馮 源，馬潔卉，孫 丹，黃 勝，胡家勝，吳革菲

煙霧病是一種目前病因未明的慢性進(jìn)行性腦血管病，該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，診斷困難，常有誤診及漏診情況出現(xiàn)。本文分析我院2019年1—12月收治的曾誤診的2例兒童煙霧病的臨床資料，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

【例1】女，8歲11個月。因精神反應(yīng)差伴右側(cè)肢體無力4 d入院?；純翰∏?周有呼吸系統(tǒng)感染癥狀。4 d前出現(xiàn)精神反應(yīng)差，睡眠增多，可喚醒及交流，記憶力減退，以近事遺忘為主。右上肢持物無力，難以完成寫字等精細(xì)動作，右下肢跛行。既往身體健康。查體：嗜睡狀。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音;心律92/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音；腹軟。神經(jīng)專科查體：右側(cè)肢體肌力4級，左側(cè)肢體肌力5級，右側(cè)輕偏癱試驗陽性，四肢肌張力正常，雙側(cè)腱反射正常，雙側(cè)病理征陰性，腦膜刺激征陰性。門診行頭顱MRI檢查示左側(cè)腦室旁異常信號影，首先考慮脫髓鞘改變。入院后血常規(guī)和生化檢查未見異常。病原學(xué)檢查提示肺炎支原體IgM陽性，肺炎支原體抗體陰性。腦脊液白細(xì)胞數(shù)12×106/L，氯離子122.1 mmol/L,糖2.64 mmol/L,蛋白0.4 g/L。腦脊液培養(yǎng)、墨汁染色及抗酸染色未見異常。單純皰疹病毒Ⅰ型及Ⅱ型DNA、巨細(xì)胞病毒DNA、水痘-帶狀皰疹病毒DNA和乙型腦炎病毒核酸檢查均陰性，寡克隆區(qū)帶檢查陰性。頸胸腰段MRI檢查未見異常。腦電圖檢查示界限性腦電圖，左側(cè)枕區(qū)α指數(shù)略減少，活動稍增多；腦干聽覺誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位和視覺誘發(fā)電位均無異常。入院后初步診斷急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM)，予以丙種球蛋白每日1 g/kg靜脈注射，連用2 d；甲潑尼龍沖擊治療每日20 mg/kg靜脈注射，每5 d減半劑量，15 d后改為口服潑尼松片每日50 mg；阿奇霉素每日250 mg口服，吃3 d停4 d，以及抗感染及補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣等對癥支持治療。住院15 d，患兒意識狀態(tài)清楚，右側(cè)肢體持物好轉(zhuǎn)，精細(xì)動作稍差，右下肢肌力恢復(fù)，可正常行走及跑動。予帶口服潑尼松片(每日50 mg，4周后逐漸減停)出院，且出院后繼續(xù)給予阿奇霉素每日250 mg口服，吃3 d停4 d，總療程4周。出院后6周，患兒因持續(xù)發(fā)熱3 d，右側(cè)肢體無力1 d再次入院。查體：意識清楚。右側(cè)肢體肌力4級，右側(cè)Babinski征陽性，右側(cè)腱反射稍遲鈍。行頭顱MRI加磁共振動脈造影(magnetic resonance angiography, MRA)檢查提示雙側(cè)額葉異常信號影，顱底異常血管網(wǎng)影，煙霧樣改變。腦電圖檢查提示稍多量多灶性慢波，右額極稍突出，哭鬧后慢波延緩消失。確診煙霧病。后轉(zhuǎn)入我院神經(jīng)外科行腦-硬腦膜-動脈血管融合術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后3個月隨訪，患兒恢復(fù)良好，右下肢肌力接近正常，右上肢肌力稍差，精細(xì)動作稍笨拙。

