李曉娟，王迎難，倪吉祥

三峽大學(xué)人民醫(yī)院/宜昌市第一人民醫(yī)院，湖北宜昌443000

病毒性肺炎是由上呼吸道病毒感染向下蔓延所致的肺部炎癥。研究[1]顯示，約24.5%的社區(qū)獲得性肺炎是由病毒引起的。病毒性肺炎臨床表現(xiàn)無特異性，病灶主要累及肺間質(zhì)，當(dāng)肺泡腔的氣體被液性滲出、炎癥細(xì)胞或壞死組織等取代，即出現(xiàn)實(shí)變，部分病變?cè)谶M(jìn)展過程中，纖維成分逐漸替代細(xì)胞成分從而形成纖維條索。自2019年12月以來，湖北省武漢市出現(xiàn)了新型冠狀病毒肺炎疫情，隨后在我國(guó)其他地區(qū)及境外國(guó)家也出現(xiàn)了疫情的流行和播散[2,3]。研究[4]顯示，病毒性肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)具有一定共性，早期CT檢查表現(xiàn)為磨玻璃影，所以新型冠狀病毒肺炎的確診有賴于新型冠狀病毒核酸檢測(cè)或病毒基因測(cè)序。由于核酸檢測(cè)有一定的假陰性率，且早期核酸檢測(cè)數(shù)量有限、耗時(shí)長(zhǎng)，在新型冠狀病毒肺炎診療方案的修訂中，特別是新型冠狀病毒肺炎呈爆發(fā)性增長(zhǎng)傳播期間，曾針對(duì)湖北省內(nèi)核酸檢測(cè)陰性而影像學(xué)表現(xiàn)典型者，提出了臨床診斷病例的概念[5]。然而在此過程中，我們?nèi)孕鑼⑿滦凸跔畈《痉窝着c流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒性肺炎及肺炎支原體感染相鑒別[3]。腺病毒肺炎發(fā)病具有季節(jié)性，多在每年2、3月份流行，起病初期有咳嗽、咳痰、發(fā)熱等呼吸道癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查可有白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞下降，C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)可輕度升高，影像學(xué)表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)肺大片磨玻璃影或?qū)嵶冇?。本研究結(jié)合1例腺病毒肺炎診斷及與新型冠狀病毒肺炎的鑒別診斷過程，分析腺病毒肺炎有效診斷及與新型冠狀病毒肺炎的鑒別診斷方法。

1 臨床資料

患者，男，66歲，2020年4月21日因“間斷咳嗽伴發(fā)熱3月余”就診?；颊?月24日曾因“間斷發(fā)熱1月”在三峽大學(xué)人民醫(yī)院接受肺部CT檢查、血常規(guī)+CRP檢測(cè)，肺部CT檢查結(jié)果顯示雙肺感染灶，以左側(cè)為主(圖1A)；血常規(guī)+CRP檢測(cè)結(jié)果顯示：白細(xì)胞(WBC,15.3×109/L)及CRP升高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(L,0.38×109/L)及淋巴細(xì)胞比例(L%,2.5%)降低。按照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[5]，患者于2月24日考慮為新型冠狀病毒肺炎臨床診斷病例，收治入院。住院期間，2月25日新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性，2月27日新型冠狀病毒核酸檢測(cè)可疑陽性，其后多次篩查新型冠狀病毒核酸及抗體檢測(cè)均為陰性。入院1周內(nèi)病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)呼吸衰竭加重，需經(jīng)鼻高流量吸氧維持氧合，復(fù)查肺部CT示病灶較前擴(kuò)大進(jìn)展。先后給予抗病毒(阿比多爾、奧司他韋、利托那韋/洛匹那韋、阿昔洛韋)、抗細(xì)菌感染(莫西沙星、阿奇霉素)、抗炎(甲強(qiáng)龍、強(qiáng)的松)等綜合治療，后病情逐漸趨于好轉(zhuǎn)，復(fù)查肺部CT示病灶較前吸收，于4月7日病情好轉(zhuǎn)穩(wěn)定，符合出院標(biāo)準(zhǔn)后辦理出院。4月21日，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴間斷咳嗽、納差，在門診行肺部CT檢查提示雙肺多處片狀病灶及磨玻璃樣病灶(圖1B)，遂以肺部感染收入院?；颊呒韧懈哐獕翰∈?0余年，收縮壓最高達(dá)180 mmHg，長(zhǎng)期口服苯磺酸左旋氨氯地平治療。

圖1 患者胸部CT檢查影像(肺窗)

2 診斷及鑒別診斷方法

患者入院后進(jìn)行查體：體溫36.7 ℃，呼吸22次/分，血壓141/86 mmHg，神志清楚，皮膚黏膜無黃染，鎖骨上淺表淋巴結(jié)無腫大，頸軟，咽充血，扁桃體無腫大，雙肺呼吸音稍粗，雙肺未聞及明顯干濕啰音，心率110次/分，律齊，無雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫。

