Kiramat Ali Shah 高彬彬 李潔瓊 崔京浩

摘? ? ? 要：為考察增塑劑丙二醇對(duì)利扎曲普坦普魯蘭多糖/麥芽糖糊精口腔速溶膜劑制劑學(xué)性質(zhì)的影響，采用溶液澆鑄法制備利扎曲普坦的口腔速溶膜劑（RZT-OFDF），成膜材料為普魯蘭和麥芽糖糊精的混合物（3∶1），添加不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的丙二醇（15%～30%）考察對(duì)RZT-OFDF制劑學(xué)性質(zhì)的影響。通過(guò)轉(zhuǎn)籃法，考察RZT-OFDF在人工唾液中的釋放度。結(jié)果表明：RZT-OFDF成膜性良好，表面光滑。隨著丙二醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，RZT-OFDF的含水量有一定增加的趨勢(shì)，崩解時(shí)間略有縮短。丙二醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)彎曲次數(shù)、抗拉強(qiáng)度、拉伸百分率有顯著影響。RZT-OFDF的釋放速度快于市售片劑。因此，增塑劑丙二醇可顯著改變RZT-OFDF的機(jī)械性能。

關(guān)? 鍵? 詞：口腔速溶膜劑;普魯蘭;麥芽糖糊精;丙二醇;溶劑澆鑄法

中圖分類號(hào)：TQ 350.35? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A? ? ? ?文章編號(hào)： 1671-0460（2020）11-2379-04

Effect of Propylene Glycol on Properties of Rizatriptan-Loaded Pullulan/Maltodextrin Oral Fast Dissolving Films

Kiramat Ali Shah， GAO Bin-bin， LI Jie-qiong， CUI Jing-hao

（College of Pharmaceutical Science， Soochow University， Suzhou 215123， China）

Abstract： To investigate the effect of propylene glycol （PG） on properties of rizatriptan-loaded pullulan/maltodextrin oral fast dissolving films （RZT-OFDF）， RZT-OFDF was prepared with the mixture of pullulan and maltodextrin （3∶1， w/w） by solution casting method. The effect of PG on the pharmaceutical properties of RZT-OFDF was investigated through adding different amount PG （15%～30%， w/w）. The results showed that， RZT-OFDF had smooth and uniformed surface，and had small weight and drug content variations. The amount of PG as plasticizer in OFDF showed less influence on the water absorption content and disintegration time of RZT-OFDF. However， the folding endurance， tensile strength and elongation percentage of RZT-OFDF were significantly affected by the PG concentration. So the mechanical properties of RZT-OFDF with pullulan/maltodextrin can be modified by using propylene glycol.

Key words： Oral fast dissolving film; Pullulan; Maltodextrin; Propylene glycol; Solvent casting method

苯甲酸利扎曲普坦（Rizatriptan Benzoate，RZT）是第2代曲坦類藥物，作用于腦血管和腦膜血管上的 5-HT受體，收縮擴(kuò)張的血管，治療中重度偏頭痛[1]。該藥物具有起效快、劑量低、副作用小等特點(diǎn)，但其口服生物利用度偏低，有必要開(kāi)發(fā)其新型制劑與給藥方法[2-4]。

口腔速溶膜劑（oral fast dissolving films， OFDF）為口腔內(nèi)迅速崩解或溶解的制劑，部分藥物可經(jīng)口腔黏膜吸收，繞過(guò)肝臟代謝進(jìn)入全身循環(huán)，具有起效快和生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)[5-6]。對(duì)于小劑量藥物，OFDF可替代口崩片，改善難于吞咽患者的順應(yīng)性。OFDF的處方組成一般包括成膜材料、崩解劑、增塑劑和矯味劑等，應(yīng)保證膜劑機(jī)械性能和快速崩解釋放藥物的特性[7-8]。目前，常用的成膜材料有低相對(duì)分子質(zhì)量HPMC、PVP、普魯蘭、麥芽糖糊精、殼聚糖等[9-10]。