【例2】女，2歲11個月。因走路不穩(wěn)3 d入院?；純翰∏?周有呼吸系統(tǒng)感染癥狀。3 d前起床活動時出現(xiàn)走路不穩(wěn)，不愿活動，睡眠較平時增多，偶咳數(shù)聲，有流涕，無發(fā)熱及抽搐等不適。癥狀持續(xù)無好轉(zhuǎn)，就診我院。查體：意識清楚。咽充血，雙側(cè)扁桃體無增大；心、肺及腹部查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：左側(cè)肢體肌力4級，輕偏癱試驗陽性，雙側(cè)病理征陰性，腱反射可對稱引出。門診查血白細(xì)胞14.18×109/L,中性粒細(xì)胞0.468，淋巴細(xì)胞0.489，紅細(xì)胞4.93×1012/L，血紅蛋白134 g/L，血小板244×109/L。髖和膝關(guān)節(jié)正位和外展位X線檢查提示雙側(cè)髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)未見明顯異常。初步診斷ADEM。入院后檢查：血生化檢查未見異常，病原學(xué)檢查提示肺炎支原體IgM陽性，肺炎支原體抗體1∶320，結(jié)核芯片、人類免疫缺陷病毒和梅毒抗體檢查陰性。腦脊液白細(xì)胞數(shù)4×106/L，氯離子123 mmol/L,糖2.72 mmol/L,蛋白0.3 g/L。腦脊液培養(yǎng)、墨汁染色及抗酸染色未見異常，單純皰疹病毒Ⅰ型及Ⅱ型DNA、巨細(xì)胞病毒DNA、水痘-帶狀皰疹病毒DNA及乙型腦炎病毒核酸檢查均陰性。寡克隆區(qū)帶檢查陰性。自身免疫學(xué)腦炎抗體檢查陰性。腦電圖檢查提示背景活動枕區(qū)優(yōu)勢節(jié)律稍慢。頭顱MRI檢查提示右側(cè)額葉異常信號影，首先考慮脫髓鞘，見圖1a、1b。頸胸腰段MRI檢查未見異常。給予丙種球蛋白每日1 g/kg靜脈注射，連續(xù)使用2 d；甲潑尼龍沖擊治療每日20 mg/kg靜脈注射，每5 d減半劑量，15 d后改為口服潑尼松片每日30 mg；同時口服阿奇霉素每日150 mg，吃3 d停4 d；并給予補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣等對癥支持治療。治療10 d后再次復(fù)查頭顱MRI提示右側(cè)額葉及皮層下、右側(cè)側(cè)腦室旁可見異常信號影，ADEM可能性大。治療26 d后，患兒左側(cè)肢體肌力5-級，可正?；顒?，出院。予潑尼松片每日30 mg，口服6周逐漸減停；阿奇霉素每日150 mg，吃3 d停4 d，總療程4周。出院1個月后復(fù)查，患兒左側(cè)肢體肌力不能完全恢復(fù)，MRI檢查示腦白質(zhì)脫髓鞘樣異常信號影未能完全消散。病程3個月后給予利妥昔單抗治療(375 mg/m2，每周1次，連續(xù)4周)。治療后隨訪，行頭顱MRI檢查示腦白質(zhì)脫髓鞘樣改變稍許消失，肢體活動無明顯異常。病程第15個月，患兒再次出現(xiàn)右側(cè)肢體運(yùn)動障礙，主要表現(xiàn)持物不穩(wěn)，行走易摔倒。再次入院查體：四肢肌力Ⅲ～Ⅳ級。雙側(cè)肢體病理征陰性，腱反射大致對稱。完善頭顱MRI及MRA檢查提示煙霧病改變，見圖1c和1d。后轉(zhuǎn)入我院神經(jīng)外科行腦-硬腦膜-動脈血管融合術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后3個月隨訪，患兒恢復(fù)良好，可行走，持物力量稍弱，復(fù)查頭顱MRI提示腦白質(zhì)脫髓鞘樣異常信號影較前部分消失。

