陳順新，張志飛，趙海瑛，鄭惠玲

（西北農(nóng)林科技大學(xué)動物科技學(xué)院，陜西楊凌 712100）

鈣是動物體內(nèi)含量最多、最重要的礦物元素之一，具有構(gòu)成骨骼和牙齒、維持肌肉和神經(jīng)興奮性、參與血液凝固、維持細(xì)胞正常生命活動等作用[1]。動物體內(nèi)的鈣約有99% 以羥基磷酸鹽的形式存在于骨骼中，其余的1%則以結(jié)合態(tài)或游離態(tài)分布于軟組織、細(xì)胞外液和血液中[2]。盡管這部分鈣所占比例很小，卻是維持機(jī)體正常生理狀態(tài)所必需的，如細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度過高與II型糖尿病[3]和高血壓[4]的發(fā)生緊密相關(guān)；血液鈣濃度的過高或過低都將引起高/低鈣血癥。

雌性哺乳動物在生殖周期中需要不斷適應(yīng)鈣代謝的變化，不同生理階段的雌性動物體內(nèi)鈣代謝調(diào)控存在很大差異。在雌性動物的泌乳時期，乳腺組織中會聚集大量鈣，之后隨乳汁排出以供給幼崽生長發(fā)育。動物的腸道、腎臟、骨骼作為維持動物體內(nèi)鈣平衡與鈣穩(wěn)態(tài)的重要場所，將對這一時期鈣需求的急劇增加做出適應(yīng)性改變。此外，泌乳期雌性動物血清中對鈣代謝起重要調(diào)節(jié)作用的鈣調(diào)節(jié)因子（磷、鎂等礦物質(zhì)以及甲狀旁腺激素、甲狀旁腺相關(guān)蛋白、骨化三醇和降鈣素等）水平都受到泌乳影響，并隨泌乳進(jìn)程改變。因此，這一時期雌性動物體內(nèi)的鈣代謝平衡極易發(fā)生紊亂，從而誘發(fā)母畜的酮病、胎衣不下、長臥不起、代謝性堿中毒等疾病，造成產(chǎn)奶量降低、乳品質(zhì)下降、產(chǎn)后癱瘓甚至死亡，對畜牧產(chǎn)業(yè)造成重大損失[5]。本文就泌乳期哺乳動物機(jī)體主要鈣代謝器官的適應(yīng)性改變及這一時期動物血清鈣、血清磷及各類鈣調(diào)節(jié)因子含量的變化進(jìn)行綜述，旨在為泌乳期哺乳動物鈣代謝調(diào)控的相關(guān)研究提供思路。

1 泌乳期哺乳動物鈣代謝的特點(diǎn)

研究表明，雌性個體在妊娠時期既要維持自身鈣代謝平衡，又要滿足胎兒生長發(fā)育對鈣的需求，因此平均每天要向胎兒提供30 g 鈣、20 g 磷，其中80%以上的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生在妊娠后期；這一時期哺乳動物腸道鈣吸收效率增強(qiáng)、腎臟鈣排泄率明顯升高以及骨骼釋放的鈣離子增加，從而補(bǔ)充體內(nèi)鈣的不足[6]。然而，雌性動物在泌乳9 個月時排出的總鈣量約高出妊娠期4 倍，大約有80 g 鈣流向乳汁，20 g 進(jìn)入胎兒骨骼，每天通過泌乳排出的鈣比妊娠期多約300 mg[7]。以哺乳期婦女為例，在哺乳期6 個月內(nèi)，女性的平均日產(chǎn)乳量為780 mL，平均每1 L 乳汁中含260 mg 鈣[8]，這意味著此時母親每天通過哺乳排出鈣為200 mg；在哺乳期7～12 個月時，女性的平均日產(chǎn)乳量少于600 mL，平均每1 L 乳汁中含200 mg 鈣[8]，這意味著此時母親每天通過哺乳排出的鈣為120 mg。由此可見，雌性個體在整個泌乳時期損失了大量的鈣，從而導(dǎo)致泌乳期雌性動物血清鈣濃度急劇下降。同妊娠期不同的是，哺乳動物在泌乳時期腸道鈣吸收效率下降，腎臟鈣排泄率減少，即發(fā)生鈣的腎臟保存，骨骼釋放的鈣離子增加[6]。

