譚 琳,劉 平,譚 惠,李思揚(yáng),趙維納,2

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；2.黑龍江省缺血性腦卒中防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,黑龍江 牡丹江 157011)

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)目前作為繼阿爾茨海默病之后的全球第二大認(rèn)知障礙類(lèi)型,也是導(dǎo)致癡呆的第二大常見(jiàn)原因,主要是指由于腦血管及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的由輕到重的認(rèn)知損害癥狀的一系列綜合征。非癡呆型血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitiveimpairment-no dementia,VCIND))作為VCI最溫和的階段,也是老年人中最常見(jiàn)的VCI形式,在65歲以上的人群中,有2.4%被診斷出VCIND,并與死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1]。故對(duì)VCIND進(jìn)行早期有效防治是十分有必要的。神經(jīng)影像學(xué)將為提高特定認(rèn)知障礙的診斷準(zhǔn)確性提供強(qiáng)有力的支持。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)作為一種多參數(shù)選擇、高時(shí)空間分辨率、非侵入性的評(píng)估手段在VCI的早期診斷中備受關(guān)注。而結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural MRI,sMRI)作為MRI的一種類(lèi)型,可以高精度測(cè)量大腦皮層的厚度、密度、容積等形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)改變來(lái)定量識(shí)別病灶。故就近年來(lái)VCIND的sMRI研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血管性認(rèn)知障礙的概況

血管性認(rèn)知障礙(VCI)是一組具有共同血管病因的異質(zhì)性認(rèn)知障礙,包括與腦小血管病(cerebral small vessel disease,cSVD)相關(guān)的所有認(rèn)知障礙。其主要發(fā)病人群為中老年人,病程中出現(xiàn)的體征或癥狀取決于腦血管病理的類(lèi)型、范圍和部位。其血管相關(guān)危險(xiǎn)因素主要有糖尿病、高血壓、高脂血癥等。VCI根據(jù)認(rèn)知損害的不同程度可分為VCIND、VaD和混合型癡呆(mixed dementia,MD)。其中VCIND是腦血管損傷所導(dǎo)致的一種病情較為隱匿且還未達(dá)到血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的早期輕度認(rèn)知功能障礙。有研究顯示血管危險(xiǎn)因素對(duì)VCIND的發(fā)病具有直接促成作用,在對(duì)大量小血管病損害后引起的VCIND患者的認(rèn)知評(píng)估后發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能和注意力障礙是其主要特征,而記憶功能或再認(rèn)功能相對(duì)損害較輕或保留[2]。許多VCIND隨著病情的進(jìn)展可發(fā)展成為VD,且目前VD尚無(wú)理想的治療措施,而VCIND作為VCI的早期階段可能是可預(yù)防和治療的,因此,積極開(kāi)展對(duì)VCIND的研究,對(duì)于已發(fā)生輕度認(rèn)知功能減退患者進(jìn)行早期防治、改善癥狀、并延緩其病情的發(fā)展十分重要。

2 結(jié)構(gòu)磁共振的特點(diǎn)

腦結(jié)構(gòu)磁共振成像(structure magnetic resonance imaging,sMRI)是診斷VCI的基礎(chǔ),sMRI包括T1 WI、T2 WI、T2 Flair等參數(shù)序列,通過(guò)各參數(shù)序列來(lái)整體評(píng)估腦組織的解剖結(jié)構(gòu)并識(shí)別除炎癥、腫瘤等非血管性因素導(dǎo)致的病灶。sMRI主要是對(duì)局部腦結(jié)構(gòu)和全腦的體積進(jìn)行研究,研究方法主要包括基于體素的形態(tài)測(cè)量、皮層厚度分析等?？赏ㄟ^(guò)顯示卒中的部位、腦白質(zhì)病變的程度、病灶的體積等方式為VCI的診斷提供證據(jù)。導(dǎo)致VCI的主要原因是cSVD,cSVD的神經(jīng)影像學(xué)特征包括白質(zhì)高信號(hào)(whitematterhyperintensity,WMH)、腔隙性腦梗死(lacunar infarction,LI)、血管周?chē)g隙擴(kuò)大(enlarged perivascular spaces,EPVS)、腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)和腦萎縮等,這些都與認(rèn)知表現(xiàn)有關(guān)。由于VCIND患者的影像學(xué)特征性改變尚未明確,故就cSVD的神經(jīng)影像學(xué)特征方面來(lái)探究VCIND患者的影像學(xué)進(jìn)展。