其中，普魯蘭（pullulan， PU）是由出芽短梗霉發(fā)酵所產(chǎn)生水溶性黏質(zhì)多糖，由α-1，4糖苷鍵連接的麥芽三糖重復(fù)單元經(jīng)α-1，6糖苷鍵聚合而成的直鏈狀多糖。PU具有良好成膜性和可塑性，一般可溶于水和生物降解，是較為理想的OFDFs成膜材料。但是，PU為基質(zhì)的OFDFs吸濕性偏差，暴露于環(huán)境時(shí)因過(guò)于干燥而出現(xiàn)脆化的現(xiàn)象，且因其來(lái)源相對(duì)有限，價(jià)格偏貴。麥芽糖糊精（MDX），也稱水溶性糊精，是以各類淀粉作原料，用酶法工藝低程度控制水解轉(zhuǎn)化（DE值<20%），經(jīng)脫色過(guò)濾、真空濃縮及噴霧干燥而成，遇水極易分散和溶解。MDX具有一定的成膜性能，但所形成薄膜一般機(jī)械性能偏差。

目前，大多數(shù)的OFDF采用單一的親水性高分子材料為膜材，很難同時(shí)滿足OFDF質(zhì)量要求 [6-8]。因此，需要加入增塑劑、崩解劑、唾液分泌刺激劑和矯味劑等[9-10]。依據(jù)前期研究基礎(chǔ)，本文擬采用PU和MDX混合物為成膜材料，初步考察增塑劑丙二醇（PG）對(duì)RZT-OFDF制劑學(xué)及機(jī)械性能的影響。

1? 實(shí)驗(yàn)材料

苯甲酸利扎曲普坦，純度為99%，購(gòu)自上海吉至生化科技有限公司;普魯蘭多糖和麥芽糖糊精購(gòu)自上海源葉生物科技有限公司;丙二醇購(gòu)自上海泰坦科技有限公司。

2? 實(shí)驗(yàn)方法

2.1? 溶劑澆鑄法制備RZT-OFDF

將處方量聚合物（PU∶MDX = 300∶100，mg）溶解于10 mL蒸餾水中，磁力攪拌，得均勻的分散液（處方組成見(jiàn)表1）。將50 mg藥物RZT和適量增塑劑丙二醇（PG）加至上述聚合物分散液，攪拌混合均勻，靜置過(guò)夜（12 h），以脫去氣泡。OFDF中的含藥量應(yīng)滿足每3×2 cm2大小膜含主藥5 mg。

將所得溶液緩慢澆鑄于有蓋培養(yǎng)皿內(nèi)（規(guī)格：61 cm2），室溫干燥24 h。干燥的薄膜小心剝離取出，切成適宜尺寸，檢查是否有瑕疵，鋁制小袋封存，置于干燥器內(nèi)（25±3 ℃），備用。

2.2? RZT-OFDF的成膜性與外觀

肉眼觀察RZT-OFDF的表面，考察成膜性能、褶皺、透明度及柔韌性等。采用掃描電鏡（SEM，model S-4700，日立高新，日本）觀察RZT和RZT-OFDF表面的微細(xì)特征。

2.3? RZT-OFDF的厚度與重量差異

螺旋測(cè)微儀測(cè)定RZT-OFDF的厚度。將膜劑? （3×2 cm2）置于螺旋規(guī)主軸之間，在5個(gè)不同的位置（4個(gè)周邊，1個(gè)中間）測(cè)量厚度，計(jì)算平均值±SD。每批選擇至少3個(gè)RZT-OFDF用于厚度測(cè)定。

在不同批次中隨機(jī)選取6個(gè)RZT-OFDF，用電子天平稱重，計(jì)算平均重量±SD。

2.4? RZT-OFDF的含量均勻度

將OFDF（3×2 cm2）溶解于100 mL PBS（pH=6.8）中，離心（10 000 r·min-1，10 min）。取上清液，HPLC法測(cè)定RZT含量。