不同物種、品系的雌性動物在泌乳期循環(huán)系統(tǒng)中鈣水平有所差異，但是泌乳期的高泌乳需求會導(dǎo)致每個雌性個體血鈣濃度降低，且維生素D 缺乏的泌乳大鼠血鈣水平下降幅度更大，由此推測維生素D 可能是雌性動物在泌乳期維持血鈣平衡的重要因子之一[9]。研究還發(fā)現(xiàn)大鼠泌乳期日糧中的鈣含量與血清中鈣濃度似乎沒有直接關(guān)聯(lián)[10]。綿羊在分娩后血清鈣會暫時上升，之后隨泌乳進(jìn)程逐漸下降[11]；山羊在泌乳期基本保持一定的血鈣水平[12]，女性在泌乳期的血清鈣水平略有上升[13]。

不同物種、品系雌性動物的鈣調(diào)節(jié)因子（甲狀旁腺激素、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白、骨化三醇、降鈣素等）在泌乳期變化不一，如小鼠泌乳期循環(huán)系統(tǒng)甲狀旁腺激素水平受到抑制[14]，而大鼠泌乳期甲狀旁腺激素水平卻是升高的[15]，女性泌乳期甲狀旁腺激素水平同樣受到抑制[16]。此外，小鼠和大鼠乳腺組織中甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白的水平在泌乳期顯著增加[17]。

2 泌乳期哺乳動物不同器官鈣代謝適應(yīng)性改變

哺乳動物的腸道、腎臟、骨骼是維持體內(nèi)鈣平衡與鈣穩(wěn)態(tài)的重要場所。在哺乳動物的泌乳時期，往往由于泌乳對鈣需求的急劇增加，機(jī)體需要動員全身的鈣代謝器官做出適應(yīng)性改變，主要包括胃腸道對鈣的吸收、腎臟對鈣的重吸收、骨骼鈣代謝調(diào)控等過程。當(dāng)機(jī)體不能及時對血鈣濃度的急劇變化做出相應(yīng)調(diào)節(jié)時，將出現(xiàn)一系列的器官鈣代謝自適應(yīng)功能紊亂綜合征。

2.1 泌乳期腸道礦物質(zhì)吸收效率下降 哺乳動物的腸道鈣代謝主要是指小腸段和十二指腸的鈣代謝，其中整個小腸段是體內(nèi)鈣吸收的主要部位，十二指腸對食物中鈣的吸收能力最大。腸道吸收鈣的主要機(jī)制是通過腸黏膜的主動轉(zhuǎn)運(yùn)，部分通過擴(kuò)散形式完成鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)[18]。

研究表明，嚙齒動物泌乳期腸道鈣結(jié)合蛋白D9k、鈣轉(zhuǎn)運(yùn)酶PMCA1、維生素D 受體的表達(dá)升高[19]，從而使腸吸收效率增加；大鼠泌乳期腸道磷和鎂的吸收效率顯著增加[20]。以上研究都證明了嚙齒動物泌乳期腸道鈣吸收效率是增加的。但與妊娠期腸道鈣吸收效率較高相比，哺乳期婦女腸道鈣吸收效率保持正常[21]。雖然哺乳期婦女通常會增加飲食中的鈣攝入量，但這只會增加攝入的總鈣含量和尿鈣排泄，并不會影響乳中的鈣含量[22]。

2.2 泌乳期腎臟鈣排泄減少 哺乳動物腎臟鈣代謝主要是腎小管重吸收鈣和腎小球?yàn)V過鈣。血液中不與蛋白質(zhì)結(jié)合的離子鈣可從腎小球?yàn)V過進(jìn)入原尿中，但其中99%的鈣又可被腎小管重吸收。正常人每天經(jīng)尿排泄的鈣量比較恒定，為100～200 mg[1]。

