楊立光，劉新疆，2

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，山東 濱州 256600；2上海市浦東醫(yī)院（復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院）放射科，上海 201300

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤之一[1]，約占原發(fā)性甲狀腺上皮性腫瘤的1/3，僅約占所有惡性腫瘤的1.3%。國(guó)家癌癥中心監(jiān)測(cè)和最新結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)顯示[2-3]，它是女性中發(fā)病率上升最多的癌癥，占全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病的第7位，2015年我國(guó)新發(fā)甲狀腺癌病例高達(dá)20.1萬(wàn)人，發(fā)病率14.60/10萬(wàn)，中標(biāo)率12.05/10萬(wàn)；甲狀腺癌根據(jù)其病理形態(tài)主要分為分化型（DTC）、未分化型及髓樣癌[4]。其中分化型甲狀腺癌（乳頭狀癌、濾泡狀癌等）約占甲狀腺癌發(fā)病率的90%以上。DTC患者在甲狀腺切除和放射性碘消融治療后，預(yù)后良好；但是在中國(guó)甲狀腺癌患者5年相對(duì)生存率與一些發(fā)達(dá)國(guó)家差距較大。根據(jù)2015版美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南[5]，在高風(fēng)險(xiǎn)的DTC患者中，疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為30%～55%。目前對(duì)于分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影像學(xué)檢查方法主要包括131I-WBS、核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)、超聲、CT、MRI等。

核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的應(yīng)用已有幾十年的歷史，并在不斷發(fā)展。核醫(yī)學(xué)成像通過(guò)使用不同機(jī)制的細(xì)胞水平的放射性示蹤劑來(lái)探索組織的活力和功能。早期診斷和治療越來(lái)越多地在細(xì)胞、分子甚至遺傳水平上進(jìn)行[6]。正電子發(fā)射斷層顯像技術(shù)（PET）揭示生理信息（即腫瘤代謝程度）而非解剖信息；根據(jù)示蹤劑的攝取分布，所提供的解剖學(xué)信息是高度可變的，或者對(duì)于某些高度特異的示蹤劑幾乎完全不存在。示蹤劑的選擇越具體，對(duì)解剖信息的需求就越高。目前，有一些示蹤劑和示蹤系統(tǒng)正在開(kāi)發(fā)中，它們都是非常具體的。PET不能提供解剖學(xué)信息是PET研究的主要限制，因此，為了最大限度地發(fā)揮PET的潛力，這項(xiàng)技術(shù)需要與解剖學(xué)成像模式相結(jié)合，如CT或MRI。增加解剖信息可以使PET信號(hào)準(zhǔn)確定位，并通過(guò)糾正PET有限空間分辨率（部分容積效應(yīng)）導(dǎo)致的定量誤差，提高PET信號(hào)的定量精度[7-8]。隨著診斷技術(shù)從系統(tǒng)向分子水平的過(guò)渡，多模態(tài)分子成像的作用越來(lái)越重要。功能成像和解剖學(xué)成像相結(jié)合對(duì)于疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的診斷意義重大。PET組合融合成像兩大主要方向?yàn)镻ET-CT和PET-MRI。因此，本文就近年來(lái)核醫(yī)學(xué)日趨成熟發(fā)展的兩種融合成像技術(shù)（PETCT和PET-MRI）在分化型甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移中臨床應(yīng)用及未來(lái)前景進(jìn)行綜述。

1 PET-CT

PET-CT是結(jié)合CT獲得的形態(tài)學(xué)信息和PET提供的功能數(shù)據(jù)的一種混合成像技術(shù)，完美的解決了PET掃描缺乏解剖學(xué)信息將功能異常分配到特定的解剖結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確性的問(wèn)題[9]。從2000年P(guān)ET-CT的應(yīng)用以來(lái)，PET-CT對(duì)于腫瘤治療后評(píng)估和治療前分期得到了臨床醫(yī)師的公認(rèn)。