2.1 腦白質(zhì)病變腦白質(zhì)病變(WMLs)以腦白質(zhì)缺血的退行性改變?yōu)樘攸c(diǎn),由于腦白質(zhì)特別容易受到腦血管病變的影響,因此常見(jiàn)于血管性認(rèn)知障礙?？赏ㄟ^(guò)成像技術(shù)來(lái)證明WMLs與注意力、記憶力、執(zhí)行功能和信息處理速度障礙等認(rèn)知障礙有關(guān)。WMLs在sMRI可表現(xiàn)為多個(gè)點(diǎn)狀或融合性病變,在T1 加權(quán)像表現(xiàn)為等信號(hào)或者比腦脊液信號(hào)高的低信號(hào),T2 加權(quán)像和Flair像表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)高信號(hào)。Tuladhar等研究認(rèn)為WML引起認(rèn)知功能下降的機(jī)制為WML導(dǎo)致遠(yuǎn)隔腦區(qū)皮質(zhì)變薄,進(jìn)而加劇認(rèn)知功能下降[3]。Wang等人對(duì)23例WML-VaD患者、22例WML-VCIND患者和23例健康對(duì)照組進(jìn)行了白質(zhì)(WM)變化的檢測(cè),研究顯示,WHL患者中可以通過(guò)sMRI研究尾狀核和額葉等腦組織可以預(yù)測(cè)與認(rèn)知功能相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)改變[4]。Benedictus 等研究中發(fā)現(xiàn)有16%的認(rèn)知障礙患者進(jìn)展為VCIND或者VD,并認(rèn)為WML與認(rèn)知障礙水平直接相關(guān),是認(rèn)知功能減退的預(yù)測(cè)因子[5]。另外,有縱向臨床研究認(rèn)為,cSVD的白質(zhì)高信號(hào)病灶可以縮小或消失,并考慮間質(zhì)液改變可能是造成WMH可逆性的原因之一,這也許能為WMH的治療提供潛在的干預(yù)靶點(diǎn)[6]。盡管如此,但是在腦白質(zhì)病灶縮小或消失后是否對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生積極的影響還不確定。在MRI成像中,很多學(xué)者根據(jù)WML的位置和嚴(yán)重程度提出了不同的評(píng)估方法,但仍然需要大量研究去證實(shí)WML的部位及程度與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系。

2.2 血管周?chē)g隙MRI可見(jiàn)血管周?chē)g隙增大(EPVS)是cSVD和VaD的特征之一。血管周?chē)g隙通常是通過(guò)計(jì)算中腦、海馬、基底神經(jīng)節(jié)和半卵圓中心的數(shù)量來(lái)測(cè)量的,但是最近已經(jīng)嘗試使用半定量評(píng)估來(lái)自動(dòng)化這一過(guò)程。有研究表明,特別是在≤80歲的人群中,基底節(jié)區(qū)血管周?chē)g隙擴(kuò)大與認(rèn)知功能關(guān)系密切,并可以反映認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度[7]。PVS隨著白質(zhì)高信號(hào)病灶、微出血和腦淀粉樣血管病、卒中的增加而更明顯,并可預(yù)測(cè)白質(zhì)高信號(hào)病變的發(fā)展、與血腦屏障功能障礙和顱內(nèi)/外血管動(dòng)脈硬化的增加有關(guān),這些結(jié)果表明,PVS是血管功能障礙導(dǎo)致腦損傷的幾種病理過(guò)程的重要標(biāo)志[6]。EPVS與cSVD的其他特征的聯(lián)系也意味著PVS的測(cè)量仍然很重要,并可預(yù)測(cè)認(rèn)知功能下降。也有研究表明,直徑>3 mm的L-PVS(large perivascular spaces)與老年人血管相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制有關(guān),L-PVS的處理速度下降幅度更大,發(fā)生VaD的可能性增加,并認(rèn)為L(zhǎng)-PVS是SVD進(jìn)展和VaD的危險(xiǎn)因素[8]。該研究還強(qiáng)化了L-PVS作為SVD的MRI標(biāo)記的觀點(diǎn),并提示L-PVS可能成為SVDs和血管相關(guān)認(rèn)知障礙治療和預(yù)防策略的潛在靶點(diǎn)[9]。故早期在MRI上發(fā)現(xiàn)EPVS可能對(duì)延緩VCIND到VaD的進(jìn)展起到重要作用。

