。4A 雙眼上轉(zhuǎn)明顯受限；4B 右眼下轉(zhuǎn)受限；4C 眼眶CT，右眼上直肌明顯肥厚（紅箭頭），余雙眼眼外肌均不同程度增粗

圖5 患者劉某三診時(shí)外觀照。5A 雙眼上轉(zhuǎn)均好轉(zhuǎn)；5B 右眼下轉(zhuǎn)受限較前改善；5C 眼眶CT，右眼上直肌肥厚較前減輕（紅箭頭），余雙眼眼外肌增粗較前均有不同程度減輕

二診：2020 年6 月20 日，患者主訴雙眼腫脹減輕，眼部疼痛減輕。查視力，右眼0.8，左眼1.0，雙眼眼瞼腫脹、結(jié)膜淚阜充血水腫較前減輕，眼球運(yùn)動(dòng)改善，左眼上轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn)。眼球突出度：20 mm＞—＜19 mm（眶距102 mm）。眼壓：雙眼20 mm Hg。效不更方，繼續(xù)口服原方治療。雙眼繼續(xù)球周注射曲安奈德40 mg，口服他克莫司膠囊同前。

三診：2020 年7 月25 日，患者主訴雙眼腫脹及復(fù)視明顯減輕，眼部疼痛消失。查體：視力：右眼0.8，左眼1.0，雙眼眼瞼輕度腫脹、結(jié)膜淚阜輕度充血水腫，眼球運(yùn)動(dòng)改善，雙眼上轉(zhuǎn)均好轉(zhuǎn)，右眼下轉(zhuǎn)受限較前改善。眼球突出度：19mm＞—＜18mm（眶距102mm）。眼壓：右眼19 mm Hg，左眼20 mm Hg。方藥：瓜蔞仁12 g、太子參、白術(shù)、茯苓、陳皮、法半夏、薏苡仁、浙貝母、桃仁、川芎、當(dāng)歸、生地黃、赤芍、夏枯草、牡蠣各10 g、甘草4 g，21 劑，水煎服，每日1 劑，早晚溫服。

隨訪：3 個(gè)月后隨訪，病情穩(wěn)定，復(fù)視較前改善。

按語：本病TAO 診斷明確，早期行氣活血，化痰散結(jié)，后期滋陰潛陽，化瘀散結(jié)，配合西醫(yī)局部糖皮質(zhì)激素及口服他克莫司治療，取得滿意療效。

7 結(jié)語

TAO 是成年人最常見的眼眶病，常雙眼發(fā)病，近年對于該病的研究日益增多，無論中醫(yī)或西醫(yī)都強(qiáng)調(diào)個(gè)性化治療，治療方案依據(jù)病變的程度，活動(dòng)性等因素來確定，在控制甲狀腺功能的基礎(chǔ)上，對于活動(dòng)期患者主要以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、眶周放射治療等，對于非活動(dòng)期合并眼瞼及眼肌病變患者及角膜潰瘍、壓迫性視神經(jīng)病變患者，主要予以手術(shù)治療。本研究組在癥狀、體征等主觀診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上融入先進(jìn)的影像學(xué)診斷技術(shù)，應(yīng)用99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像和血清肌集鈣蛋白抗體檢測等分子靶向診斷技術(shù)對活動(dòng)性TAO 定性、定位及定量評估，實(shí)現(xiàn)早期精準(zhǔn)診斷。中醫(yī)藥對于TAO 治療有協(xié)同作用，其優(yōu)勢在于辨證論治的個(gè)性化治療，并能調(diào)整機(jī)體的免疫機(jī)制和全身的功能狀態(tài)，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。中西醫(yī)結(jié)合治療可優(yōu)勢互補(bǔ)，提高TAO 的治愈率并減少復(fù)發(fā)率，實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化的個(gè)性化TAO 診療。