蔣慧馨　李慧臻

【摘要】半夏瀉心湯是臨床治療“菌-炎-癌”途徑的有效方劑，半夏瀉心湯的作用機(jī)制為通過(guò)直接抑制Hp菌、修護(hù)胃黏膜、調(diào)節(jié)胃腸激素、調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)胃內(nèi)微生物及酶活性、抑制胃癌等多種方式，全面調(diào)節(jié)“菌-炎-癌”發(fā)生發(fā)展過(guò)程中胃黏膜"微環(huán)境"穩(wěn)態(tài)。

【關(guān)鍵詞】半夏瀉心湯;“菌-炎-癌”;作用機(jī)制;研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R285.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2020.31..02

Hp被世界衛(wèi)生組織確定為胃癌第Ⅰ類危險(xiǎn)因子，也是慢性淺表性胃炎向胃癌發(fā)生發(fā)展的推動(dòng)因素?！熬?炎-癌”發(fā)生發(fā)展過(guò)程的病癥多見于中醫(yī)“胃痞”的范疇，與半夏瀉心湯證的特點(diǎn)相吻合。研究表明半夏瀉心湯的作用機(jī)制為通過(guò)直接抑制Hp菌減輕毒力因子損傷、修護(hù)胃黏膜、調(diào)節(jié)胃腸激素、調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)胃內(nèi)微生物及酶活性、抑制胃癌等多種方式，全面調(diào)節(jié)“菌-炎-癌”發(fā)生發(fā)展過(guò)程中胃黏膜"微環(huán)境"穩(wěn)態(tài)。以下對(duì)半夏瀉心湯在“菌-炎-癌”的致病途徑中的作用機(jī)制研究進(jìn)展予以綜述。

1 抑制Hp、減輕毒力因子損傷

在體外抑菌試驗(yàn)中，尹抗抗[1]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯有明顯的抗菌作用，且苦寒藥較其他藥物作用顯著。之后曲智威[2]同樣發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯中4味中藥（黃芩、黃連、甘草、人參）對(duì)Hp耐藥菌株均有較強(qiáng)的抑菌作用，且單味藥抑菌作用強(qiáng)弱依次為：黃芩>黃連>甘草>人參，半夏、大棗、干姜對(duì) Hp無(wú)抑制作用。趙梁[3]運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯對(duì)Hp有明顯的直接抑制作用，與主要毒力因子CAGA、VacA、γ-GGT的毒力作用的削弱密切相關(guān)。

2 修護(hù)胃黏膜

半夏瀉心湯可通過(guò)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)胃黏膜免疫失衡，從而保護(hù)胃粘膜。在胃黏膜免疫失衡狀態(tài)下，半夏瀉心湯可通過(guò)升高胃黏膜保護(hù)因子EGF、PGE2、IL-10、IL-2 ，通過(guò)降低NO、IL-4，IL-1β、IL-8、TNF-α，發(fā)揮對(duì)胃黏膜的抗炎性損傷的保護(hù)作用[4]。李慧臻等[5]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可降低NF-κB/STAT3及以其為介導(dǎo)的TNF-α、IL-1β促炎因子的表達(dá)而使炎癥得以改善。吳新輝等[6]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯及其拆方能有效降低小鼠胃黏膜中TLR2、TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-8，且在對(duì)TLRs/NF-κB通路的抑制效應(yīng)中。半夏瀉心湯及其拆方和有效成分總皂苷均能降低血清胃黏膜表達(dá)γ-干擾素（IFN-γ）含量降低，其中全方組效果最顯著[7]。此外，半夏瀉心湯可調(diào)節(jié)Hp感染小鼠胃黏膜中T細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）表達(dá)[8]。楊貴珍等發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞內(nèi)MAPK信號(hào)通路中ERK、P38的磷酸化水平，從而抑制巨噬細(xì)胞分泌HSP70、IL-8、IL-1β、TNF-α等，以減輕胃黏膜上皮細(xì)胞的炎性損傷[9]。許愛麗[10]分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯作用機(jī)制可能與IL-17等免疫調(diào)節(jié)因子調(diào)控MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)下游的ERK信號(hào)通路，影響ERK蛋白磷酸化水平，共同參與炎性表達(dá)。

半夏瀉心湯可通過(guò)抑制胃黏膜上皮細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)胃黏膜。Hp感染可致人胃上皮細(xì)胞GES-1的調(diào)亡，升高細(xì)胞凋亡率。半夏瀉心湯可通過(guò)下調(diào)Bax mRNA和蛋白表達(dá)從而降低細(xì)胞凋亡，減少Hp對(duì)胃黏膜細(xì)胞的損傷，保護(hù)胃黏膜[11-13]。半夏瀉心湯可以通過(guò)下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)p-p38MAPK、上調(diào)抑凋亡蛋白Bc1-2mRNA，抑制細(xì)胞凋亡執(zhí)行因子caspase-3的活化，從而抑制胃黏膜細(xì)胞凋亡[5-14]。

半夏瀉心湯可通過(guò)修復(fù)、增殖胃黏膜上皮細(xì)胞從而保護(hù)胃黏膜。半夏瀉心湯可增加胃黏膜中EGF合成，提高胃黏膜中EGF、PCNA的含量，從而上調(diào)胃黏膜中EGFR的表達(dá)，調(diào)控ERK關(guān)鍵酶磷酸化、調(diào)控CyclinD1細(xì)胞周期蛋白，從而實(shí)現(xiàn)促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞增殖修復(fù)的作用。且修復(fù)Hp胃炎胃黏膜損傷中，半夏瀉心湯全方組的作用優(yōu)于各拆方組，并且發(fā)現(xiàn)甘溫組在胃黏膜細(xì)胞增殖修復(fù)中的作用明顯，半夏瀉心湯對(duì)胃黏膜的增殖修復(fù)作用與半夏瀉心湯中的“扶正”作用密切相關(guān)[14-15]。