2.3 腔隙性腦梗死腔隙性腦梗死(LI)與VCIND的發(fā)展有關(guān),若未能及時(shí)診斷并治療,有進(jìn)展為VaD的可能,所以提高LI伴發(fā)VCIND患者的確診率,并及時(shí)給予有效的預(yù)防及治療措施,對(duì)患者的預(yù)后和其生活質(zhì)量有很大改善。有研究認(rèn)為白質(zhì)高強(qiáng)度的邊緣是腔隙的易發(fā)部位,并提示這些病變?cè)诖┲а艿慕馄蕦W(xué)過(guò)程中,通常發(fā)生在先前存在的白質(zhì)高強(qiáng)度的近端[10]。這表明了腔隙和白質(zhì)高強(qiáng)度的機(jī)制是密切相關(guān)的。有研究表明,總體和區(qū)域腔隙量可預(yù)測(cè)腦小血管病患者在處理速度、執(zhí)行功能和VADAS的整體表現(xiàn)較差,處理速度的下降幅度較大,且腔隙體積可獨(dú)立預(yù)測(cè)其執(zhí)行功能[11]。LI后VCIND患者的認(rèn)知功能在視空間、命名、抽象、注意力、定向力、延遲回憶和執(zhí)行功能方面存在損害。在一項(xiàng)研究中表明,LI決定了SVD患者的縱向認(rèn)知損害,所有提示腔隙數(shù)目的MRI參數(shù)在VCI患者中均較高,且認(rèn)為MRI上的總LI數(shù)量是VCI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[12]。由于在MRI上腔隙和血管周?chē)g隙易混淆,故有研究在仔細(xì)區(qū)分腔隙和血管周?chē)g隙的基礎(chǔ)上得出結(jié)論,認(rèn)為腔隙是預(yù)測(cè)未來(lái)認(rèn)知能力下降的重要指標(biāo)[13]。故在臨床上腔隙的早期發(fā)現(xiàn)對(duì)延緩VCIND的發(fā)展也是十分重要的。

2.4 腦微出血腦微出血(CMBs)是腦小血管病的重要影像學(xué)特征之一,在認(rèn)知障礙中具有重要意義,引起的認(rèn)知障礙占VCI的65%。CMBs與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系與其數(shù)量和發(fā)生部位有關(guān),CMBs損傷數(shù)目越多,認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重,在大腦深部區(qū)域、腦葉區(qū)域、基底神經(jīng)節(jié)和丘腦中的CMBs與認(rèn)知能力下降呈顯著相關(guān)[14]。腦微出血患者的認(rèn)知能力下降和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加,且腦葉CMBs可能在認(rèn)知障礙和癡呆的病理生理學(xué)中更重要[15]。位于顳葉的CMBs可與記憶和注意力損傷相關(guān),而額葉CMBs會(huì)導(dǎo)致記憶、概念轉(zhuǎn)移、精神運(yùn)動(dòng)速度和注意力損傷,且該研究認(rèn)為CMBs與獨(dú)立于WML和LI的認(rèn)知功能相關(guān)[16],這提示它們對(duì)認(rèn)知功能有直接影響,而不是簡(jiǎn)單地反映SVD的其他標(biāo)志物的存在,因此,我們發(fā)現(xiàn)非癡呆的老年患者中,與并存的WML和LI無(wú)關(guān)的CMBs的存在和數(shù)量與認(rèn)知能力是相關(guān)的。這些結(jié)果可能有助于我們理解血管疾病在認(rèn)知能力下降中的作用。另外,有研究發(fā)現(xiàn)[17],在WMH嚴(yán)重程度和LI數(shù)量相似的患者中,額皮質(zhì)下回路CMBs的存在和CMBs的嚴(yán)重程度可以預(yù)測(cè)癡呆的轉(zhuǎn)變。額皮質(zhì)下回路中的CMBs顯著增加了cSVD-VCIND患者發(fā)生癡呆轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)?？梢?jiàn),定期評(píng)估和早期治療CMBs可降低cSVD患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)和改善臨床結(jié)果。CMBs是否能預(yù)示未來(lái)認(rèn)知能力的下降和癡呆的發(fā)展,以及這些CMBs的位置是否在這種關(guān)系中起作用還需要進(jìn)一步的探究。

