劉寧綜述 葉紅審校

宮頸癌肉瘤是宮頸癌中極為少見(jiàn)的一種病理類(lèi)型，約占宮頸惡性腫瘤的0.005%[1]。目前關(guān)于宮頸癌肉瘤的文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道，臨床常表現(xiàn)為異常陰道出血和陰道流液，無(wú)特異性。病變常位于宮頸深部組織，術(shù)前診斷率并不高，但術(shù)前影像學(xué)檢查、宮頸活組織檢查仍然對(duì)診斷有很重要的作用，明確診斷常需要手術(shù)病理和免疫組化?，F(xiàn)就宮頸癌肉瘤的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、免疫組化標(biāo)志物、診斷、治療等方面對(duì)該疾病進(jìn)行綜述，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 宮頸癌肉瘤的發(fā)病機(jī)制

女性生殖系統(tǒng)的發(fā)生及分化是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其發(fā)育過(guò)程主要包括中腎管的退化及副中腎管的分化。在性未分化階段，每個(gè)胚胎中均含有2套生殖系統(tǒng)的始基，分別為中腎管和副中腎管，中腎管為男性生殖系統(tǒng)的始基，副中腎管為女性生殖系統(tǒng)的始基。在性分化階段，Y染色體的性決定區(qū)蛋白(sex determining region Y gene，SRY)誘導(dǎo)未分化的性腺向睪丸發(fā)育，若無(wú)SRY的作用，則未分化的性腺朝卵巢方向分化[2-4]。因無(wú)睪丸產(chǎn)生的雄激素及抗苗勒氏管激素，副中腎管逐漸分化為雙側(cè)輸卵管、子宮、宮頸、陰道的上段,中腎管逐漸退化。在少數(shù)胚胎發(fā)育過(guò)程中，中腎管退化不全，繼而造成女性生殖系統(tǒng)沿路的病變。

中腎管來(lái)源的腫瘤首次在1973年由Probable等[5]報(bào)道。目前，中腎管殘件腫瘤多為個(gè)案報(bào)道，已有研究報(bào)道指出，在女性生殖系統(tǒng)中，中腎管殘跡形成的病變較常見(jiàn)于宮頸、陰道上段及闊韌帶，較少見(jiàn)于子宮體，中腎管殘跡在成年女性中的發(fā)生率為1%～22%，在兒童中的發(fā)生率可高達(dá)40%[6]。宮頸中腎管良性病變包括中腎管殘跡和中腎管增生，多數(shù)病例沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)，但因中腎管含有體腔上皮，具有分泌功能，少數(shù)患者可于宮頸處形成囊腫，通常可因體檢發(fā)現(xiàn)盆腔包塊或有壓迫癥狀而就診，目前，手術(shù)切除為中腎管囊腫主要的治療方式[7]。

宮頸癌肉瘤是一種由惡性上皮和惡性間質(zhì)成分混合組成的惡性腫瘤，來(lái)源于中腎管殘跡或苗勒氏管，也稱(chēng)惡性中胚葉混合瘤(malignant mesodermal mixed tumor，MMMT)。根據(jù)間質(zhì)成分來(lái)源，癌肉瘤可分為同源性和異源性，同源性癌肉瘤是指起源于正常子宮間質(zhì)所含有的組織，如子宮內(nèi)膜間質(zhì)、纖維組織、平滑肌組織，或支持成分如血管、淋巴組織。異源性肉瘤是指起源于正常子宮間質(zhì)不具有的組織，如骨骼肌、軟骨、橫紋肌肉瘤。目前，關(guān)于癌肉瘤形成的分子機(jī)制有3種[8]：(1)碰撞理論，該理論認(rèn)為癌和肉瘤組織中均存在單獨(dú)的克隆，這兩種克隆可以相互作用。(2)轉(zhuǎn)換理論，即一種腫瘤細(xì)胞可以轉(zhuǎn)換為另一種腫瘤細(xì)胞，通常為癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化或分化為肉瘤細(xì)胞。(3)聯(lián)合理論，即癌和肉瘤組織來(lái)源于同一個(gè)單克隆，即一個(gè)干細(xì)胞有多向分化能力，可以分化為癌組織和肉瘤組織。目前轉(zhuǎn)換理論和聯(lián)合理論較為被接受。

2 宮頸癌肉瘤的臨床特點(diǎn)

