韓 晶，尹曉旭，于 辛

（國(guó)藥一心制藥有限公司，吉林 長(zhǎng)春 130600）

熱原是微生物代謝后的產(chǎn)物。熱原在進(jìn)入恒溫動(dòng)物體內(nèi)后，可引起體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)生紊亂，進(jìn)而造成溫度異常升高，其中致熱作用最為強(qiáng)烈的是格蘭陰性桿菌產(chǎn)生的熱原。大多數(shù)微生物具備產(chǎn)生熱原的能力，主要包括細(xì)菌、病毒、真菌等。在針劑生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格控制熱原，確保藥品質(zhì)量合格。針劑被熱原污染的主要因素為原料質(zhì)量問(wèn)題，尤其對(duì)于葡萄糖及各種含有蛋白物質(zhì)的生物藥品，更容易被熱原污染。同時(shí)由于生產(chǎn)設(shè)備及容器潔凈度不高、或生產(chǎn)操作不當(dāng)、溶劑儲(chǔ)存時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等因素有著密切關(guān)聯(lián)。

1 熱原性質(zhì)分析

耐熱性：熱原普遍具有較強(qiáng)耐熱性，一般可耐受在60℃情況下加熱1h，并且在100℃情況下能夠保持長(zhǎng)時(shí)間不被分解。應(yīng)至少將其加熱至180℃并保持2h，才能確保徹底破壞熱原結(jié)構(gòu)。熱原雖具有一定的不穩(wěn)定性狀，但常規(guī)方法顯然已不能滿足需要；過(guò)濾性：熱原作為微生物代謝后的產(chǎn)物，其體積微小，僅為1～5nm之間。故一般濾器、微孔濾膜均不能截留，如未能采取有效措施，可致使其進(jìn)入到藥液之中。水溶性：熱原磷脂結(jié)構(gòu)上連接有多糖，使得熱原能夠溶于水中，其濃縮液往往有乳光。不揮發(fā)性：熱原自身不具備揮發(fā)性質(zhì)，但在蒸餾時(shí)，熱原會(huì)隨著水蒸氣進(jìn)入到注射用水中。應(yīng)采取一定措施避免產(chǎn)生此類情況。

2 針劑生產(chǎn)中熱原的控制方法

2.1 注射用水的熱原控制

在生產(chǎn)針劑的過(guò)程中，應(yīng)確保注射用水的新鮮度。如因各種狀況確實(shí)需要存儲(chǔ)，應(yīng)嚴(yán)格遵守GMP的各項(xiàng)規(guī)范要求。另外，要加強(qiáng)對(duì)注射用水生產(chǎn)設(shè)備及存儲(chǔ)設(shè)備的管理，采用定期消毒的方式，確保各種設(shè)備在無(wú)菌條件下生產(chǎn)。

2.2 生產(chǎn)設(shè)備、管道、容器等設(shè)施的熱原控制

在生產(chǎn)前，應(yīng)仔細(xì)檢驗(yàn)各項(xiàng)工具的潔凈度，并做好常規(guī)消毒措施。熱原較易溶于水中，因此應(yīng)采用注射用水不斷沖洗管道或容器的方法，將熱原稀釋或者進(jìn)行置換。如經(jīng)檢驗(yàn)確定熱原含量較多，需采用0.04～0.06mol/L的酸堿洗滌液徹底清除熱原。在生產(chǎn)完此批次的針劑后，應(yīng)首先將各容器及管道進(jìn)行徹底清洗并消毒處理。在此過(guò)程中，要首選純蒸汽熱壓滅菌，可有效抑制細(xì)菌活性，控制細(xì)菌生長(zhǎng)。

2.3 生產(chǎn)環(huán)境因素的熱原控制

針劑在生產(chǎn)中，主要工序?yàn)樗幰号渲?、安瓿瓶清洗、灌裝、封口等環(huán)節(jié)。需保證封口后內(nèi)部藥液的清潔度，應(yīng)達(dá)到C級(jí)、B級(jí)甚至A級(jí)凈化標(biāo)準(zhǔn)。另外為實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中的無(wú)菌化，杜絕熱原產(chǎn)生，應(yīng)及時(shí)對(duì)生產(chǎn)各環(huán)節(jié)工序進(jìn)行及時(shí)檢測(cè)，并重視對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的控制工作。制藥企業(yè)要定期開(kāi)展安全生產(chǎn)培訓(xùn)，尤其對(duì)于參與到生產(chǎn)一線的員工，為避免因操作失誤或衛(wèi)生意識(shí)不強(qiáng)導(dǎo)致藥液污染事故，應(yīng)嚴(yán)格按照GMP要求，做好控制熱原的工作。

2.4 生產(chǎn)環(huán)節(jié)的熱原控制

2.4.1 合理使用藥用炭

應(yīng)用藥用炭可有效吸附熱原，為保證發(fā)揮出藥用炭的最佳使用效果，應(yīng)采取現(xiàn)配置的注射用水，并依據(jù)藥用炭的吸附情況確定具體使用時(shí)長(zhǎng)。

2.4.2 避免藥液長(zhǎng)時(shí)間暴露

由于空氣環(huán)境中的不確定性，難以避免出現(xiàn)一定數(shù)量的微生物，因此在藥液生產(chǎn)各環(huán)節(jié)中均應(yīng)盡量保持密閉狀態(tài)。另外灌封好的藥品，應(yīng)及時(shí)投入市場(chǎng)中，使其在較短的時(shí)間內(nèi)被應(yīng)用完畢。

2.4.3 藥液過(guò)濾及配制環(huán)節(jié)

藥液過(guò)濾時(shí)，應(yīng)首先將除菌過(guò)濾器濾膜進(jìn)行氣泡點(diǎn)試驗(yàn)，待試驗(yàn)合格后方可使用。通過(guò)進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，可有效檢測(cè)出除菌過(guò)濾器的孔徑及在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的完整性。在進(jìn)行藥液調(diào)配前，首先操作人員要逐一核對(duì)此批次原料的名稱及檢驗(yàn)報(bào)告，并對(duì)其外觀性狀進(jìn)行觀察，然后即可按照藥液配制方法取用各原料進(jìn)行藥液配制。在藥液灌裝前，應(yīng)首先進(jìn)行過(guò)濾，并于過(guò)濾完畢后及時(shí)檢驗(yàn)過(guò)濾器的完整性。如采用過(guò)濾與灌裝一體化的設(shè)備時(shí)，應(yīng)采用兩個(gè)過(guò)濾器，并將其按照串聯(lián)的方式使用。即使出現(xiàn)一個(gè)過(guò)濾器濾膜損壞的情況，另外一個(gè)過(guò)濾器會(huì)保障過(guò)濾效果不受影響。

2.4.4 滅菌

針劑生產(chǎn)過(guò)程中最為重要的工作為控制熱原及滅菌，滅菌措施應(yīng)在針劑生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)均有所體現(xiàn)。同時(shí)應(yīng)配備有完善的監(jiān)控系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)溶劑及原液的潔凈程度，實(shí)現(xiàn)對(duì)熱原及細(xì)菌的有效控制。

3 結(jié) 語(yǔ)

針劑生產(chǎn)過(guò)程的潔凈程度直接影響到藥物效果，尤其應(yīng)做好熱原的控制工作。通過(guò)使用上述工藝，能夠有效保障藥液符合GMP要求，確保針劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)的安全性，切實(shí)推動(dòng)我國(guó)的醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)健康發(fā)展。