蘇征佳 梁偉 吳立群

心房顫動(簡稱房顫)是臨床上常見的心律失常，其發(fā)病率和死亡率逐年增加。截至2017年,全球有3 757萬例房顫患者,新發(fā)房顫305萬例，28.7萬患者因房顫死亡[1-2]。目前，中國房顫患者數(shù)量約800萬人，預(yù)計2050年前，中國60歲以上人群中將至少有520萬男性和310萬女性房顫患者，患病率在全球居高[3]。房顫可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，包括卒中、血栓栓塞、心力衰竭、認知功能下降、心理障礙等。房顫的治療主要包括心室率控制、節(jié)律控制及抗凝治療。目前在房顫管理的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，盡管積極的抗凝治療可明顯減少血栓栓塞事件的發(fā)生，但患者的心血管并發(fā)癥風(fēng)險仍較高。如何更好地降低房顫患者整體心血管事件風(fēng)險是近年的研究熱點。節(jié)律控制可增加患者心搏量、改善左心室功能、減少左心房重構(gòu)、降低心房內(nèi)血栓形成和血栓栓塞風(fēng)險等并發(fā)癥的發(fā)生，因此，早期對房顫患者進行節(jié)律控制有利于延緩房顫病理生理進展，并提高其生活質(zhì)量。本文現(xiàn)就房顫節(jié)律控制的管理策略予以綜述。

一、房顫節(jié)律控制的適應(yīng)證

節(jié)律控制指恢復(fù)并維持竇性心律。有研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)律控制可提高左心室射血分數(shù)，改善房顫患者的預(yù)后[4-6]，既往研究也證實節(jié)律控制治療可明顯降低卒中和死亡的發(fā)生風(fēng)險[7-8]。然而，也有研究結(jié)果提示，對房顫患者進行積極節(jié)律控制的臨床獲益及預(yù)后與控制心室率的患者相近[9]。因此，對于房顫患者的治療，是否需要積極的節(jié)律控制一直存在爭議。

從初發(fā)房顫到陣發(fā)性房顫，最終進展為持續(xù)性房顫，隨時間推移將導(dǎo)致心房不可逆的電重構(gòu)與心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)、患者心功能下降明顯及臨床事件風(fēng)險增加。既往研究發(fā)現(xiàn)，患者在診斷房顫后第1年發(fā)生嚴重心血管并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險最高，提示診斷房顫后早期干預(yù)可能為患者帶來獲益[10-11]。

目前，對急診房顫選擇復(fù)律的適應(yīng)證尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對初發(fā)房顫或既往陣發(fā)性房顫且發(fā)作持續(xù)時間較短(<24 h)的患者，可先觀察能否自行轉(zhuǎn)復(fù)；對既往房顫且發(fā)作持續(xù)時間較長(≥48 h)的患者，若本次房顫發(fā)作持續(xù)時間<48 h，如無復(fù)律禁忌證，應(yīng)考慮積極復(fù)律，并同時行抗凝治療；對于陣發(fā)性房顫且發(fā)作持續(xù)時間≥48 h，或房顫發(fā)作持續(xù)時間不明的患者，可考慮在有效抗凝治療3周或排除心房血栓后進行復(fù)律；持續(xù)性房顫加重期主要考慮抗凝治療和控制心室率，然后根據(jù)房顫持續(xù)時間、心房大小、有無心房血栓和患者意愿決定是否轉(zhuǎn)復(fù)。