患者血?dú)夥治鰴z查結(jié)果在正常范圍內(nèi)，血常規(guī)檢查結(jié)果顯示：WBC 12.01×109/L，L 1.1×109/L，L% 9.2%,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)9.81×109/L,N% 81.7%,CRP 52.14 mg/L。新型冠狀病毒抗體檢測(cè)結(jié)果顯示:新型冠狀病毒抗體IgM陰性、新型冠狀病毒抗體IgG陰性。新型冠狀病毒核酸檢測(cè)：2019nCoV核殼蛋白N基因陰性、2019nCoV開放閱讀編碼框1ab陰性。尿常規(guī)檢查結(jié)果顯示：尿潛血1+，尿糖1+。纖維蛋白原5.56 g/L；痰涂片:革蘭氏陽性球菌+++， 革蘭氏陽性桿菌+，革蘭氏陰性桿菌+。胱氨酸蛋白酶抑制劑C 1.05 mg/L；空腹血糖9.36 mmol/L；總蛋白59.5 g/L，白蛋白38.3 g/L；糞便常規(guī)+潛血、D-二聚體、電解質(zhì)未見明顯異常。空腹血糖8.21 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖19.87 mmol/L?；颊呷朐汉笥枰钥垢腥?左氧氟沙星500 mg，每日1次)、抗病毒(阿昔洛韋0.5 g，每日3次)及管理血壓、血糖等對(duì)癥支持治療。

4月26日復(fù)查肺部CT，雙肺多處片狀病灶及磨玻璃樣病灶，右肺病灶較前增大(圖2)，考慮肺炎。電子支氣管鏡檢查：支氣管黏膜炎性改變。肺泡灌洗液未檢出抗酸桿菌及細(xì)菌生長(zhǎng)；灌洗液GM試驗(yàn)陰性。1天后肺泡灌洗液宏基因二代測(cè)序技術(shù)(mNGS)測(cè)序結(jié)果回報(bào)為人腺病毒C型感染(見圖3)，人腺病毒C型覆蓋率為2.114 753%，深度為1.000X，序列數(shù)為6。最終診斷為：①腺病毒肺炎；②高血壓病3級(jí)(極高危)；③2型糖尿病。患者前期病灶增大考慮與入院時(shí)病情仍處于上升期、影像學(xué)改變存在滯后等相關(guān)，經(jīng)評(píng)估患者此次住院表現(xiàn)為非危重型，遂繼續(xù)予以抗病毒(阿昔洛韋0.5 g，每日3次)、營(yíng)養(yǎng)支持及管理血壓血糖等對(duì)癥支持治療?；颊呶丛侔l(fā)熱，偶有咳嗽，未訴胸悶氣喘等癥，監(jiān)測(cè)生命體征平穩(wěn)。

圖2 患者胸部CT檢查影像(肺窗)

圖3 患者的mNGS測(cè)序結(jié)果

3 討論

人腺病毒(HAdV)是一種無包膜的雙鏈DNA病毒，病毒顆粒呈二十面體對(duì)稱結(jié)構(gòu)，屬腺病毒科，基因組全長(zhǎng)約34.7 kb，直徑80～110 nm。耐酸，耐乙醚和氯仿等脂溶劑；不耐熱，56 ℃條件下30 min可滅活此病毒[6]。腺病毒與多種疾病相關(guān)，輕癥的如感冒、上呼吸道感染、急性胃腸炎、結(jié)膜炎等，更為嚴(yán)重者能夠引起免疫功能正常或低下宿主致死性的感染[7]。人腺病毒有A-G 7個(gè)亞種和68個(gè)血清型[8]，通常認(rèn)為B1、C、E組腺病毒主要引起呼吸道疾病,腺病毒已成為引起人類急性呼吸道感染的重要病原體之一。腺病毒通常能夠引起流行和爆發(fā)，尤其是在呼吸道或眼部感染時(shí)，它和中東呼吸綜合征冠狀病毒、H7N9流感A型病毒及禽流感H3N2變種病毒共同被認(rèn)為是人類新型病毒性呼吸道感染的病原體[9-10]。研究[11]認(rèn)為，由于病原學(xué)檢查結(jié)果難以獲取，并缺乏及時(shí)有效的檢測(cè)方法，腺病毒感染導(dǎo)致的肺炎發(fā)病率目前遠(yuǎn)遠(yuǎn)被低估。