哺乳動物在泌乳時期尿鈣排泄減少，尿磷排泄增加，從而保存鈣以提供給乳汁充足的鈣源，同時排出骨骼吸收和腸道磷吸收產(chǎn)生的不需要的磷[6]。與妊娠期尿鈣排泄率明顯升高相比，大鼠和小鼠泌乳期腎臟鈣排泄較少[23]。即使在飼喂高鈣飲食時，其尿鈣濃度也降至低水平[12]。此外，機(jī)體維生素D、骨化三醇、甲狀旁腺激素、降鈣素等鈣調(diào)節(jié)因子的水平都不會影響各自泌乳期小鼠模型中的尿鈣排泄[24]。但小鼠泌乳期低尿鈣、高尿磷的原因，很可能是甲狀旁腺相關(guān)蛋白保存鈣和分泌磷的生理作用導(dǎo)致的。類似地，大鼠、山羊和牛在泌乳期的尿磷排泄也是升高的[25]。婦女哺乳期腎小球?yàn)V過率下降，腎小管鈣的重吸收增加，尿鈣排泄較少[26]，尿磷排泄正?；蛟黾覽27]。

2.3 泌乳期骨骼重吸收和骨溶解增加 哺乳動物骨骼對鈣的代謝作用依賴于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的平衡，成骨細(xì)胞形成新生骨，破骨細(xì)胞溶解陳舊骨。正常人時刻進(jìn)行著成骨和破骨的活動。

多項(xiàng)研究表明，哺乳動物在泌乳時期骨細(xì)胞骨溶解增加，從而動員大量的骨骼礦物質(zhì)。Dubrovina[28]在小鼠妊娠期間將鈣的放射性同位素固定到母體骨骼后，發(fā)現(xiàn)在小鼠開始泌乳后，同位素標(biāo)記的鈣出現(xiàn)在乳汁和后代仔鼠體內(nèi)。組織形態(tài)學(xué)和電子顯微鏡結(jié)果表明，大鼠泌乳期骨小梁和皮質(zhì)骨發(fā)生骨細(xì)胞骨溶解[29]，而皮質(zhì)骨占骨骼的90% 以上。因此，推測哺乳動物在泌乳期骨骼鈣代謝是母體的主要礦物質(zhì)來源。此外，用雙膦酸鹽（具有抑制骨質(zhì)吸收的作用）處理泌乳大鼠會引起母鼠低鈣血癥的試驗(yàn)也證實(shí)了骨骼礦物質(zhì)吸收是維持母體泌乳期血清鈣所必需的[30]。

研究顯示，與野生型泌乳大鼠相比，甲狀旁腺切除的泌乳大鼠的骨骼礦物質(zhì)含量并沒有下降[31]。pth基因敲除的泌乳小鼠的全身、脊柱和后肢的骨損失與野生型小鼠相同。然而，當(dāng)特異性敲除乳腺組織中的pthrp基因后導(dǎo)致小鼠泌乳期骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物減少[32]，這與pthrp在雌性動物泌乳期表達(dá)上調(diào)的發(fā)現(xiàn)是一致的。此外，低雌二醇水平也會加重小鼠泌乳期骨質(zhì)流失的速度和程度[33]。人類的研究表明，婦女哺乳期為了向乳汁中提供足夠的鈣和其他礦物質(zhì)，骨吸收標(biāo)記物和骨形成標(biāo)記物的表達(dá)均顯著升高[34]。這些數(shù)據(jù)證實(shí)了婦女哺乳期的骨骼吸收顯著增強(qiáng)。