2 討論

2.1疾病概述 煙霧病是一種獨特的慢性、進(jìn)行性腦血管疾病，主要表現(xiàn)為Wills環(huán)周圍雙側(cè)動脈狹窄或閉塞，同時顱底血管網(wǎng)形成煙霧狀的側(cè)支循環(huán)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，煙霧病東亞人群發(fā)病率高，且10%～15%的病例為家族性發(fā)病，提示存在遺傳性病因[2]。兒童及青少年是缺血性煙霧病的高發(fā)年齡段。煙霧病臨床表現(xiàn)各異。在兒童煙霧病當(dāng)中，通常表現(xiàn)為腦缺血癥狀，尤其在劇烈運(yùn)動、哭泣及吹口琴等活動引起的過度換氣之后。肌無力、意識障礙、頭痛、癲癇發(fā)作、言語障礙和感覺障礙煙霧病患者較常見。此外，煙霧病患者還可能出現(xiàn)不自主運(yùn)動，如舞蹈癥和震顫。反復(fù)腦缺血發(fā)作的煙霧病患兒，可出現(xiàn)腦萎縮，導(dǎo)致精神障礙或智力倒退。部分煙霧病患者僅有頭痛表現(xiàn)。煙霧病患者大腦后動脈相對較少累及[3-4]。

2.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 在單側(cè)或雙側(cè)腦血管病變符合兒童煙霧病影像學(xué)[數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)和MRA]改變的基礎(chǔ)上，排除其他合并疾病(包括自身免疫性疾病、腦膜炎、顱內(nèi)腫瘤等)，即可診斷兒童煙霧病。兒童煙霧病DSA主要影像學(xué)改變:①頸內(nèi)動脈(internal carotid, ICA)末端和(或)大腦前動脈(anterior cerebral artery, ACA)和(或)大腦中動脈(middle cerebral artery, MCA)起始段狹窄或閉塞；②動脈相出現(xiàn)顱底異常血管網(wǎng)。兒童煙霧病MRA主要表現(xiàn)：①ICA末端和(或)ACA和(或)MCA起始段狹窄或閉塞；②基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)異常血管網(wǎng)(在1個掃描層面上發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)有2個以上明顯的血管流空影時，提示存在異常血管網(wǎng))[3]。

2.3鑒別診斷 本文2例兒童煙霧病均誤診為ADEM，故臨床上需對兒童煙霧病和ADEM進(jìn)行鑒別。ADEM是兒童期常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病，多數(shù)患兒在起病前存在感染或疫苗接種的誘因，發(fā)病時有典型腦病表現(xiàn)，主要包括容易激惹及意識水平下降，從嗜睡到昏迷不等；其他常見癥狀主要有急性輕偏癱、小腦性共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)炎及脊髓功能障礙；而失語、運(yùn)動障礙和感覺障礙不太常見。ADEM在MRI上主要表現(xiàn)為T2加權(quán)成像和FLAIR成像的高信號，急性期可見增強(qiáng)；病變通常位于大腦雙側(cè)腦白質(zhì)，但多不對稱；有時可累及灰質(zhì)，特別是丘腦及基底節(jié)區(qū)；大片的融合性病灶常有占位效應(yīng)[5-6]。通常情況下，ADEM預(yù)后良好，其影像學(xué)異常在治療2個月后復(fù)查，多可以緩解，甚至消失[7]，這也是兒童煙霧病和ADEM兩種疾病影像學(xué)鑒別難點，但兩種疾病常見的損傷位置及形態(tài)均不同。有文獻(xiàn)報道顯示兒童煙霧病中，超過半數(shù)累及淺部和深部邊緣帶，深部邊緣帶的缺血性損傷因易沿邊緣帶出現(xiàn)，故有時呈串珠樣或條索樣改變[8]。而ADEM幾乎累及所有白質(zhì)，腦干及脊髓也是常見的累及部位，病灶較大且相互融合[7]。

