王光記 劉育 黃鶴

心房顫動(簡稱房顫)是臨床上一種常見的心律失常。卒中是房顫常見且最嚴重的并發(fā)癥，未行抗凝治療的患者卒中的年發(fā)生率約為5%[1]。與非房顫相關卒中比較，房顫相關卒中通常具有更高的致死率和致殘率[2]。影像學檢查結(jié)果證實左心耳是房顫患者血栓栓塞最常見的發(fā)生部位，經(jīng)皮左心耳封堵治療目前已成為非瓣膜性房顫患者預防卒中的一種重要策略?，F(xiàn)對左心耳封堵的現(xiàn)狀和展望作一綜述。

一、左心耳封堵預防血栓栓塞事件的臨床證據(jù)

目前臨床上使用的左心耳封堵裝置主要包括Watchman、Amplatzer Cardiac Plug(ACP)和LAmbre。PROTECT AF和PREVAIL研究的5年長期隨訪結(jié)果證實Watchamn左心耳封堵預防卒中效果與華法林相當，但左心耳封堵在降低大出血事件，尤其是出血性卒中/致死性卒中方面更有優(yōu)勢，可使此類事件的發(fā)生率降低55%[3]。此外，PROTECT AF和PREVAIL研究5年隨訪的臨床凈獲益分析結(jié)果顯示，早期華法林臨床凈獲益優(yōu)于左心耳封堵，但1～2年后左心耳封堵的臨床凈獲益優(yōu)于華法林[4]。Watchman上市后的首個真實世界臨床研究結(jié)果證實即使由無手術經(jīng)驗的新手操作，左心耳封堵治療仍具有較高的手術成功率和較低的并發(fā)癥發(fā)生率[5]。真實世界中的EWOLUTION注冊研究納入全球47個中心的1 025例患者，其1年的隨訪研究結(jié)果證實Watchman左心耳封堵器具有較高的植入成功率和封堵成功率，其預防缺血性卒中是安全有效的[6]。EWOLUTION研究2年的隨訪結(jié)果進一步證實行左心耳封堵的患者缺血性卒中和大出血發(fā)生率分別降低83%和46%[7]。美國左心耳封堵數(shù)據(jù)庫的兩項研究CAP和CAP2分別納入了566、578例患者，隨訪時間分別為50.1、50.2個月，兩項研究的手術成功率相似，均為94%。有研究證實Watchman左心耳封堵預防房顫相關卒中具有較高的長期安全性和有效性[8]。一項納入13 627例65歲以上行Watchman左心耳封堵患者的研究結(jié)果顯示，出院180天內(nèi)患者因缺血性卒中或短暫腦缺血發(fā)作再入院率為1.2%，缺血性卒中事件的發(fā)生率比預期值下降60%以上[9]。WASP研究納入201例東南亞及澳大利亞等地區(qū)9個中心行Watchman左心耳封堵的患者，其中53%患者來自亞洲國家，結(jié)果證實左心耳封堵器手術植入成功率為98.5%，圍術期并發(fā)癥發(fā)生率為3.0%。兩年的隨訪研究結(jié)果顯示缺血性卒中和大出血事件發(fā)生率比預期值分別降低了77%和49%[10]。一項回顧性研究納入了國內(nèi)多個中心的658例行Watchman左心耳封堵的患者，結(jié)果顯示封堵器植入成功率為97.7%，手術并發(fā)癥發(fā)生率為0.6%，研究證實中國房顫患者左心耳封堵成功率較高，且并發(fā)癥的發(fā)生率較低[11]。美國國家心血管數(shù)據(jù)注冊中心的研究納入美國495家醫(yī)院的1 318名醫(yī)生在2016年1月～2018年12月完成的38 158例行左心耳封堵的患者，結(jié)果證實盡管參與研究的患者年齡較大、合并癥較多，但院內(nèi)主要不良事件的發(fā)生率仍較低[12]。

一項關于ACP左心耳封堵器的多中心研究共納入22個中心的1 047例患者，結(jié)果顯示手術成功率為97.3%，圍術期主要不良事件發(fā)生率為4.97%，平均隨訪13個月的結(jié)果證實ACP左心耳封堵對房顫相關血栓栓塞事件具有良好的預防效果[13]。另一項全球多中心研究共納入1 088例高卒中和高出血風險的房顫患者，結(jié)果顯示Amplatzer Amulet封堵器(第二代ACP封堵器)植入成功率為99.1%，圍術期主要不良事件的發(fā)生率為4.0%，其1年的隨訪結(jié)果證實缺血性卒中的發(fā)生率為2.9%；2年的隨訪結(jié)果證實缺血性卒中的發(fā)生風險較預期風險降低了67%[14-15]。