1.1 PET-CT對(duì)DTC預(yù)后的應(yīng)用

2015版美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南[5]提出PET-CT不作為分化型甲狀腺癌術(shù)前檢查的常規(guī)使用；而對(duì)于131I顯像陰性的患者，推薦使用PET-CT來(lái)尋找轉(zhuǎn)移病灶并對(duì)后續(xù)的治療方案的選取提供依據(jù)。升高的甲狀腺球蛋白（Tg）水平是預(yù)測(cè)DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的敏感指標(biāo)[10]，因?yàn)槿梭wTg的唯一來(lái)源是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞。刺激性Tg含量測(cè)定（使用重組人促甲狀腺激素或停用L-甲狀腺素）是復(fù)發(fā)性疾病最敏感的標(biāo)志物，特別是在131I-WBS結(jié)果陰性的患者。但是其無(wú)法對(duì)病灶進(jìn)行定位，其水平的升高不僅僅與DTC復(fù)發(fā)相關(guān)。在Tg陽(yáng)性、131I顯像陰性的患者，PET-CT具有較高的敏感性和特異性。2017版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[11]提出刺激性甲狀腺球蛋白（sTg）水平＞2 μg/mL推薦使用PET-CT。有研究分析了173例伴有Tg水平升高、Tg-抗體陰性、碘-131全身掃描陰性、無(wú)任何臨床或其他影像學(xué)表現(xiàn)的腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者的PETCT掃描結(jié)果[12]，發(fā)現(xiàn)PET-CT成像的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確性分別為88.09%、98.6%、93.1%、96.53%。但是，對(duì)于sTg水平＜2 μg/mL、碘-131全身掃描陰性的患者，我們不能簡(jiǎn)單的以為其無(wú)病灶的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。D?ner等[13]在研究中發(fā)現(xiàn)12例分化型甲狀腺癌患者血清Tg水平＜2 ng/mL，但超聲檢查結(jié)果可疑。因此，進(jìn)行了FDG PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)6例患者有FDG積聚的異常病灶。在這些病變中，有3例患者懷疑有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其他3例患者在甲狀腺區(qū)域、左鎖骨近端和肺內(nèi)懷疑復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。組織病理學(xué)檢查證實(shí)左鎖骨濾泡癌有骨轉(zhuǎn)移，其余為PTC轉(zhuǎn)移。6例患者的PET-CT表現(xiàn)均為TP。其余6例血清Tg＜2 ng/mL，PET-CT均未見(jiàn)FDG蓄積，臨床隨訪證實(shí)為TN。此外，Tg抗體（TgAb）水平的升高可能是殘余或復(fù)發(fā)性疾病的一個(gè)標(biāo)志，特別是在沒(méi)有淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的患者中[14]。25%～30%的患者存在TgAb陽(yáng)性，當(dāng)血漿中存在TgAb時(shí)，血清Tg水平測(cè)定可能受到干擾。內(nèi)源性Tg與TgAb的相互作用是測(cè)定結(jié)果干擾的主要機(jī)制。TgAb陽(yáng)性血清中血清Tg的低估是遇到的最嚴(yán)重的干擾類型，因?yàn)檠錞g值的低估有可能掩蓋復(fù)發(fā)性或持續(xù)性甲狀腺癌的存在[15]。有研究對(duì)49例TgAb陽(yáng)性而131I顯像陰性的DTC患者進(jìn)行PET-CT檢查[16]。18F-FDG PET-CT顯像診斷患者臨床狀態(tài)的敏感性為93.33%，特異性為70.59%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為58.33%。PET-CT掃描陽(yáng)性提示腫瘤組織學(xué)預(yù)后不良，F(xiàn)DG攝取水平呈去分化過(guò)程，需要重新考慮患者的治療方案。18F-FDG PET-CT掃描后，14例患者的臨床管理發(fā)生改變。9例接受手術(shù)，5例接受131I消融治療。因此PET-CT檢查助于臨床診斷及后續(xù)治療策略的改變。

1.2 PET-CT的局限性

PET-CT目前已完全納入臨床常規(guī)，其優(yōu)勢(shì)雖多，但其也具有一定的局限性[17-19]：（1）偽影：具有一定的呼吸偽影、金屬偽影、截?cái)鄠斡埃唬?）示蹤劑：不同種類的示蹤劑具有不同的代謝方式（糖代謝、磷脂代謝、氨基酸代謝及核酸代謝等），同一腫瘤對(duì)于不同示蹤劑也可能具有不同的攝取；（3）假陽(yáng)性：所有引起腫瘤組織代謝活性增高的因素，非特異性示蹤劑可能存在生理性攝?。ㄍ僖合佟⑿叵?、褐色脂肪、女性生殖器官等）；（4）假陰性：多由腫瘤本身所致，如低度惡性及微小病灶代謝不明顯等；（5）僅能提供有限的軟組織對(duì)比，用于全身診斷時(shí)，可能使患者暴露于高劑量輻射。

2 PET-MRI

PET-MRI是將PET的分子成像功能與MRI良好的軟組織對(duì)比功能結(jié)合起來(lái)的一種的大型功能代謝與分子影像診斷設(shè)備，同時(shí)具有PET和MR的檢查功能。PET和MRI都是功能強(qiáng)大的成像技術(shù)，廣泛應(yīng)用于從生物工程、生物醫(yī)學(xué)研究到臨床診斷等各個(gè)領(lǐng)域[20-22]。多年以來(lái)，MRI常被認(rèn)為是評(píng)估頭頸部癌癥的首選方式，能提供更好的臨床評(píng)估和更好的解剖學(xué)特征。自2010年以來(lái)，全身磁共振和PET掃描儀融合成像已經(jīng)可以使用[23]。PET-MRI具有諸多明顯優(yōu)勢(shì)，其具有良好的軟組織對(duì)比度，可以更詳細(xì)地評(píng)估不同的軟組織，因此在許多器官的病變檢測(cè)方面具有更高的敏感性。

