陸倫根

肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過程中的關(guān)鍵步驟和影響慢性肝病患者預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。盡管目前對肝纖維化尚無確切的有效干預(yù)手段，但無論是臨床醫(yī)師還是患者仍急切需求對其進(jìn)行早期診斷和評估。因此，需要加強(qiáng)肝纖維化早期診斷和評估的研究，為臨床診治和預(yù)后判斷提供更好的依據(jù)[1]。盡管這些年很多學(xué)者對肝纖維化的診斷和評估做了大量的研究工作，尤其是在非創(chuàng)傷性診斷和評估方面，包括一些無創(chuàng)血清診斷模型和影像學(xué)檢查等非創(chuàng)傷性檢測方法，對肝纖維化有較高的診斷價值，但由于各存缺陷和準(zhǔn)確性差強(qiáng)人意，目前肝活檢仍然是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

1 肝活檢組織病理學(xué)診斷及評估

肝活檢組織病理學(xué)檢查屬于有創(chuàng)性檢查，可能存在一定的并發(fā)癥，如疼痛、出血、感染等?；颊叱２灰捉邮?，且需要一定的花費(fèi)，限制了其廣泛的開展和應(yīng)用，尤其是動態(tài)觀察病情變化時需要連續(xù)肝活檢更面臨更大的依從性問題。在組織病理學(xué)診斷方面尚存在觀察者內(nèi)和觀察者間的判斷差異。目前，肝臟病理學(xué)醫(yī)生嚴(yán)重短缺，積極提倡消化和肝病醫(yī)生掌握肝臟病理學(xué)知識，可更好地使臨床和病理結(jié)合。為避免因肝穿組織太小給正確診斷帶來困難，對獲取肝組織需要滿足一些基本的要求，應(yīng)力求用粗針(最好用16 G)穿刺，標(biāo)本長度須在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，至少在鏡下包括6個以上的匯管區(qū)。肝穿標(biāo)本應(yīng)行連續(xù)切片，常規(guī)行蘇木精-伊紅、網(wǎng)狀纖維和(或) Masson三色染色，以準(zhǔn)確判斷肝組織內(nèi)炎癥、結(jié)構(gòu)改變和纖維化程度，并根據(jù)需要增加免疫組織化學(xué)染色或病毒抗原或核酸的原位雜交、PCR、酶學(xué)和金屬含量檢測等，以進(jìn)一步滿足基礎(chǔ)研究、病情評估和藥物療效評估的需要[2]。

肝組織損害程度以炎癥分級和纖維化分期來表示。目前，有多種肝組織病理學(xué)評分系統(tǒng)用于肝纖維化的診斷和評估，常用的有Knodell、Scheuer、METAVI和Ishak等評分系統(tǒng)。Knodell、Scheuer和METAVI評分系統(tǒng)將肝纖維化分為4期，而Ishak評分系統(tǒng)將肝纖維化分為6期。需要注意的是，任何一個評分系統(tǒng)中的數(shù)字都只代表對某種類型的評估，而不是精確的測算，對界面肝炎、門管區(qū)炎癥和肝細(xì)胞損傷等不同損傷程度的界定都不是線性相關(guān)。對于這些評分系統(tǒng)的臨床應(yīng)用和評價，在《肝纖維化診斷和治療共識2019》中有很好的共識和指導(dǎo)，即肝纖維化的臨床診斷可應(yīng)用Scheuer和/或METAVI評分系統(tǒng)，前后病例對照療效的評估多建議應(yīng)用Ishak評分系統(tǒng)[1]。非染色成像技術(shù)結(jié)合數(shù)字病理的自動量化系統(tǒng)組織圖像定量技術(shù)是近來發(fā)展的一項新技術(shù)，該技術(shù)可對肝臟病理圖像進(jìn)行自動化分析，對肝臟組織的纖維化程度進(jìn)行定量，可為臨床提供精確和客觀的數(shù)據(jù)結(jié)果，同時具有便捷和可重復(fù)性的特點(diǎn)，避免了人為的誤差，對于臨床肝纖維化診斷及藥物療效評估有很好的應(yīng)用前景[3]。

2 非創(chuàng)傷性診斷和評估

非創(chuàng)傷性診斷和評估肝纖維化是發(fā)展的方向。有較多的報道分別從患者一般情況、臨床癥狀和體征、血液、影像學(xué)等方面就非創(chuàng)傷性診斷和評估進(jìn)行了研究，并獲得了不少可喜的結(jié)果，有些已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，如瞬時彈性成像技術(shù)，但由于大多數(shù)技術(shù)或方法診斷的準(zhǔn)確性低、技術(shù)繁瑣或費(fèi)用較高等原因離臨床應(yīng)用尚有一些距離[4，5]。