3 泌乳期哺乳動物礦物質(zhì)和鈣調(diào)節(jié)因子的變化

3.1 血清鈣、血清磷等礦物質(zhì) 多項(xiàng)研究顯示，小鼠和大鼠在泌乳期維持其正常血清鈣的能力可能與品系、產(chǎn)仔數(shù)等有關(guān)。Fudge 等[10]對泌乳期Black Swiss 或C57BL/ 6 品系的小鼠飼喂1% 標(biāo)準(zhǔn)鈣飲食時，小鼠血清鈣和離子鈣無顯著變化；而Laleh 等[35]對泌乳期CD1 品系小鼠飼喂1%標(biāo)準(zhǔn)鈣飲食時，小鼠血清鈣在泌乳期有一定下降；繼續(xù)飼喂0.01%鈣飲食時，小鼠表現(xiàn)為嚴(yán)重低鈣血癥。與小鼠的結(jié)果相同，大鼠產(chǎn)仔數(shù)越多時，母體血清鈣水平越低，且突然斷奶會導(dǎo)致大鼠血清鈣在數(shù)天內(nèi)回升至高血鈣范圍[9]，這可能是鈣突然停止流失到乳汁中，而骨骼吸收和腸道鈣吸收仍持續(xù)增加導(dǎo)致的。母羊在分娩后血清鈣水平先升高，后隨泌乳進(jìn)程下降，繼續(xù)飼喂低鈣飲食時，母羊血清鈣水平嚴(yán)重下降，表現(xiàn)為嚴(yán)重低血鈣[36]。

哺乳動物泌乳期血清磷、血清鎂的變化不同。Kirby 等[11]研究表明，小鼠泌乳期血清磷水平保持正常或適度下降。大鼠泌乳期血清磷水平隨著泌乳進(jìn)程先增加后下降[37]，突然斷奶后，同血清鈣的變化一樣，血清磷水平也會升高。女性哺乳期血清鈣水平正?；蜉p微增加，但血清磷水平顯著增加，這可能是由于此時女性腸道對磷的重吸收效率保持正常，但腎小管對磷的重吸收作用增加，腎磷排泄減少以及骨骼再吸收增加造成的[38]。

3.2 鈣調(diào)節(jié)因子

3.2.1 甲狀旁腺激素 甲狀旁腺激素（Parathyroid Hormone，PTH）由甲狀旁腺主細(xì)胞合成和分泌，對維持動物體內(nèi)的鈣代謝平衡具有重要作用。

研究表明，泌乳期飼喂1% 鈣飲食的Black Swiss和C57BL/6 品系小鼠的PTH 水平較低，當(dāng)飼喂2% 鈣飲食時，小鼠泌乳期PTH 水平進(jìn)一步受到抑制[39]。然而，大鼠泌乳期PTH 水平大幅增加，低鈣飲食和多產(chǎn)仔數(shù)母鼠的PTH 水平更高[40]。女性哺乳期PTH 水平會受到產(chǎn)胎數(shù)、飲食中鈣含量以及種族差異等很多因素的影響。在一項(xiàng)研究中，哺乳雙胎女性的PTH 水平比哺乳單胎女性要高[41]。此外，相比于北美和歐洲泌乳期飲食中鈣含量充足的白人婦女，非洲和亞洲地區(qū)婦女的循環(huán)PTH 水平增加更為普遍，這種增加可能是由于該地區(qū)婦女泌乳期飲食中的鈣含量較低以及種族差異造成的[42]。

3.2.2 甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白 甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（Parathyroid Hormone Related Protein，PTHrP）在泌乳期雌性動物乳腺組織中表達(dá)上調(diào)，其中一些分泌到母體循環(huán)從而對乳汁成分、腸道礦物質(zhì)吸收、腎臟礦物質(zhì)保護(hù)和骨骼重吸收產(chǎn)生系統(tǒng)性影響[6]。