2.1 PET-MRI在DTC預(yù)后的應(yīng)用

PET-MRI中MRI的解剖、功能信息結(jié)合PET的分子信息有望為疾病表型和生物學(xué)提供新的見(jiàn)解[24-25]。由于MRI不使用電離輻射，PET-MRI檢查患者的輻射暴露低，這對(duì)需要持續(xù)監(jiān)測(cè)治療進(jìn)展和隨訪的患者尤為有利。國(guó)外有研究表明，對(duì)于124I活性濃度在1 kbq/mL以上的患者，使用PET-MR對(duì)頸部甲狀腺病灶進(jìn)行定量分析，其效果可以接受[26]。因此，PETMR成像可能是個(gè)體化放射治療的最佳成像方式。

2.2 PET-MRI的局限性

PET-MRI設(shè)備的實(shí)現(xiàn)是一項(xiàng)技術(shù)挑戰(zhàn)[27]，需要制定合適的成像工作流程，開(kāi)發(fā)能夠承受MRI高磁場(chǎng)的PET探測(cè)器，保證均勻而穩(wěn)定的磁場(chǎng)，糾正PETMRI相互作用，并根據(jù)MRI圖像生成衰減后融合圖像。

3 發(fā)展方向

PET-CT在國(guó)內(nèi)外可以說(shuō)是相對(duì)普遍使用，對(duì)于DTC的診斷、分期及預(yù)后評(píng)估也有重要價(jià)值。但是對(duì)于某些類型的DTC，PET-CT不具有明顯的優(yōu)勢(shì)，因其沒(méi)有針對(duì)性的特異性示蹤劑。在以后的發(fā)展中，特異性示蹤劑的研發(fā)尤為重要；同時(shí)關(guān)于PET-MR成像在DTC中的應(yīng)用的文獻(xiàn)相對(duì)較少，有研究報(bào)道運(yùn)用PET-MRI進(jìn)行DTC的研究，但是大多數(shù)研究只是單獨(dú)的運(yùn)用PET和MRI，無(wú)法在圖像及病灶定位上達(dá)到一致，不是實(shí)際意義上的運(yùn)用PET-MRI一體化設(shè)備的研究[28-29]。但隨著我們邁向分子醫(yī)學(xué)時(shí)代，放射性示蹤劑研發(fā)是關(guān)注的一個(gè)主要的研究領(lǐng)域[30]。大量的研究正在進(jìn)行中，這些研究可能會(huì)對(duì)PET-CT和PET-MR成像的應(yīng)用產(chǎn)生潛在的影響。例如，甲狀腺癌PET示蹤劑的研究[31-34]利用18F-FDG、18F-FETNIM、124I和68Ga-PSMA不僅進(jìn)行分化型甲狀腺癌的診斷和分期。此外，這些新的生物標(biāo)志物將有助于更好地評(píng)估治療反應(yīng)和患者管理。PET-MRI一體化設(shè)備在國(guó)內(nèi)則是寥寥無(wú)幾，對(duì)于兩種PET組合融合成像技術(shù)預(yù)后評(píng)估價(jià)值的對(duì)比的研究，國(guó)外研究相對(duì)較多一些。有研究發(fā)現(xiàn)，PET-MRI在檢測(cè)DTC局部復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)受累方面與PET-CT一樣可靠[22, 35]。然而，PET-MRI在檢測(cè)肺結(jié)節(jié)（包括良性和惡性）方面的敏感性較低，導(dǎo)致對(duì)患者總體狀態(tài)的低估，可能會(huì)影響患者的處理。為了提升PET/MR成像系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)，研究還必須集中在MR成像技術(shù)上。磁共振成像序列的進(jìn)展[36]，如化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移磁共振成像（CEST）、彌散加權(quán)成像、磁共振灌注，磁共振波譜或缺血氧水平依賴性功能成像，可能會(huì)導(dǎo)致PET/MR成像的價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)PET-CT。

綜上所述，PET-CT等多模態(tài)系統(tǒng)已在臨床成功實(shí)現(xiàn)，但PET與MRI的結(jié)合仍是分子成像技術(shù)的前沿挑戰(zhàn)。與PET-CT成像相比，PET-MRI不僅提供了MRI的軟組織高分辨率和多序列多參數(shù)成像特性，同時(shí)提供了PET的腫瘤示蹤劑代謝高靈敏度和數(shù)據(jù)定量化能力?？紤]到這些成像方式的互補(bǔ)性，PETMR成像的出現(xiàn)在評(píng)估甲狀腺癌中發(fā)揮著有益的作用。同時(shí)隨著越來(lái)越多的分子靶向示蹤劑的開(kāi)發(fā)，PET與MRI結(jié)合的融合成像技術(shù)有望得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。目前PET-MRI更多用于試驗(yàn)研究，而非臨床使用，所以需要更多的研究來(lái)了解其與PET-CT相比潛在的臨床優(yōu)勢(shì)。