患者的一般情況，如年齡、性別、病程、發(fā)病過程、治療情況、病史、癥狀和體征等均是臨床評估參數(shù)，但這些參數(shù)較難對肝纖維化作出準(zhǔn)確的診斷。血液生化指標(biāo)診斷肝纖維化是發(fā)展的方向，但尚需尋找更敏感的標(biāo)志物。多年的研究結(jié)果顯示單一一種血液指標(biāo)或參數(shù)對肝纖維化診斷和評估的作用有限，將一些相關(guān)指標(biāo)聯(lián)合檢測可提高診斷的效能。目前，已對數(shù)個以血液學(xué)檢查結(jié)果為參數(shù)的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型進(jìn)行了評價，部分模型的診斷價值較高，但臨床實際推廣應(yīng)用也還有一定的難度[6]。血液無創(chuàng)診斷模型只能在一定程度上替代肝組織活檢，可減少30%～40%肝活檢操作。臨床研究常用的無創(chuàng)血液診斷模型只對無肝纖維化或有極重度肝纖維化的患者有價值，對中間程度的肝纖維化分期的預(yù)測價值不盡如人意。較簡單且有臨床應(yīng)用價值的主要有天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比率指數(shù) (aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)[7]和肝纖維化4因子指數(shù)(fibrosis 4 score，F(xiàn)IB-4)[8]，其他模型尚待進(jìn)一步研究和證實。APRI是基于慢性丙型肝炎患者數(shù)據(jù)得到的用于評估HCV感染相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)，成人APRI ≥ 2提示存在肝硬化，APRI<1則排除肝硬化。但近期研究提示，該指數(shù)用于評估HBV感染相關(guān)肝纖維化程度的準(zhǔn)確性較低。FIB-4也是基于慢性丙型肝炎患者研究獲得的數(shù)據(jù)，用于評估HCV感染相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。FIB-4 ≥ 3.25用于診斷肝纖維化和肝臟炎癥分級Metavir評分≥ F3，F(xiàn)IB-4 <1.45可排除Metavir評分≥ F3。近期研究提示，慢性HBV感染者以 FIB-4 ≥ 3.25診斷Metavir評分≥ F3的特異度為97%[76〗。在>30歲人群中，F(xiàn)IB-4 ≤0.70排除乙型肝炎肝硬化的陰性預(yù)測值高達(dá)96%[9，10]。

影像學(xué)診斷因無創(chuàng)、可重復(fù)操作等優(yōu)勢，逐漸用于評估肝纖維化程度。常規(guī)超聲、CT、MRI對于早期肝纖維化通常沒有任何特征性的發(fā)現(xiàn)，因此對肝纖維化的早期診斷意義不大。瞬時彈性成像和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)已成為目前無創(chuàng)診斷和評估肝纖維化最有前景的方法[11]。瞬時彈性超聲是一種較新的非創(chuàng)傷性診斷肝纖維化技術(shù)，通過測定肝臟的彈性評估肝纖維化程度?，F(xiàn)在該技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床診斷和評估肝纖維化。但在臨床應(yīng)用該技術(shù)時，需要考慮患者的一些情況，如體質(zhì)量、肝病的病因(HBV、HCV和自身免疫性肝病等)、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平等的影響。如難確定時，仍然需要肝活檢進(jìn)一步明確診斷。還要注意的是，在肝纖維化S1～2期，肝臟彈性值有較大的重疊，在對結(jié)果的解讀時需要全面考慮，才能作出較準(zhǔn)確的判斷[12，13]。MRE是在MR技術(shù)基礎(chǔ)上再加入應(yīng)變聲波( 波長) 的檢測系統(tǒng)，從而將組織彈性程度和MR圖像相結(jié)合的一門新的成像技術(shù)。MRE被認(rèn)為是目前對肝纖維化分期診斷效能最高的無創(chuàng)性評估方法，其總體診斷效能優(yōu)于超聲彈性成像[14，15]，其診斷的準(zhǔn)確性不受患者年齡、性別、肥胖和肝臟炎癥活動程度的影響。MRE的實現(xiàn)需要配備額外的硬件，檢查相對耗時，檢查費(fèi)用也較超聲昂貴和尚未有統(tǒng)一的不同病因肝纖維化MRE的肝彈性值等，極大地限制了MRE的普及和應(yīng)用。尚在研究的影像學(xué)技術(shù)有聲脈沖輻射力(acoustic radiation force impulse，ARFI)彈性成像和二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE)，值得期待。

以上介紹了一些非創(chuàng)傷性診斷技術(shù)和方法對肝纖維化的診斷價值，還有的研究將這些方法或技術(shù)的組合進(jìn)行了優(yōu)化，可提高肝纖維化診斷的效能，有待進(jìn)一步的研究證實[16]。

3 結(jié)語

肝纖維化診斷和評估是臨床上一個非常重要的問題。盡管近年來有不少研究進(jìn)展，尤其是一些非創(chuàng)傷性診斷方法和技術(shù)的發(fā)展，為臨床帶來了新的希望，但這些技術(shù)和方法仍有不少不盡如人意的地方，還需要進(jìn)一步研究和驗證，以找到更簡單、易行和準(zhǔn)確性高的診斷技術(shù)和方法，更好地服務(wù)于臨床診斷和評估的需要。