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，Bansal等[9]通過(guò)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)檢索了1988—2005年宮頸惡性腫瘤的病例。該研究發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的病理類(lèi)型為鱗癌，約占81%，其次為腺癌占18%，肉瘤僅占1%。在肉瘤中，最常見(jiàn)的為癌肉瘤，占肉瘤的40%，腺肉瘤和平滑肌肉瘤各占21%。目前關(guān)于女性生殖系統(tǒng)癌肉瘤的研究多見(jiàn)于子宮體，宮頸癌肉瘤極少見(jiàn)，約占宮頸惡性腫瘤的0.005%[1]。有研究表明，1951—2017年宮頸癌肉瘤僅有81例[10]。

2.1 臨床表現(xiàn) 宮頸癌肉瘤具有高度侵襲性，多見(jiàn)于絕經(jīng)后女性，研究表明，70.2%患者為絕經(jīng)期女性，患者平均發(fā)病年齡為61歲(12～94歲)，同源性癌肉瘤占59.3%，異源性癌肉瘤占30.9%?；颊咦畛Ｒ?jiàn)的臨床表現(xiàn)為陰道出血(68.8%)、異常陰道流液(11.3%)、接觸性出血、經(jīng)量多、盆腔疼痛[10]。宮頸癌肉瘤亦可由癌前病變進(jìn)展而來(lái)[11]。多數(shù)患者宮頸癌肉瘤的臨床表現(xiàn)并無(wú)特別，但也有合并其他腫瘤的病例。謝加瓊等[12]報(bào)道1例宮頸癌肉瘤合并卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的患者，Kim等[13]報(bào)道1例宮頸癌肉瘤術(shù)后并發(fā)乳腺癌的病例。另外，目前已有6例病例報(bào)道了宮頸癌肉瘤合并腺樣基底細(xì)胞癌(adenoid basal carcinoma，ABC)[14-16]。極少數(shù)患者可無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，Tseng等[17]報(bào)道1例以下腹部腫瘤破裂為首發(fā)臨床表現(xiàn)的病例，術(shù)后病理提示中腎管來(lái)源的癌肉瘤。婦科查體可見(jiàn)陰道血性液體，可伴有惡臭，宮頸糜爛，質(zhì)硬，肥大，?？梢?jiàn)宮頸息肉樣贅生物，有觸血陽(yáng)性。

2.2 免疫表型 免疫組化可以提供直接與形態(tài)學(xué)相關(guān)的標(biāo)記，是組織病理學(xué)的重要補(bǔ)充。目前的研究表明，癌肉瘤常見(jiàn)的免疫組化標(biāo)志物為CD10、EMA(epithelial membrane antigen)、Vim(vimentin)、calretinin。Kenny等[18]報(bào)道8例中腎管腺癌患者的免疫組化提示，所有患者的EMA、Vim均陽(yáng)性，6例患者的CD10陽(yáng)性，7例患者的calretinin陽(yáng)性。另外，近來(lái)也有一些新的標(biāo)志物可以作為中腎管來(lái)源腫瘤的標(biāo)記，配對(duì)盒基因家族蛋白(paired box proteins，PAX)中的PAX2、PAX8和GATA3在中腎管形成及腎臟發(fā)育過(guò)程中起重要作用[19-21]。HMGA2在胚胎組織中表達(dá)，是細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡及惡變的重要調(diào)節(jié)因子[22]。PAX2、PAX8、GATA3、HMGA2均被證實(shí)在中腎管來(lái)源的惡性腫瘤中有表達(dá)。Kenny等[18]的研究表明，在8例中腎管腺癌患者中，有7例患者的PAX8、HMGA2陽(yáng)性。Roma[23]報(bào)道了2例生殖道癌肉瘤的案例(病變分別位于宮頸和陰道)，2例患者的PAX8、PAX2、GATA3均陽(yáng)性。Pors等[24]對(duì)比了中腎管來(lái)源的惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜腺癌、宮頸腺癌PAX8、GATA3的表達(dá)，該研究表明，在8例中腎管來(lái)源的惡性腫瘤中(1例病變位于陰道，7例位于宮頸，其中3例為宮頸癌肉瘤)，有7例GATA3表達(dá)陽(yáng)性，所有患者均表達(dá)PAX8。在585例子宮內(nèi)膜癌患者中，GATA3陽(yáng)性?xún)H有35例，占6%。在96例子宮頸腺癌患者中，GATA3陽(yáng)性?xún)H有6例。而PAX8表達(dá)在子宮內(nèi)膜腺癌、宮頸腺癌中的陽(yáng)性率分別約為90%、83%，該臨床試驗(yàn)也表明了對(duì)于中腎管來(lái)源的惡性腫瘤，GATA3比PAX8有更高的敏感度及特異度。此外，WT1為位于11號(hào)染色體的腫瘤抑制基因，現(xiàn)有的研究表明，中腎管來(lái)源的惡性腫瘤WT1均為陰性。另外，多數(shù)宮頸中腎管惡性腫瘤患者的ER表達(dá)也為陰性。在宮頸鱗癌和腺癌中，P16常表達(dá)陽(yáng)性，P16表達(dá)陽(yáng)性與HPV感染有關(guān)。在宮頸癌肉瘤中，P16也有散在表達(dá)[18,23-25]。Kenny等[18]的研究表明，8例中腎管腺癌患者中，5例患者P16表達(dá)陽(yáng)性，但這些患者均無(wú)HPV感染。