值得關(guān)注的是，歐洲心臟病學(xué)會(ESC)2020年會上由Paulus Kirchhof教授公布的EAST-AFNET 4研究[12]結(jié)果顯示，在經(jīng)過平均5.1年的隨訪后，積極節(jié)律控制組(房顫診斷1年內(nèi)即行節(jié)律控制，包括抗心律失常藥物或?qū)Ч芟?有249例患者(3.9人/100人年)出現(xiàn)由心血管死亡、卒中和因心力衰竭(簡稱心衰)加重或急性冠脈綜合征而住院的復(fù)合終點事件，而常規(guī)治療組(對癥處理，節(jié)律控制僅限于癥狀性房顫)有316例患者(5.0人/100人年)達到主要終點，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.79，95%CI0.66～0.94，P=0.005)。因此我們有理由相信，對初發(fā)房顫患者進行早期積極的節(jié)律控制是有必要的，維持竇性心律具有一定的臨床價值。但對于長期持續(xù)性房顫或癥狀嚴重的房顫患者，節(jié)律控制是否可明顯獲益仍需大規(guī)模隨機對照試驗來進一步證實。

《2020 ESC/歐洲心胸外科學(xué)會(EACTS)心房顫動診斷和管理指南》[13]指出，節(jié)律控制的主要指征是減輕房顫相關(guān)癥狀和改善生活質(zhì)量。新指南推薦，對于年輕、初發(fā)房顫或病程較短、心動過速性心肌病、心房病變較輕、無其他合并癥或心臟疾病、心室率難以控制或有復(fù)律意愿等情況患者，可優(yōu)先考慮節(jié)律控制治療。

二、房顫節(jié)律控制的治療方法

節(jié)律控制的方式主要包括自然轉(zhuǎn)復(fù)、藥物復(fù)律、電復(fù)律和導(dǎo)管消融。藥物復(fù)律僅適用于血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者，主要用于持續(xù)時間<48 h的新發(fā)房顫，對持續(xù)時間較長或持續(xù)性房顫的復(fù)律效果較差。目前主要用于房顫節(jié)律控制的有效藥物包括Ⅰc類和Ⅲ類抗心律失常藥物，分別通過減慢心肌細胞的傳導(dǎo)速度、延長有效不應(yīng)期從而終止折返激動，達到轉(zhuǎn)為竇性心律的目的[14-15]。盡管抗心律失常藥物在維持竇性心律上的效果已得到肯定，但若長期服藥仍會出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)。

對于伴有嚴重血流動力學(xué)障礙、預(yù)激綜合征伴快速心室率的房顫患者則首選電復(fù)律，此外，電復(fù)律還適用于有癥狀的持續(xù)性或長期持續(xù)性房顫。電復(fù)律的轉(zhuǎn)復(fù)成功率較藥物復(fù)律高，但實施過程中患者需要麻醉。導(dǎo)管消融治療在維持竇性心律和改善生活質(zhì)量等方面優(yōu)于抗心律失常藥物?！?020 ESC/EACTS心房顫動診斷和管理指南》[13]建議，對于可能發(fā)生心動過速誘發(fā)的心肌病時，可行導(dǎo)管消融逆轉(zhuǎn)房顫患者的左心室功能障礙(Ⅰ類推薦)。對于房顫合并射血分數(shù)降低的患者，可行導(dǎo)管消融提高患者生存率、減少心衰住院率(Ⅱa類推薦)。對于Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療無效或不耐受的陣發(fā)性房顫、有或無房顫復(fù)發(fā)主要危險因素的持續(xù)性房顫，可行導(dǎo)管消融以控制心律，改善房顫癥狀。

1.節(jié)律控制藥物的選擇

臨床上可供選擇的復(fù)律藥物較多，選擇時應(yīng)根據(jù)不同藥物的有效性、安全性，并結(jié)合患者的年齡、基礎(chǔ)疾病狀況等因素進行綜合評估。常見的Ⅰc類抗心律失常藥物包括氟卡尼、普羅帕酮、吡西卡尼，Ⅲ類抗心律失常藥物包括胺碘酮、決奈達隆、伊布利特、多非利特、維納卡蘭、尼非卡蘭等。