一項前瞻性多中心的臨床研究共納入國內(nèi)12個中心、153例CHADS2評分≥1分的非瓣膜性房顫患者，結(jié)果顯示LAmbre左心耳封堵器植入成功率為99.4%，圍術期嚴重并發(fā)癥發(fā)生率為3.3%，隨訪1年缺血性卒中的發(fā)生率較預期風險值降低了80%，證實LAmbre左心耳封堵在預防卒中方面具有良好的安全性和有效性[16]。LAmbre左心耳封堵器在歐洲臨床研究納入了德國兩家中心的60例房顫患者，結(jié)果顯示60例患者全部成功植入LAmbre左心耳封堵器，圍術期不良事件的發(fā)生率為6.7%，其中3.3%的不良事件與程序相關。1年的隨訪結(jié)果證實短暫腦缺血發(fā)作的發(fā)生率為1.6%，小出血事件的發(fā)生率為5%，證實LAmbre左心耳封堵在預防卒中和出血事件方面具有較高的植入成功率和良好的中期效果[17]。

新型口服抗凝藥是目前非瓣膜房顫患者預防血栓栓塞事件的優(yōu)選。PRAGUE-17研究證實對于高卒中和高出血風險的房顫患者，左心耳封堵在預防房顫相關的卒中方面與新型口服抗凝藥相當[18]。此外，一項納入87 831例房顫患者的Meta分析結(jié)果也表明左心耳封堵在預防血栓栓塞事件方面不劣于新型口服抗凝藥[19]。

二、左心耳封堵預防血栓栓塞的專家共識

2018年中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會、中國醫(yī)師協(xié)會心律學專業(yè)委員會聯(lián)合發(fā)布的《心房顫動：目前的認識和治療建議-2018》、2019年中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會、中國醫(yī)師協(xié)會心律學專業(yè)委員會、心房顫動防治專家工作委員會、左心耳封堵工作委員會聯(lián)合發(fā)布的《左心耳干預預防心房顫動患者血栓栓塞事件：目前的認識和建議(2019)》均建議對CHA2DS2-VASc評分≥2分(女性≥3分)的非瓣膜性房顫患者，當同時具有下列情況之一時，可考慮進行左心耳封堵：(1)不適合長期口服抗凝藥物；(2)長期規(guī)范抗凝治療的基礎上仍發(fā)生血栓栓塞事件；(3)HAS-BLED評分≥3分。推薦級別為Ⅱa類[20-21]。2019年中華醫(yī)學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會發(fā)布的《中國左心耳封堵預防心房顫動卒中專家共識(2019)》指出以下兩類患者適合行左心耳封堵：(1)CHA2DS2-VASc評分≥2分(女性≥3分)，對長期服用抗凝藥物有禁忌證，但能耐受短期(2～4周)單藥抗凝或雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療者；(2)具有較高的卒中風險，口服抗凝藥物期間曾發(fā)生致命性或無法/難以止血的出血事件者(如腦出血/脊髓出血，嚴重胃腸道、呼吸道、泌尿道出血等)[22]。2019年歐洲心律協(xié)會(EHRA)/歐洲心血管介入?yún)f(xié)會(EAPCI)發(fā)布的指南共識強調(diào)超早期預防對左心耳封堵患者的獲益。該指南指出對于CHA2DS2-VASc評分≥2分(女性≥3分)的非瓣膜性房顫患者，需預防卒中和血栓栓塞事件的發(fā)生。同時該指南對左心耳封堵手術過程進行了細化，對術中使用的器械、影像學評估方法和手術技巧均給出具體的介紹和建議[23]。2019年美國心臟協(xié)會(AHA)、美國心臟病學會(ACC)聯(lián)合美國心律學會(HRS)發(fā)布的房顫管理指南指出具有高卒中風險且不適合行長期抗凝治療的房顫患者可考慮行左心耳封堵術(Ⅱb類推薦)[24]。2020年歐洲心臟病學會(ESC)/歐洲心胸外科協(xié)會(EACTS)發(fā)布的指南指出房顫患者如既往有危及生命的出血事件且原因不可逆等抗凝治療禁忌證，可考慮行左心耳封堵預防卒中(Ⅱb類推薦)[25]。

三、左心耳封堵在中國的進展

2013年珠海房顫高峰論談上，黃從新教授等介紹了左心耳干預在房顫治療中的作用。同年，國內(nèi)多家醫(yī)院開始開展左心耳封堵術。截止2019年，我國行左心耳封堵的患者數(shù)量已超過6 000例，開展左心耳封堵的醫(yī)療機構(gòu)已遍及全國31省市，中國目前已成為全球第二大左心耳封堵國家。