2.5 腦萎縮通過(guò)結(jié)構(gòu)磁共振的方法可以研究腦萎縮的嚴(yán)重程度。有研究表明,在缺血性SVD中,顳葉內(nèi)側(cè)萎縮、皮層下和皮層萎縮可分別獨(dú)立地預(yù)測(cè)認(rèn)知能力的急劇下降[18]。顳葉內(nèi)側(cè)萎縮對(duì)認(rèn)知的個(gè)體貢獻(xiàn)最大,它可獨(dú)立預(yù)測(cè)包括整體認(rèn)知功能、心理運(yùn)動(dòng)速度、執(zhí)行功能和記憶在內(nèi)的廣泛認(rèn)知領(lǐng)域的基線表現(xiàn)和縱向下降。而在有血管病變的受試者中,顳葉內(nèi)側(cè)萎縮與記憶障礙密切相關(guān),與其他領(lǐng)域的缺陷也有關(guān),如思維速度和執(zhí)行功能。皮層下萎縮則顯著預(yù)測(cè)了所有認(rèn)知指標(biāo)的變化,而皮層萎縮只與精神運(yùn)動(dòng)速度的下降有關(guān),且該研究還認(rèn)為萎縮量與WML的協(xié)同作用加速了認(rèn)知功能的下降。在一項(xiàng)研究中表明,有VCIND的CSVD患者腦灰質(zhì)體積,特別是額葉皮層、雙側(cè)胼胝體溝和梭狀回的體積要比無(wú)VCIND的CSVD患者低的多[19]。故認(rèn)為皮質(zhì)萎縮與中重度WML或LI患者的認(rèn)知功能損害相關(guān),提示腦皮質(zhì)萎縮可能繼發(fā)于cSVD引起的血管性認(rèn)知障礙的白質(zhì)損傷。但是引起腦萎縮的因素除年齡外還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的病理性腦萎縮,所以在年齡較大的患者中,單純腦萎縮對(duì)于cSVD的提示作用有限。

3 結(jié)語(yǔ)

在對(duì)血管病繼發(fā)癡呆高危個(gè)體進(jìn)行病例篩選之前,VCIND作為臨床前狀態(tài)在臨床和基于人群的研究中都具有較高的癡呆風(fēng)險(xiǎn),VCIND的概念需要以證據(jù)為基礎(chǔ)的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證。2016年北京宣武醫(yī)院首次提出評(píng)估VCIND患者的認(rèn)知訓(xùn)練效果,包括神經(jīng)心理測(cè)試、神經(jīng)可塑性分析、腦血管危險(xiǎn)因素和載脂蛋白E基因分型等來(lái)對(duì)受試者進(jìn)行多層次的綜合評(píng)估以識(shí)別VCIND認(rèn)知訓(xùn)練影響的可能生物標(biāo)志物[20]。關(guān)于VCIND許多問(wèn)題仍然懸而未決,特別是關(guān)于確定VCIND的狀態(tài)開(kāi)始和結(jié)束的標(biāo)志。而作為提供認(rèn)知障礙患者影像學(xué)依據(jù)最佳手段的MRI,在預(yù)測(cè)和診斷VCIND上就起著尤為重要的角色,對(duì)于癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加的人群,要及早發(fā)現(xiàn),對(duì)于預(yù)防老年癡呆和其他與記憶有關(guān)的問(wèn)題的干預(yù)措施的實(shí)施也至關(guān)重要。