胺碘酮是目前臨床上常用的維持竇性心律藥物之一，對于伴有器質(zhì)性心臟病、心功能不全、缺血性心肌病的房顫患者，可首選胺碘酮作為復(fù)律藥物。有研究結(jié)果顯示，電復(fù)律前使用胺碘酮可提高電復(fù)律的成功率,并減少復(fù)律后房顫復(fù)發(fā),有助于維持竇性心律[16]。對于無器質(zhì)性心臟病或無心功能不全的房顫患者，可選用普羅帕酮、氟卡尼、伊布利特、維納卡蘭等，上述藥物無效或無法耐受時，可選擇胺碘酮。近年對于新型抗心律失常藥物的研究結(jié)果顯示，維納卡蘭較傳統(tǒng)抗心律失常藥物(胺碘酮、普羅帕酮)對新發(fā)房顫的復(fù)律更快速有效，但對長期持續(xù)性房顫無效,且對合并急性冠狀動脈綜合征、嚴重心衰、QT間期延長的患者應(yīng)慎用維納卡蘭[17-19]。雖然決奈達隆維持竇性心律及控制心室率的療效較好，但會增加永久性房顫、近期失代償性心衰患者的心血管病死亡率和住院風(fēng)險，且有使用決奈達隆會導(dǎo)致急性肝損傷的相關(guān)報道[20]。

由于單一用藥具有局限性，因此，聯(lián)合用藥是房顫復(fù)律藥物治療新的研究方向。有研究表明，雷諾嗪不但是一種新型抗心絞痛藥物，且其與胺碘酮聯(lián)合使用可提高房顫復(fù)律的成功率，并減少胺碘酮的不良反應(yīng)[21]。此外，伊布利特聯(lián)合胺碘酮治療亦能提高房顫復(fù)律的安全性和成功率,同時胺碘酮的抗β腎上腺素作用可減少伊布利特的不良反應(yīng)[20-22]。Verrier等[23]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),伊伐布雷定聯(lián)合雷諾嗪治療可顯著降低房顫發(fā)作時的心室率。更多抗心律失常藥物的聯(lián)合應(yīng)用在房顫節(jié)律控制治療中的可行性及安全性還需進一步探討。

2.新發(fā)房顫的電復(fù)律治療

對于新發(fā)房顫，電復(fù)律也是常用的治療方法之一，但洋地黃中毒和嚴重的低鉀血癥是電復(fù)律治療的禁忌證。

然而，臨床上電復(fù)律有一定風(fēng)險，因此，對于新發(fā)房顫患者，選擇盡早電復(fù)律還是等待觀察的策略存在爭議。近期，Pluymaekers等[24-25]的研究提出了對新發(fā)房顫患者的觀察等待策略。該研究將患者隨機分為延遲復(fù)律組(218例)和早期復(fù)律組(219例)，早期復(fù)律組患者在36 h內(nèi)進行復(fù)律，延遲復(fù)律組患者僅使用心率控制藥物進行初始治療，若房顫在48 h內(nèi)未控制，則進行延遲復(fù)律。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，48 h的觀察等待策略在終點事件(即4周時恢復(fù)竇性心律)上不劣于盡早復(fù)律。因此，僅對48 h內(nèi)未自發(fā)轉(zhuǎn)復(fù)的患者進行延遲復(fù)律，選擇等待觀察策略可能為臨床提供了一個更好的路徑。值得注意的是，等待觀察策略也只適用于血流動力學(xué)穩(wěn)定的新發(fā)單純房顫患者，且抗凝治療和評估必須貫穿治療全程。

臨床上通常采用低能量、逐漸遞增的方式進行電復(fù)律，然而，今年發(fā)表于《European Heart Journal》的CHESS研究[26]在擇期房顫雙相電復(fù)律患者中比較了最大固定能量(360-360-360 J)和遞增低能量(125-150-200 J)的效果，結(jié)果顯示相較于低能量遞增電復(fù)律，最大固定能量電復(fù)律對房顫轉(zhuǎn)復(fù)效果更佳，且安全性相仿，但該結(jié)論仍需更多臨床研究進一步探討。通過使用抗心律失常藥物預(yù)處理可提高電轉(zhuǎn)復(fù)的成功率并預(yù)防房顫復(fù)發(fā)。伊布利特、鈉通道阻滯劑、胺碘酮、索他洛爾均可預(yù)防電轉(zhuǎn)復(fù)后房顫立即復(fù)發(fā)；所有Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物、β受體阻滯劑均可延長復(fù)發(fā)間隔時間，從而防止亞急性及晚期復(fù)發(fā)。