2.3 HPV感染與宮頸癌肉瘤的關(guān)系 HPV持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的主要因素。99%宮頸癌組織標(biāo)本中HPV陽(yáng)性，但HPV感染主要與宮頸鱗癌及腺癌的發(fā)生有關(guān)[26]。目前HPV感染與宮頸癌肉瘤發(fā)生的關(guān)系并不確定，但部分病例提示宮頸癌肉瘤患者的HPV陽(yáng)性，如Grayson等[16]首次報(bào)道了8例宮頸癌肉瘤患者HPV均陽(yáng)性，Takeshima等[15]隨后報(bào)道了宮頸癌肉瘤合并ABC的患者HPV陽(yáng)性。此外，另一部分宮頸癌肉瘤病例中并未發(fā)現(xiàn)HPV感染，Kenny等[18]報(bào)道了8例中腎管來(lái)源的惡性腫瘤患者，其HPV均為陰性。Gan等[27]報(bào)道了3例宮頸癌肉瘤患者的HPV均為陰性，Lin等[14]報(bào)道的宮頸癌肉瘤合并ABC、CINⅢ級(jí)的患者HPV16、18、31、33均為陰性。因此HPV感染是否是宮頸癌肉瘤的發(fā)病因素仍不確定，仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.4 腫瘤標(biāo)志物 腫瘤標(biāo)志物異?？梢詤f(xié)助診斷及治療后的隨訪(fǎng)。SCCA、CEA、CA125、CA199在宮頸癌的診斷中有重要的價(jià)值[28-29]。因報(bào)道的宮頸癌肉瘤病例均為個(gè)案報(bào)道，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該疾病有特異的腫瘤標(biāo)志物，但Tseng等[17]的病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)宮頸癌肉瘤患者的CA125、CA199明顯升高，Kim等[13]的報(bào)道也提示宮頸癌肉瘤患者的CA125升高，CEA、SCC正常。謝加瓊等[12]報(bào)道的宮頸癌肉瘤合并卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌案例中CA125及CA199均明顯升高。因此，CA125、CA199可能對(duì)宮頸癌肉瘤有一定的幫助。

3 宮頸癌肉瘤診斷及鑒別診斷

目前的影像學(xué)如超聲、CT、MR等可為確定病變的良惡性提供幫助。如超聲常提示腫物呈低回聲實(shí)質(zhì)性腫塊，邊界欠清，血供豐富，血流阻力低。CT發(fā)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性腫塊，這些輔助檢查均提示病變惡性可能[30-31]。另外，患者常于術(shù)前行宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查或?qū)m頸組織活檢，但因癌肉瘤病變常位于宮頸深部組織，細(xì)胞學(xué)或?qū)m頸活檢常提示非典型細(xì)胞[23]，但通常無(wú)法確定肉瘤成分，故術(shù)前診斷率并不高，有研究表明，約55.9%的患者可得到術(shù)前準(zhǔn)確的病理診斷，癌肉瘤患者術(shù)前常被誤診為單純的上皮來(lái)源性癌。故明確診斷常依據(jù)術(shù)后病理檢查和免疫組織化學(xué)[10]。宮頸癌肉瘤需要與以下疾病鑒別：(1)宮頸腺肉瘤：是一種由良性上皮成分和惡性間質(zhì)組成的一種惡性腫瘤，主要臨床表現(xiàn)為異常陰道出血，伴有惡臭味的白帶，查體常發(fā)現(xiàn)宮頸較肥大，陰道內(nèi)息肉樣團(tuán)塊脫出于宮頸，輔助檢查如B超、CT、盆腔MR常提示惡性變，但確診仍需要術(shù)后病理[32-33]。(2)子宮體癌肉瘤轉(zhuǎn)移至宮頸：臨床表現(xiàn)與原發(fā)性的宮頸癌肉瘤相似，也可表現(xiàn)為異常陰道出血，下腹疼痛，腹部腫物，宮頸細(xì)胞學(xué)異常，查體可觸及增大的子宮，輔助檢查術(shù)前診斷率較低，目前，宮腔鏡下活檢是診斷子宮癌肉瘤的有效手段[31，34]。

