岑禮燕，黃蘭珠，魏麗玲

煙霧病(moyamoya disease，MMD)是一種病因不明，以雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端及大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈起始部慢性進(jìn)行性狹窄或閉塞為特征，并繼發(fā)顱底異常血管網(wǎng)形成的一種腦血管疾病。甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是甲狀腺組織增生、產(chǎn)生和分泌甲狀腺素過(guò)多所引起的一組臨床綜合征。1991年首次報(bào)道甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并MMD的案例，隨著MRA及CTA等無(wú)創(chuàng)篩查手段的廣泛應(yīng)用，此類臨床報(bào)道逐漸增多，均提示MMD與甲狀腺功能亢進(jìn)癥存在聯(lián)系，但非常罕見。本文分析2008年1月—2018年10月開平市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的甲狀腺功能亢進(jìn)癥相關(guān)性煙霧病6例的臨床及隨訪資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以期提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 6例甲亢相關(guān)性MMD中男1例，女5例，年齡20～40歲，中位年齡29.8歲；發(fā)病時(shí)間1 h～5 d；既往史：1例男性有甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史，自行停藥，1例女性持續(xù)藥物治療；6例均無(wú)高血壓、糖尿病、高脂血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征及吸煙史等；家族遺傳史中僅1例男性患者母親有甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史，已行甲狀腺切除術(shù)治療。發(fā)病誘因：情緒激動(dòng)1例，發(fā)熱1例，無(wú)明顯誘因4例。

1.2 臨床表現(xiàn) 肢體乏力4例，失語(yǔ)1例，口角歪斜伴言語(yǔ)含糊1例，突眼2例，心悸、多汗、饑餓、消瘦3例，雙手震顫1例?；颊咭灾w乏力、言語(yǔ)含糊、口角歪斜、失語(yǔ)、肢體麻木等缺血性表現(xiàn)收入院。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 甲狀腺功能五項(xiàng)檢查：4例患者FT3、FT4均升高，TSH 明顯下降，A-TG及 A-TPO亦升高；1例FT3升高、FT4正常，TSH下降，A-TG及A-TPO升高；1例甲狀腺功能五項(xiàng)均正常(服用抗甲狀腺功能亢進(jìn)癥藥物)。紅細(xì)胞沉降率、抗鏈球菌溶血素O、類風(fēng)濕因子、乙肝五項(xiàng)、風(fēng)濕13項(xiàng)、梅毒抗體、抗心磷脂抗體、血管炎三項(xiàng)、鉤端螺旋體抗體檢查均陰性。

1.4 影像學(xué)檢查 甲狀腺彩色超聲檢查：3例甲狀腺體積增大并彌漫性回聲改變，血流信號(hào)豐富；2例患者甲狀腺未增大，回聲相對(duì)均勻，血流信號(hào)增加；1例患者甲狀腺可見多發(fā)結(jié)節(jié)，血流信號(hào)增加。6例患者頭顱MR+DWI均提示急性腦梗死。6例患者中DSA確診煙霧病3例，MRA確診3例。頭部血管影像檢查提示：雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端合并大腦前及大腦中動(dòng)脈近端狹窄1例，雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端合并大腦中動(dòng)脈近端狹窄3例，雙側(cè)大腦前及大腦中動(dòng)脈近端狹窄2例，3例可見形成異常煙霧狀血管團(tuán)。