中國房顫中心數(shù)據(jù)庫一項研究納入國內(nèi)175家醫(yī)院的2 001例患者，結(jié)果顯示我國左心耳封堵器使用最多的為Watchman(63.8%)，其次為LAmbre(25.4%)。中國左心耳封堵術的適應證把握較嚴格，成功率高(98.9%)，嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率較低[26]。此外，中國房顫中心數(shù)據(jù)庫1年的隨訪結(jié)果顯示，左心耳封堵可改善房顫患者的左心室舒張末期內(nèi)徑和心功能[27]。

近年來，導管消融聯(lián)合左心耳封堵，即房顫一站式治療在臨床上受到廣泛關注。目前中國房顫患者一站式手術率達46.3%，國內(nèi)術者在房顫一站式治療方面積累了豐富的經(jīng)驗[26]。國內(nèi)多中心的研究表明對于卒中高風險的房顫患者，導管消融聯(lián)合左心耳封堵的一站式治療具有良好的安全性和有效性；一站式手術不會增加手術并發(fā)癥風險，但可提高患者竇性心律比例[26,28-32]。同時，2019年發(fā)布的左心耳封堵中國專家共識也對房顫一站式手術適應證、禁忌證和手術流程進行了介紹[21]。關于一站式手術策略目前有兩種：先消融+后封堵和先封堵+后消融。目前的一站式研究結(jié)果均證實了兩種手術的成功率與療效不劣于單一左心耳封堵術，且兩種手術策略對房顫患者的治療均安全有效。但對于Watchman等“塞式”封堵器，先封堵后消融能減少裝置周圍殘余分流的發(fā)生，對于ACP和LAmbre等“蓋式”封堵器，建議采用先消融后封堵的手術策略，可避免封堵盤影響左肺靜脈與左心耳嵴部的消融[33-34]。

目前國內(nèi)在左心耳封堵器械研發(fā)方面進展迅速。2017年6月，中國深圳先健科技公司研發(fā)的LAmbre左心耳封堵器系統(tǒng)通過中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準于中國上市，目前其上市后的首個真實世界臨床研究正在進行中。LACbes封堵器(中國上海普實醫(yī)療器械科技公司)和Lefort封堵器(中國上海形狀記憶合金材料有限公司)也分別于2019年5月和2020年6月獲CFDA批準于中國上市。此外，LEFTEAR(廣東脈搏醫(yī)療科技有限公司)、LAMax(深圳科奕頓生物醫(yī)療科技有限公司)、SeaLATM(杭州諾茂醫(yī)療科技有限公司)等國產(chǎn)左心耳封堵器也正在進行上市前的臨床研究。

四、左心耳封堵存在的問題及展望

左心耳封堵臨床應用目前還存在一定的問題：(1)左心耳封堵器目前的種類較多，但大多數(shù)缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。左心耳封堵已有的隨機對照研究僅涉及Watchman封堵器，未來還需要更多類型左心耳封堵器的隨機對照研究來證實其腦卒中高?；颊咧械寞熜Ъ鞍踩浴?2)左心耳封堵術后抗栓方案仍不明確，Watchman封堵器植入術后一般45 d內(nèi)口服抗凝藥物，45 d后口服雙聯(lián)抗血小板聚集藥物至術后6個月，之后長期服用阿司匹林[23]。ACP封堵器和LAmbre封堵器一般術后使用雙聯(lián)抗血小板聚集藥物1～6個月，之后長期服用阿司匹林[21]。(3)左心耳封堵術后殘余分流與血栓栓塞事件的關系目前尚未明確。既往研究結(jié)果提示左心耳封堵術后殘余分流直徑≤3 mm一般不需要特殊治療，但直徑>3 mm的殘余分流是否增加卒中風險還需進一步研究。同時，裝置相關的血栓與殘余分流的關系及裝置相關的血栓與血栓栓塞事件的關系還有待進一步明確。(4)房顫一站式治療的適應證及長期安全性和有效性尚需進一步深化研究。(5)目前左心耳封堵與新型口服抗凝藥直接對比的研究較少，左心耳封堵治療是否優(yōu)于新型口服抗凝藥還有待進一步探討。相信隨著更多左心耳封堵的臨床研究結(jié)果公布，以上問題將逐一解決。

總之，從現(xiàn)有的臨床研究和實踐來看，左心耳封堵可為高卒中風險的房顫患者預防卒中提供一種選擇。隨著封堵器械和封堵技術的改進，左心耳封堵在臨床的應用范圍會進一步擴大。