作為最常見的引起呼吸道感染的病毒，腺病毒肺炎在臨床上并不少見，但其在臨床上很難同細(xì)菌性肺炎或其他類型病毒性肺炎相鑒別。在獲取病原學(xué)檢查結(jié)果之前，我們通常結(jié)合患者的發(fā)病年齡、季節(jié)、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查等初步推斷可能的病原體。研究[12]顯示，腺病毒肺炎的流行具有明顯的季節(jié)性，大多發(fā)生在每年2、3月份，臨床特點(diǎn)多表現(xiàn)為急性上呼吸道感染癥狀、肌肉酸痛乏力、外周血白細(xì)胞正?；蚪档?，降鈣素原(PCT)正?；蜉p度升高，抗菌藥物治療無效，胸部影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)、多葉間質(zhì)性滲出，有磨玻璃影，可伴有實(shí)變影。

2019新型冠狀病毒(SARS CoV 2)、嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒(SARS CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS CoV)都屬于β屬冠狀病毒[13]。有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑60～140 nm，基因特征與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoV ZC45和bat-SL-CoV ZXC21)接近[2]。COVID-19潛伏期1～14天，多為3～7天，常見臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、肌肉疼痛、乏力等全身癥狀，隨病情進(jìn)展易出現(xiàn)呼吸急促，而上呼吸道感染癥狀不如全身癥狀常見[14],實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或減低，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈進(jìn)行性下降。部分患者CRP及血沉升高，肌酶譜升高[3]。COVID-19的肺部影像學(xué)表現(xiàn)以磨玻璃影和實(shí)變?yōu)橹饕卣?，雙側(cè)肺受累常見，多位于外周或胸膜下，下肺多見，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺實(shí)變，胸腔積液少見。COVID-19典型輕癥者表現(xiàn)為雙側(cè)磨玻璃影和胸膜下病灶，重癥者多表現(xiàn)為雙肺彌漫性病變，少數(shù)呈“白肺”表現(xiàn)，以實(shí)變影為主，合并磨玻璃密度影，轉(zhuǎn)歸期實(shí)變病灶逐漸吸收，演變?yōu)槟ゲＡ佑?，可完全消失，或殘留部分纖維條索影[2]。

本例患者病灶分布于雙肺，左肺病灶多于右肺，以實(shí)變影為主，伴有支氣管充氣征，可見團(tuán)片狀滲出性高密度影，隨著病情進(jìn)展(氧合指數(shù)下降)，影像學(xué)表現(xiàn)為滲出實(shí)變影增多，與其他腺病毒肺炎影像特點(diǎn)相似[12,15]。而典型的COVID-19肺炎則表現(xiàn)為以磨玻璃影為主，肺部雙側(cè)、外周、多葉受累[16-17]。但僅依靠實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)表現(xiàn)無法準(zhǔn)確判斷感染病原菌，需結(jié)合患者的臨床資料、流行病學(xué)史，并結(jié)合病原學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)一步確診。臨床上常用于檢測(cè)腺病毒抗體的免疫熒光技術(shù)和特異性酶免疫法雖檢測(cè)周期短，但靈敏度較低；病毒分離培養(yǎng)是腺病毒肺炎的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但陽性率低，檢測(cè)周期長(zhǎng)。而mNGS直接從臨床標(biāo)本中提取全部微生物的DNA，能夠快速、高效地檢出臨床標(biāo)本中的病原微生物[18]，被廣泛應(yīng)用于探究疑難感染病的病原體。mNGS測(cè)序在準(zhǔn)確性和敏感性方面與傳統(tǒng)的病毒檢測(cè)技術(shù)相比均具有一定的優(yōu)勢(shì)。mNGS理論上揭示了樣本中所有的微生物信息，使能夠檢測(cè)出的病毒類型更多，陽性率更高，尤其對(duì)于免疫抑制宿主，如接受免疫治療、合并糖尿病、器官移植、HIV感染人群者，其病毒檢測(cè)陽性率較高。對(duì)于感染病原體不明確者，及時(shí)送檢肺泡灌洗液行mNGS檢測(cè)可幫助臨床更快的獲取病原體，是后續(xù)治療的關(guān)鍵。mNGS的不足之處是，目前臨床宏基因組學(xué)樣本的處理試劑、耗材各異，且測(cè)序平臺(tái)不一，生物信息分析對(duì)照數(shù)據(jù)庫(kù)也不同，因此亟需制定統(tǒng)一的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)流程[19]。

綜上所述，本文通過對(duì)一例疑似新型冠狀病毒肺炎后確診為腺病毒肺炎病例的回顧分析，加深了對(duì)病毒性肺炎影像學(xué)特點(diǎn)及臨床實(shí)驗(yàn)室檢查的印象，各種病毒性肺炎影像表現(xiàn)類似，診斷需結(jié)合流行病學(xué)及病史資料，最終確診有賴于病原學(xué)檢查。mNGS測(cè)序靈敏度高，對(duì)較為疑難或重癥感染者的病原學(xué)診斷具有較大的臨床意義。