1.5 治療及預(yù)后 6例患者入院后均予抗血小板聚集、降脂、規(guī)范嚴(yán)格的抗甲狀腺功能亢進(jìn)癥藥物等治療；其中3例患者在外院行血管重建術(shù)。隨訪0.5年，6例患者神經(jīng)功能明顯改善。1年后門診復(fù)查甲狀腺彩色超聲： 3例甲狀腺體積稍增大，實(shí)質(zhì)回聲增粗，血流信號(hào)減少；1例甲狀腺體積正常，血流信號(hào)正常；1例甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，未見增大，血流信號(hào)正常。3例手術(shù)治療患者1年后復(fù)查數(shù)字減影血管造影(DSA)提示顱內(nèi)大量血管代償。但內(nèi)科治療患者中1例頭顱MR可見新發(fā)腦梗死，MRA提示顱底煙霧團(tuán)減少，頸內(nèi)動(dòng)脈末端狹窄較前加重。余2例患者頭顱MR+磁共振血管造影(MRA)影像同前。隨訪2年，3例藥物及手術(shù)治療的患者未見復(fù)發(fā)腦卒中，僅藥物治療的3例患者中有2例復(fù)發(fā)腦卒中。

2 討 論

2.1 發(fā)病機(jī)制 2012年日本煙霧病指南明確提出甲狀腺功能亢進(jìn)癥是MMD的基礎(chǔ)疾病或致病因素之一[1]。大多數(shù)認(rèn)為與遺傳、免疫及血流動(dòng)力學(xué)異常等有關(guān)。(1)遺傳：有證據(jù)表明MMD和甲狀腺功能亢進(jìn)癥均有遺傳傾向，Tokimura 等[2]報(bào)道1對(duì)母女均患煙霧病合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥，認(rèn)為遺傳因素可能為兩者的發(fā)病機(jī)制之一。但本研究?jī)H發(fā)現(xiàn)1例男性患者母親有甲狀腺功能亢進(jìn)癥史，也未能發(fā)現(xiàn)遺傳在發(fā)病中起相關(guān)作用，這可能與忽略對(duì)入院病例直系親屬進(jìn)行詳細(xì)的病史及相關(guān)檢查追蹤相關(guān)。(2)免疫異常：2018年Ahn等[3]研究認(rèn)為，TPOAb升高和甲狀腺功能亢進(jìn)可能在成人MMD合并缺血性卒中起重要作用，本研究有5例A-TG及A-TPO 升高，與以往研究相一致[4]；Ohba等[5]報(bào)道1例有甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史的女性MMD患者，在甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療2年后出現(xiàn)了偏癱，當(dāng)時(shí)查甲狀腺功能處于低下狀態(tài)，而本研究中1例女性在使用抗甲亢藥后甲狀腺功能正常，但仍出現(xiàn)了缺血性卒中，由此看來(lái)，盡管極少部分病例的甲狀腺功能未處于毒癥期，但動(dòng)脈壁發(fā)生炎性變化被認(rèn)為是甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并MMD出現(xiàn)缺血性卒中的一個(gè)環(huán)節(jié)。(3)血流動(dòng)力學(xué)異常：本研究中5例患者在發(fā)生缺血事件時(shí)均處于甲狀腺毒癥期，考慮甲狀腺素水平升高提高了血管對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性，導(dǎo)致動(dòng)脈血管壁收縮，最終血管狹窄或閉塞。而血流動(dòng)力學(xué)損害導(dǎo)致腦代謝和氧需求量增加，這可能是甲狀腺毒癥加重MMD腦缺血或者發(fā)生臨床缺血事件的一個(gè)可能機(jī)制[6]。而本研究5例患者頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄引起了頸外動(dòng)脈的血流量代償，頸外動(dòng)脈的擴(kuò)張又刺激甲狀腺產(chǎn)生更多的甲狀腺激素，由此引發(fā)了惡性循環(huán)。

2.2 臨床表現(xiàn) 甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并煙霧病患者多為中青年女性，多以缺血性腦血管病為首發(fā)表現(xiàn)，腦梗死最多，短暫性腦缺血發(fā)作次之；另外可表現(xiàn)為頭痛、頭暈、肌力減退等非特異性癥狀，腦出血較為少見，有的表現(xiàn)為舞蹈癥。本組病例與以往報(bào)道一致[4,7-8]