3.導(dǎo)管消融對預(yù)后的影響

導(dǎo)管消融的技術(shù)目前發(fā)展迅速，已成為維持竇性心律、預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的重要治療方法。Oral等[27]比較了抗心律失常藥物與環(huán)肺靜脈線性消融對慢性持續(xù)性房顫的治療效果，隨訪1年發(fā)現(xiàn)，在不使用抗心律失常藥物的情況下，消融組74%的患者無房顫發(fā)作，而藥物組僅4%。CABANA研究[28]關(guān)于房顫復(fù)發(fā)的分析結(jié)果顯示，導(dǎo)管消融組在治療后90天出現(xiàn)持續(xù)>30 s的房性心律失常相對風(fēng)險(HR=0.52，95%CI0.45～0.60，P<0.001)和癥狀性房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(HR=0.49，95%CI0.39～0.61，P<0.001)均顯著低于藥物治療組。美國加州大學(xué)戴維斯健康中心的一項隨訪了3.6年的研究結(jié)果顯示，導(dǎo)管消融組較藥物治療組的長期死亡率降低了41%(0.9%/年比2.0%/年，HR=0.59，95%CI0.45～0.77，P<0.0001),缺血性卒中風(fēng)險降低了32%(0.37%/年比0.59%/年，HR=0.68，95%CI0.47～0.97，P=0.04),出血性卒中風(fēng)險降低了64%(0.11%/年比0.36%/年，HR=0.36，95%CI0.20～0.64，P<0.001)[29]。目前的研究結(jié)果均充分肯定了導(dǎo)管消融在預(yù)防房顫復(fù)發(fā)、降低房顫負荷、改善患者的長期預(yù)后等方面的顯著優(yōu)勢。

然而，目前尚缺乏充分的大樣本臨床研究證據(jù)證實導(dǎo)管消融能否改善房顫患者總體生存率。但近年來相關(guān)研究證實，導(dǎo)管消融治療可降低心衰合并房顫患者的住院率和死亡率，并改善心功能。如CASTLE-AF研究[30]結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療相比，導(dǎo)管消融治療可使心衰合并房顫患者的全因死亡率降低47%，心衰再住院率降低44%。CAPTAF RCT試驗[31]比較了導(dǎo)管消融和抗心律失常藥物治療后12個月患者的生活質(zhì)量，結(jié)果顯示，在使用抗心律失常藥物治療仍有癥狀的房顫患者中，與藥物治療相比，肺靜脈電隔離消融組的生活質(zhì)量改善程度更顯著。另一項多中心研究結(jié)果證實，冷凍球囊隔離肺靜脈技術(shù)可顯著提高心衰且左心室射血分數(shù)<40%的房顫患者的左心室射血分數(shù)[32]。此外，Hanaki等[33]的研究指出，在射血分數(shù)保留的心衰合并房顫患者中，維持竇性心律同樣可降低心血管事件死亡和住院的復(fù)合終點風(fēng)險。因此，導(dǎo)管消融在心衰合并房顫患者治療中有一定價值，但目前大多數(shù)研究的樣本量較小，缺少明確改善心血管預(yù)后或全因死亡率降低的證據(jù)。