3 調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力

半夏瀉心湯可通過(guò)血液中Ca2+濃度、調(diào)節(jié)相關(guān)胃腸激素、調(diào)節(jié)平滑肌運(yùn)動(dòng)以及調(diào)控平滑肌增殖、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)電節(jié)律等方便，全面改善胃腸功能。

劉佳麗[16]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可以改善細(xì)胞間縫隙連接，增強(qiáng)細(xì)胞間縫隙連接通訊功能，降低轉(zhuǎn)染CX43-siRNA的GIST-882細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，從而調(diào)節(jié)和保護(hù)第二信使Ca2+通道，同時(shí)能夠增加CX43-sRNA的GIST-882細(xì)胞的CX43、MAPK蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)CX43-siRNA、MAPKmRNA及PKAmRNA等相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)染CX43-siRNA后GIST-882細(xì)胞的修復(fù)，促進(jìn)胃腸功能障礙的恢復(fù)。半夏瀉心湯及其苦降藥有物促進(jìn)胃腸動(dòng)力的作用，其作用可能與其降低ICC內(nèi) Ca2+濃度和上調(diào)細(xì)胞 ATP酶水平有關(guān)[17]。

半夏瀉心湯能有效降低胃泌素、增加生長(zhǎng)抑素和胃動(dòng)素從而調(diào)節(jié)胃腸功能[18]，可通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦中 DA、NE、5-HT的含量來(lái)調(diào)節(jié)胃腸道的內(nèi)分泌功能[19]，恢復(fù)脾胃的運(yùn)化和受納作用，改善脾虛運(yùn)化失健，逐漸恢復(fù)消化系統(tǒng)的消化吸收功能。

蔣鋒利[20]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯及其拆方可以在不同程度上增殖胃腸平滑肌細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)。半夏瀉心湯可降低血漿血管活性腸肽（VIP）含量，使大鼠胃竇組織c-kit蛋白含量增加，從而改善胃腸組織病變和平滑肌細(xì)胞病變[21]。半夏瀉心湯及其拆方可能促進(jìn)或抑制胃腸平滑肌細(xì)胞表達(dá)CX43、CX43-siRNA及相關(guān)磷酸化蛋白，升高或降低p28MAPK、PKA、PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)發(fā)揮其調(diào)節(jié)胃腸平滑肌肉收縮運(yùn)動(dòng)的作用[22]。

在研究胃腸動(dòng)力障礙胃電節(jié)律失常中，李亞歡[23]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可降低mo-miR-3102和上調(diào)mo-miR-7b、mo-miR-451-5p、mo-miR-148a-3p的表達(dá)水平，影響胃組織microRNA的表達(dá)以此達(dá)到調(diào)節(jié)胃電節(jié)律失常的作用。

4 調(diào)節(jié)胃內(nèi)微生物及酶活性

潘延成[24]臨床研究顯示，半夏瀉心湯可降低患者血清胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原比值，提示半夏瀉心湯通過(guò)抑制胃蛋白酶原過(guò)量可有效保護(hù)胃黏膜。

5 抑制腫瘤

半夏瀉心湯可降低癌基因表達(dá)、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，起到延緩和逆轉(zhuǎn)PLGC的功效。

李慧臻等[5]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB/STAT3信號(hào)通路，降低Bc1-2、C-MYC表達(dá)水平，且高劑量組降低Bc1-2、C-MYC表達(dá)功效更顯著，p21表達(dá)正好呈相反之勢(shì)。有研究顯示半夏瀉心湯及其拆方可能與通過(guò)干預(yù)STAT3轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)相關(guān)，半夏瀉心湯可以增高Bax的表達(dá)水平，降低Bcl-2的表達(dá)水平[25]。彭雪靖等[26]研究顯示半夏瀉心湯可通過(guò)P13k/Akt/mTOR通路，使胃癌前病變大鼠胃黏膜微環(huán)境P13k的表達(dá)升高，降低Akt、mTOR的表達(dá)，從而降低HIF-1α、提高P53、降低Bcl-2的表達(dá)。半夏瀉心湯及其拆方均可降低c-Myc和TERT表達(dá)，升高G1期細(xì)胞比例，降低S期細(xì)胞比例，抑制胃癌微環(huán)境中BMSCs的異常增殖[27]。

半夏瀉心湯經(jīng)過(guò)調(diào)整 EGFR、Bcl-2蛋白表達(dá)[28]，誘使腫瘤細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞增殖和凋亡平衡恢復(fù)。半夏瀉心湯在高濃度時(shí)能夠增加SGC-7901細(xì)胞在G1期的比例[29]。通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，從而起到延緩和逆轉(zhuǎn)PLGC。

綜上，半夏瀉心湯可通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)、多種方式整體調(diào)節(jié)“菌-炎-癌”發(fā)生發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的不同癥狀，有效調(diào)節(jié)胃黏膜"微環(huán)境"穩(wěn)態(tài)，防治慢性胃炎向胃癌的發(fā)生發(fā)展，從而實(shí)現(xiàn)胃癌的二級(jí)預(yù)防。

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