2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 本組3例頭MRA可見雙側(cè)顱內(nèi)血管多發(fā)狹窄，伴有異常煙霧狀血管生成，診斷MMD；3例僅看到雙側(cè)顱內(nèi)血管多發(fā)狹窄，未見煙霧狀血管生成，符合MMD改變，經(jīng)患者同意行DSA檢查后確診。MRA屬于一種無(wú)創(chuàng)性血管成像技術(shù)，用于腦卒中診斷具有安全、簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，為常規(guī)腦卒中的首選[9]，但由于MMD有不同的分期，加上MRA對(duì)側(cè)支血管網(wǎng)檢出效果不理想。DSA有分辨率高及減影后無(wú)重疊結(jié)果干擾等特點(diǎn)，能對(duì)顱內(nèi)血管情況及其不同時(shí)期進(jìn)行清晰顯示，是臨床中腦血管疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。

2.4 診斷及鑒別診斷 (1)診斷：目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)患者符合“甲狀腺功能亢進(jìn)癥基層診療指南”[11]中Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)及“煙霧病和煙霧綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)”[12]診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合出現(xiàn)缺血性表現(xiàn)可診斷此病。(2)鑒別診斷：①動(dòng)脈粥樣硬化引起的腦血管狹窄，多見于老年人，?；加懈哐獕骸⑻悄虿?、冠心病、高脂血癥等，頭顱MR可見多發(fā)小腔隙性梗死或皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化表現(xiàn)。②免疫介導(dǎo)的血管炎(如多發(fā)性結(jié)節(jié)炎、多發(fā)性大動(dòng)脈炎等)，多見于中年人，常引起多系統(tǒng)損害，相關(guān)免疫抗體陽(yáng)性。③鉤端螺旋體腦炎，有疫區(qū)接觸史，有發(fā)熱、頭痛等全身中毒癥狀及螺旋體抗體陽(yáng)性的支持。

2.5 治療方法

2.5.1 內(nèi)科治療：目前認(rèn)為甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并MMD的缺血癥狀改善與甲狀腺功能改善平行。因此治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥也十分重要。但臨床發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者在接受抗甲狀腺藥物治療、突然增加劑量或者放射碘治療等引起甲狀腺水平波動(dòng)時(shí)，腦卒中發(fā)生的幾率大大增高，因此在進(jìn)行甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別注意平穩(wěn)地調(diào)整甲狀腺激素水平。2017年Schrooyen等[13]報(bào)道本病治療期間進(jìn)行血漿置換及激素治療，可以短時(shí)間內(nèi)改善缺血癥狀，適合于急性期治療。但由于血漿置換的高風(fēng)險(xiǎn)及激素沖擊可能帶來(lái)不良反應(yīng)，本組病例未進(jìn)行血漿置換和激素治療。

2.5.2 血管重建治療：國(guó)內(nèi)學(xué)者提出血管重建術(shù)增加血流是甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并MMD的最佳治療方法，長(zhǎng)期療效好[14-15]。但由于對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)癥未控制和控制不良患者實(shí)施血管重建術(shù)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，因此應(yīng)該根據(jù)甲狀腺功能及煙霧病腦缺損程度綜合評(píng)估手術(shù)時(shí)機(jī)。本組3例患者在內(nèi)科治療后進(jìn)行血管重建術(shù)，隨訪0.5年神經(jīng)功能改善明顯，1年后復(fù)查DSA提示顱內(nèi)有大量代償，隨訪2年未有再發(fā)卒中事件。

綜上，對(duì)于甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并MMD，大多為個(gè)案報(bào)道，本組病例由于樣本量少，缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，有待大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)薈萃分析。本研究旨在提高廣大臨床工作者對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，在臨床工作中對(duì)于中青年尤其是女性不明原因的缺血性腦卒中患者，在常規(guī)進(jìn)行MRA 等無(wú)創(chuàng)血管篩查的同時(shí)亦應(yīng)常規(guī)行甲狀腺功能篩查，可做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。