小鼠泌乳期乳腺組織中PTHrP 的mRNA 和蛋白含量均大幅上調(diào)，這是因?yàn)樾∈竺谌槠谖辶u色胺（5-HT）水平升高刺激了乳腺PTHrP 的產(chǎn)生，同時血漿PTHrP 水平顯著增加[17]。同小鼠一樣，大鼠乳腺組織中PTHrP 的 mRNA 和蛋白水平在泌乳期也是升高的[43]，大鼠乳汁中的PTHrP 含量在泌乳結(jié)束時達(dá)到最高值，而此時催乳素保持正常，這表明在泌乳時期催乳素對于維持PTHrP 合成和分泌不是必需的[44]；同時，自身因素對刺激PTHrP 的產(chǎn)生也很重要，如對山羊的一側(cè)乳腺擠奶會增加該腺體分泌乳汁中PTHrP 的濃度，而不影響對側(cè)腺體乳汁中PTHrP 濃度[45]。哺乳婦女血液循環(huán)和乳汁中的PTHrP 含量在哺乳開始后明顯增加[46]，這證實(shí)了乳房是PTHrP 的源頭。然而，泌乳期乳房產(chǎn)生過量PTHrP 時則會引起母體高鈣血癥。此外，有研究表明哺乳婦女的PTHrP 濃度與離子鈣濃度呈正相關(guān)，與PTH 呈負(fù)相關(guān)[46]。

3.2.3 骨化三醇 維生素D 是一種具有多種生理功能的類固醇激素。天然形式的維生素D 不具有生物活性，其活性形式為1，25-二羥基維生素D3。維生素D 首先在肝臟中經(jīng)25-羥化酶羥基化形成2,5-（OH）D3，然后在腎臟中經(jīng)1α-羥化酶和24 -羥化酶羥基化形成骨化三醇[1,25-（OH）2-VitD3][47]。

小鼠和大鼠泌乳期血清骨化三醇水平增加2 倍或更多，產(chǎn)仔數(shù)越多或泌乳能力越好時，骨化三醇的水平越高[48]。此外，骨化三醇的增加還受飲食鈣含量的影響，當(dāng)飲食中鈣含量為0.1%時，動物血清骨化三醇水平顯著增加；而當(dāng)飲食中鈣含量增加至1.6%時，血清骨化三醇增加不明顯[49]。婦女哺乳期骨化三醇含量通常較低[50]。哺乳期婦女和嚙齒動物泌乳期骨化三醇含量差異的主要原因可能是嚙齒動物增加腸鈣吸收和骨骼吸收以滿足哺乳期礦物質(zhì)需求，而哺乳期婦女只增加骨骼吸收。

3.2.4 降鈣素 降鈣素（Calcitonin，CT）是由甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞分泌的，位于甲狀腺濾泡的基底膜內(nèi)，源于胚胎期外胚層和神經(jīng)脊的類似腎上腺髓質(zhì)的一種激素[51]，具有抑制骨骼脫鈣，有效降低血鈣的作用。此外，有研究表明降鈣素可以減少催乳素的釋放從而抑制泌乳[52]。

大鼠泌乳期的CT 水平較高[53]；母羊CT 水平在分娩時較低，在泌乳早期上升，之后隨泌乳進(jìn)程下降[54]。女性在整個哺乳時期的CT 水平均較高[55]。CT 抑制嚙齒動物催乳素的作用在人類研究中有類似發(fā)現(xiàn)[6]。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，雌性哺乳動物在泌乳時期既要維持自身鈣代謝平衡，又要滿足仔畜正常發(fā)育所需的鈣，因此對鈣的需求急劇升高。機(jī)體將通過降低腸道鈣吸收，減少腎臟鈣排泄和增加骨骼重吸收和骨溶解來響應(yīng)這一需求。此外，哺乳動物體內(nèi)的鈣調(diào)節(jié)因子（如PTH、PTHrP、骨化三醇、降鈣素等）的含量也將隨著泌乳期動物的生理特點(diǎn)發(fā)生變化。鈣代謝器官及鈣調(diào)節(jié)因子共同組成了復(fù)雜的鈣代謝調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，維持著哺乳動物泌乳期的鈣代謝平衡，并為母畜鈣代謝紊亂疾病的防治提供思路。