HPLC條件：Shimadzu SPD-15C，CST色譜柱（C18，4.6×250 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈∶0.5%的三甲胺（pH=5.0，85%磷酸調(diào)節(jié)）=15∶85，流速為1.0 mL·min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)為260 nm，進(jìn)樣量為? ? 20 μL。RZT的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y=11 630X+1 765.5， R2=0.999 9。表明RZT在5 ～100 μg·mL-1范圍內(nèi)，藥物質(zhì)量濃度（X）與色譜圖峰面積（Y）呈良好的線性關(guān)系。

2.5? RZT-OFDF的吸濕性與水分含量[11]

精密稱取適宜大小RZT-OFDF（規(guī)格：? ? ? ? 3×2 cm2），置于盛氯化鋁飽和溶液的干燥器中（79.5% RH）。72 h后，取出RZT-OFDF，稱重，計(jì)算吸濕百分率。

將保存于室溫的OFDF精密稱量，然后置于105 ℃的烘箱中，預(yù)定時(shí)間內(nèi)反復(fù)取出，稱重至恒重，計(jì)算水分含量。

2.6? RZT-OFDF的崩解時(shí)間

取RZT-OFDF （規(guī)格：3×2 cm2）放置于25 mL PBS（pH=6.8）的培養(yǎng)皿，在恒溫振蕩器（型號(hào)SHZ-82，金壇國(guó)旺實(shí)驗(yàn)儀器）中振蕩，溫度為37±0.5 ℃，振蕩頻率為50 r·min-1，考察記錄膜劑的崩解時(shí)間。

2.7? RZT-OFDF的機(jī)械性能[12]

取膜劑（規(guī)格：3×2 cm2），在同一位置反復(fù)折疊至斷裂，折疊次數(shù)即為RZT-OFDF耐折性。每批選擇6個(gè)膜劑進(jìn)行測(cè)試，并計(jì)算平均值。

2.8? RZT-OFDF的釋放度

采用轉(zhuǎn)籃法測(cè)定RZT-OFDF的釋放度 （溶出儀RCZ-8-B，上海黃海藥檢儀器有限公司）。溶出介質(zhì)為300 mL模擬唾液（pH=6.8，37±0.5 ℃），轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為50 r·min-1。將適宜大小RZT-OFDF（規(guī)格? ? 2×3 cm2，含5 mg RZT）置于轉(zhuǎn)籃內(nèi)，定時(shí)取樣? ? 2 mL。補(bǔ)充等量新鮮介質(zhì)，保持恒定的溶出液體積。離心樣品（10 000 r·min-1，10 min），吸取1 mL上清液，高效液相色譜法測(cè)定RZT含量，進(jìn)樣量為20 μL，并計(jì)算累計(jì)釋放百分率。

3? 結(jié)果與討論

3.1? RZT-OFDF的成膜性與厚度

所制得RZT-OFDF具有光滑的表面，易于剝離，未見(jiàn)卷曲和不規(guī)則褶皺等現(xiàn)象。含不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)PG（10%～30%）的RZT-OFDF厚度比較均勻，平均厚度在39.8±5.0 mm 至 44.1±5.8 mm范圍內(nèi)。RZT-OFDF的重量差異不大，大致在43.1±4.6 mg至44.6±3.2 mg范圍。RZT-OFDF的掃描電鏡結(jié)果如圖1所示，其中（A）為原料藥物RZT，（B）為RZT-OFDF?？梢?jiàn)，RZT原料呈不規(guī)則結(jié)晶型，制備RZT-OFDF后，其表面未見(jiàn)明顯的褶皺與微粒，呈均勻光滑的狀態(tài)。

3.2? RZT-OFDF的含量均勻度、吸濕性與崩解時(shí)間

PG質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%、20%、25%、30% 4批RZT-OFDF的RZT質(zhì)量分?jǐn)?shù)均勻度分別為? ? ? 96.4±2.9%、98.7±2.8%、99.1±2.6%、98.2±2.3%，未見(jiàn)明顯差異。