2.4治療方法 ①藥物治療：臨床上針對煙霧病藥物治療無確切依據(jù)，2012年日本煙霧病指南提到抗血小板藥物的使用可能加重?zé)熿F病出血的風(fēng)險，且一旦出現(xiàn)出血臨床不易止血，嚴(yán)重影響預(yù)后[1]。②手術(shù)治療：顱內(nèi)外血管重建手術(shù)對腦缺血型煙霧病有效。近年也有研究指出，腦血管重建手術(shù)使煙霧病患者5年內(nèi)再出血率從31.6%降低至11.9%[9]。因此，在發(fā)現(xiàn)煙霧病后及早進(jìn)行手術(shù)治療現(xiàn)已達(dá)成共識。手術(shù)方式主要包括直接血管重建手術(shù)和間接血管重建手術(shù)。前者最常見的手術(shù)方式為顳淺動脈-MCA支吻合術(shù)；后者包括腦-硬腦膜-動脈血管融合術(shù)和腦-肌肉血管融合術(shù)等[2-3]。本組2例均行腦-硬腦膜-動脈血管融合術(shù)。

2.5誤診原因分析 ①煙霧病為慢性進(jìn)展性疾病，病程較長，由于病變階段不同或受累血管病變程度及范圍不同，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，且部分患者僅有認(rèn)知功能障礙、意識障礙、癲癇、不隨意運(yùn)動或頭痛等癥狀。有報道指出，在兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病當(dāng)中，缺血性卒中樣癥狀易被誤診，臨床需和偏頭痛、癲癇、ADEM、分離-轉(zhuǎn)換障礙等疾病相鑒別[9]。本文2例均有前驅(qū)感染史，存在腦病及局灶性神經(jīng)功能受損表現(xiàn)，臨床癥狀及體征復(fù)雜，加之部分醫(yī)生對該疾病缺乏了解，容易出現(xiàn)誤診、漏診。②接診醫(yī)生閱片能力不足，未及時發(fā)現(xiàn)患兒影像學(xué)表現(xiàn)與典型ADEM不符，從而未能盡快完善頭顱血管影像學(xué)檢查。本文2例影像學(xué)表現(xiàn)均以腦白質(zhì)損傷為主。有學(xué)者認(rèn)為煙霧病主要病理過程是血管進(jìn)行性病變導(dǎo)致局部腦血流量降低，腦灌注量下降，深部的腦白質(zhì)位于ACA和MCA供血的邊緣帶，容易出現(xiàn)邊緣帶低灌注現(xiàn)象，也是煙霧病常見的損傷區(qū)域，腦白質(zhì)在受到慢性低灌注影響后可出現(xiàn)脫髓鞘樣改變[10]。有學(xué)者在嚙齒動物模型上證實，發(fā)生梗死或組織壞死之前，腦白質(zhì)會發(fā)生膠質(zhì)細(xì)胞增生脫髓鞘和軸突變性等變化，這種效應(yīng)可導(dǎo)致T2加權(quán)成像、DWI和FLAIR上腦白質(zhì)呈較高信號[11-12]。從影像學(xué)和病理學(xué)上分析，在梗死或組織壞死發(fā)生前，腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)已發(fā)生改變，當(dāng)煙霧病患者腦血流灌注得到改善時，這種腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變存在可逆性[13-14]。部分煙霧病患者腦白質(zhì)異常信號可逐漸消退。本文2例就診初期接診醫(yī)生頭顱MRI閱片均未能結(jié)合臨床特點進(jìn)行綜合辯證分析，是造成誤診的重要原因，但在隨后的診療工作中及時發(fā)現(xiàn)錯誤，結(jié)合MRA確診，避免了進(jìn)一步誤診誤治。

2.6防范誤診措施 臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)認(rèn)真學(xué)習(xí)和總結(jié)煙霧病的臨床及影像學(xué)特點，提高對其警惕性及認(rèn)識度，提升自身診療水平，并不要被固有診斷思維所限制。當(dāng)初診患兒存在急性神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損傷表現(xiàn)時，要結(jié)合臨床及初步的影像學(xué)檢查進(jìn)行辯證分析，可疑卒中者需選擇MRA或DSA檢查，特別是疑診ADEM患兒在已使用糖皮質(zhì)激素治療情況下，臨床及影像學(xué)變化為非典型ADEM表現(xiàn)時，更要開闊思路，進(jìn)一步尋找病因，以減少誤診誤治發(fā)生。