4 宮頸癌肉瘤的治療

宮頸癌肉瘤的發(fā)生率很低，但惡性程度高，臨床預(yù)后差。該疾病常通過(guò)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為骨盆、淋巴結(jié)、肺、肝臟[10]。根據(jù)Bansal等[9]報(bào)道，宮頸鱗癌ⅠA期的5年生存率為95%，而宮頸肉瘤(癌肉瘤占40%，腺肉瘤和平滑肌肉瘤各占21%，其余為其他類(lèi)型肉瘤)的5年生存率為80%。ⅠB期鱗癌的5年生存率為80%，ⅠB期肉瘤生存率為67%。Ⅲ期鱗癌生存率為32%，Ⅲ期肉瘤生存率為20%，提示肉瘤的預(yù)后較鱗癌差。目前宮頸癌肉瘤的報(bào)道均為個(gè)案，尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。雖然宮頸中腎管惡性腫瘤極少見(jiàn)，但臨床表現(xiàn)出現(xiàn)相對(duì)較早，且通常表現(xiàn)為異常陰道出血，故一般較宮體癌肉瘤發(fā)現(xiàn)的期別早，預(yù)后也較宮體癌肉瘤好。Kimyon-Comert等[10]對(duì)81例宮頸癌肉瘤進(jìn)行了Meta分析發(fā)現(xiàn)，宮頸癌肉瘤最常見(jiàn)的 FIGO分期為ⅠB期，約占53%。在單變量分析中，是否絕經(jīng)、癌肉瘤病理類(lèi)型、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者2年無(wú)瘤生存率(disease-free survival，DFS)、2年總存活率(overall survival，OS)無(wú)關(guān)。但臨床病理分期、治療方式與預(yù)后相關(guān)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，宮頸癌肉瘤的臨床病理分期是影響復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立因素。同時(shí)研究中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)+放化療是對(duì)患者預(yù)后較好的治療方案，手術(shù)方式為廣泛性子宮切除+雙附件+淋巴結(jié)清掃。Kimyon-Comert等[10]報(bào)道中有1例67歲宮頸癌肉瘤合并子宮內(nèi)膜癌的女性，行手術(shù)+放療及化療(僅一個(gè)療程)后，該患者無(wú)瘤生存60個(gè)月。李榮崗等[31]報(bào)道了4例宮頸癌肉瘤患者均行全子宮+雙側(cè)附件切除及盆腔淋巴結(jié)清掃(ⅠB1、ⅠB2期各2例)，3例術(shù)后行局部放療，1例行放療+化療，其中1例于診斷13個(gè)月后因腫瘤擴(kuò)散死亡。其余3例均獲得5年生存時(shí)間。Gan等[27]報(bào)道了3例宮頸癌肉瘤患者經(jīng)廣泛性子宮+雙附件+淋巴結(jié)清掃，術(shù)后2例患者為ⅡB期，給予放療，但2例患者在1年內(nèi)死亡。另1例患者為ⅠB期，術(shù)后未給予輔助治療，該患者在24個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)。

在Kimyon-Comert等[10]的Meta分析中，宮頸癌肉瘤患者的2年DFS、2年OS分別為49%、60%。Ⅰ期、Ⅱ期患者的2年DFS分別為73%、22%，2年OS分別為82%、33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在僅接受放療的患者中，2年OS為17%，而僅接受手術(shù)的患者2年OS為68%，接受手術(shù)+放療+化療患者2年OS較僅手術(shù)+放療的2年OS(92%vs.65%，P<0.05)高。對(duì)Ⅰ期患者進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，僅行手術(shù)治療的患者2年DFS為63%，而行手術(shù)+放化療的患者，2年DFS可高達(dá)100%。雖然目前對(duì)于宮頸癌肉瘤，進(jìn)行輔助治療的高危因素并不確定，但是對(duì)于惡性程度高的腫瘤仍推薦放療和/或化療[35-37]。目前，宮頸癌肉瘤仍無(wú)統(tǒng)一的治療原則，但手術(shù)+放化療仍是推薦的治療方案[10]。手術(shù)結(jié)合放化療可以改善宮頸癌肉瘤患者的生存預(yù)后。

綜上所述，宮頸癌肉瘤是一種較為罕見(jiàn)，侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的惡性腫瘤，HPV感染是否是宮頸癌肉瘤的發(fā)病因素仍不確定，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，CT和MR有助于提高惡性腫瘤的診斷，目前診斷依據(jù)術(shù)后病理和免疫組化，并沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案，手術(shù)結(jié)合放化療可以改善宮頸癌肉瘤患者的生存預(yù)后。因此，仍需要積累病例，盡早發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步制定更完善的治療方案，提高患者的生存率。