RZT-OFDF吸濕性的測(cè)定結(jié)果為：當(dāng)PG質(zhì)量分?jǐn)?shù)在15%至30%范圍變化時(shí)，膜劑的吸濕性在（5.4±1.6）% 至（6.1±1.9）%范圍，而含水量在（6.0±1.7）%至（8.2±2.4）%范圍，均呈略微增加的趨勢(shì)。這可能歸因于高親水PG形成了H2O-MDX-PG復(fù)合物結(jié)構(gòu)，提供了較高的吸濕性，從而使OFDFs中保留了更多的水分。

RZT-OFDF在人工唾液中的崩解實(shí)驗(yàn)結(jié)果為：隨著PG質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，崩解時(shí)間具有一定減少的傾向，但不明顯。含15%PG的RZT-OFDF崩解時(shí)間為19.0±1.8 s，含30%PG膜劑的崩解時(shí)間為15.3±3.1 s。增塑劑PG中的—OH和聚合物間產(chǎn)生的氫鍵降低了OFDF中聚合物和聚合物相互作用，導(dǎo)致在較弱的作用力下即可被破壞。

3.3? 膜劑的制劑學(xué)機(jī)械性能測(cè)定結(jié)果

PG用量對(duì)RZT-OFDF耐折性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2 所示。可見(jiàn)，隨著PG用量的增加，膜劑的耐折性呈顯著增加的趨勢(shì)，柔軟性上升。PG質(zhì)量分?jǐn)?shù)為成膜材料的30%時(shí)，膜劑過(guò)軟，硬度偏低;PG質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%時(shí)，耐折性偏低，也不利于攜帶和后續(xù)操作。

RZT-OFDF的抗拉強(qiáng)度與拉伸度測(cè)定結(jié)果如圖3所示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，增塑劑PG在膜劑中的用量對(duì)RZT-OFDF的抗拉強(qiáng)度影響明顯，隨著PG質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，抗拉強(qiáng)度呈顯著下降的趨勢(shì)，與上述耐折性結(jié)果一致。另外，當(dāng)PG用量為20%～25%時(shí)，拉伸度基本符合OFDF的要求。

可見(jiàn)，增塑劑PG用量對(duì)RZT-OFDF的影響主要與機(jī)械性能有關(guān)，對(duì)于普魯蘭-麥芽糖糊精膜劑，采用20%～25% PG較為適宜。

低相對(duì)分子質(zhì)量和極親水的PG容易插入到聚合物結(jié)構(gòu)中，可導(dǎo)致PU-MDX鏈之間的締合受阻，從而提高聚合物鏈的分子可遷移性，最終增強(qiáng)OFDF的彈性，延伸性提高、脆性降低，從而避免在儲(chǔ)存、運(yùn)輸和操作過(guò)程中撕裂現(xiàn)象。

3.4? RZT-OFDF的釋放度

如圖4所示，RZT-OFDF中RZT的釋放速度快于市售RZT片劑，第2 min的釋放度大于90%，5 min的釋放度接近100%，而片劑的100%釋放度約在? 10 min左右。結(jié)果表明，OFDF較片劑具有更快的吸收與更短的起效時(shí)間。上述結(jié)果與混合使用高親水性普魯蘭和麥芽糖糊精有關(guān)。

4? 結(jié) 論

本文采用普魯蘭和麥芽糖糊精復(fù)合物為成膜材料，以利扎曲普坦為模型藥物，溶劑澆鑄法制備了口腔速溶膜劑。所制得利扎曲普坦口腔速溶膜劑表面光滑、厚度均勻、重量差異小和含量均勻度良好。隨著增塑劑丙二醇用量的增加，口腔速溶膜劑的耐折性和拉伸度明顯增加，而拉伸強(qiáng)度顯著下降。當(dāng)PEG用量為20%～25%（基于成膜材料）時(shí)，口腔速溶膜劑顯示良好的機(jī)械性能。RZT-OFDF較市售片劑具有更快的釋放特性。

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