FIRE and ICE研究[34]比較了冷凍球囊消融與射頻消融的有效性和安全性，是迄今為止最大型的、多中心、前瞻性、隨機對照研究，其結(jié)果顯示，冷凍球囊消融不劣于射頻消融，即冷凍球囊消融在降低心律失常復(fù)發(fā)、需要藥物治療和(或)再消融方面的療效與射頻消融相仿，且兩者在全因死亡、全因卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生時間及治療相關(guān)的不良反應(yīng)事件發(fā)生率上無顯著差異，但射頻消融的并發(fā)癥更為嚴重，以腹股溝血腫、心包填塞更常見，冷凍球囊消融則以膈神經(jīng)麻痹常見，大多術(shù)后可自行恢復(fù)。該研究二級終點的結(jié)果揭示了冷凍球囊消融的更多優(yōu)勢，冷凍球囊消融組的全因住院、直流電復(fù)律、再次消融、心血管相關(guān)住院發(fā)生率均顯著減少[35]。此外，該研究第三次公布的結(jié)果進一步顯示了冷凍球囊消融的優(yōu)勢，此次報告的數(shù)據(jù)主要是房顫消融的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價，結(jié)果顯示，冷凍球囊消融治療較射頻消融治療花費低，且針對基線有直流電復(fù)律史或基線CHA2DS2-VASc評分為0～1分的患者，冷凍球囊消融組的心血管病因再住院率更低[36]。

隨著消融技術(shù)的不斷革新，我們期待更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實冷凍球囊消融的臨床療效。此外，針對不同類型的房顫及合并心衰或其他特殊人群房顫患者的消融技術(shù)和時機的選擇等問題，目前尚缺乏導(dǎo)管射頻消融和冷凍球囊消融等對照研究，仍有待更多研究進一步探討。

三、房顫復(fù)律后竇性心律的維持

房顫患者在恢復(fù)竇性心律后仍存在一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險，肥胖、飲酒、呼吸睡眠暫停綜合征、心衰、高血壓、糖尿病、左心房擴大及左心室功能障礙等均是房顫復(fù)發(fā)的危險因素，控制并干預(yù)上述危險因素有助于維持竇性心律、預(yù)防房顫復(fù)發(fā)。

部分患者仍需長期服用抗心律失常藥物以減輕房顫的相關(guān)癥狀、降低房顫復(fù)發(fā)頻率、縮短房顫持續(xù)時間。由于藥物有致心律失常的風(fēng)險且存在心外不良反應(yīng)，因此，在選擇藥物時，應(yīng)首先考慮藥物的安全性，其次考慮藥物的有效性，治療期間應(yīng)監(jiān)測PR間期、QT間期、QRS時限及心功能?！?020 ESC/EACTS心房顫動診斷和管理指南》[13]對長期竇性心律維持的建議如下：對于左心室功能正常且無左心室功能障礙結(jié)構(gòu)性心臟病(嚴重左心室肥厚和心肌缺血)的房顫患者，建議長期服用氟卡尼或普羅帕酮；對于正常或輕度(但穩(wěn)定)左心室功能受損或射血分數(shù)保留性心衰、局部缺血或左心室肥厚的房顫患者，推薦使用決奈達?。话返馔糜谒蟹款?，包括合并射血分數(shù)降低心衰的房顫患者長期控制心律，但由于其心外不良反應(yīng)，應(yīng)盡可能先考慮其他藥物。

四、總結(jié)

節(jié)律控制可提高房顫患者心功能、緩解癥狀、改善預(yù)后，但選擇治療時應(yīng)根據(jù)房顫發(fā)作的類型、合并基礎(chǔ)疾病及患者意愿等綜合評估后決定?？剐穆墒СＫ幬镏委熓枪?jié)律控制的重要方法，但長期服藥存在不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥的可行性及安全性有待進一步探究。電復(fù)律的轉(zhuǎn)復(fù)效果優(yōu)于藥物，但操作過程中患者需要麻醉。近年來，導(dǎo)管消融技術(shù)不斷發(fā)展，對于房顫治療的有效性逐步得到公認，導(dǎo)管消融可改善房顫患者的癥狀及生活質(zhì)量、轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律，可明顯改善合并心衰的房顫患者預(yù)后，但導(dǎo)管消融是否可降低房顫總體死亡率及對特殊人群預(yù)后的影響，還需進一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實。