遠敏杰，李 敏，姜 薇，盧秋陽，梅松柳

(牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種由新型冠狀病毒感染引起的肺部炎癥性疾病，簡稱新冠肺炎，其傳染迅速，潛伏期長。自疫情發(fā)展以來，國家衛(wèi)健委出臺了多種防治診療方案，其中，中醫(yī)藥治療是COVID-19診療的重要措施之一。中醫(yī)學(xué)者[1-7]按照患者臨床表現(xiàn)，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，提出新型冠狀病毒肺炎源于感染疫癘之氣、濕毒犯肺，病機特征為“濕、毒、淤、燥、寒、閉”等，醫(yī)治上應(yīng)遵守病機，辯證治之。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》中病理結(jié)果顯示2019-nCoV可引起心肌細胞變性壞死，造成心臟損害[8]。HF為最主要的心血管系統(tǒng)疾病之一，是各種心臟病的終末階段，中醫(yī)也多表現(xiàn)為氣陰兩虛證。COVID-19合并心衰患者面臨著嚴峻的考驗，因此，正確認識COVID-19與HF之間的影響對于治療該病具有重要意義。

1 新型冠狀病毒肺炎對心血管系統(tǒng)的影響

1.1 炎癥反應(yīng)目前醫(yī)學(xué)界認為COVID-19引起的肺部損傷一般不會直接導(dǎo)致病人死亡，而免疫系統(tǒng)的過度激活是造成重癥COVID-19患者死亡的重要因素。huang[9]等在《柳葉刀》發(fā)表的文獻對COVID-19患者的臨床特征進行分析，約12%的患者存在心肌損傷，結(jié)果顯示心機損傷和疾病進展的機制可能是由輔助性T細胞1(Th1)和輔助性T細胞2(Th2)失衡引發(fā)的“細胞因子風(fēng)暴”(即“炎癥風(fēng)暴”)導(dǎo)致的，腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)等典型促炎因子迅速大量釋放入血，引起感染病毒的患者病情進一步加重，發(fā)生急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)和多器官衰竭，甚至死亡[10]。從免疫機制來看，炎癥風(fēng)暴失控會進一步加重炎癥的擴散和肺泡結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致全身血液灌注障礙、多器官組織腫脹，全身組織滲出使血漿減少，導(dǎo)致有效循環(huán)血量銳減，心血管血氧不足，造成心臟衰竭。同樣的，對于心衰患者來說，急性心臟損傷又會增加炎性因子的釋放，由此形成惡性循環(huán)。感染新型冠狀病毒的患者會出現(xiàn)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)指標升高、血沉增快，重型感染患者炎癥因子常升高[8]，肺部有明顯滲出，造成肺水腫，出現(xiàn)呼吸窘迫、氧飽和度顯著降低等一系列臨床表現(xiàn)，而炎癥反應(yīng)、慢性心力衰竭(CHF)的發(fā)生率與CRP水平呈正相關(guān)性，CRP的升高會導(dǎo)致心血管事件發(fā)生率的增加[11]。因此，認為新型冠狀病毒感染可增加心力衰竭的病發(fā)率和死亡風(fēng)險。

1.2 缺氧重癥COVID-19患者可引起明顯的氣體交換障礙，出現(xiàn)低氧血癥，在缺氧及缺氧再灌注過程中產(chǎn)生的氧自由基及導(dǎo)致的酸中毒會加重心肌損傷，進一步造成心功能障礙，增加心力衰竭患者病發(fā)率和死亡率。持續(xù)的缺氧將導(dǎo)致機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，大量細胞因子快速釋放和炎性反應(yīng)細胞的浸潤，促使器官組織進一步缺血。此外，慢性心血管疾病本身的心臟固有儲備減少，對重癥肺炎的耐受力更低，在病毒感染的情況下更容易發(fā)生急性心血管事件，比如全身性炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致冠心病患者斑塊破裂[12]。心血管和呼吸系統(tǒng)在生理和病理上相互依賴，互相影響，COVID-19患者的心臟功能也會隨病毒侵蝕的肺臟功能失調(diào)而下降。孫科遠[13]等認為缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxiainducible factor 1α,HIF-1α)是人體具有高度特異性的調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的因子，在重癥COVID-19患者中炎癥反應(yīng)及持續(xù)缺氧可能使心臟過度表達HIF-1α，進而加重有基礎(chǔ)心臟疾病患者的心功能障礙[14]。此外，隨著缺氧的持續(xù)，機體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生增加，由此升高HIF-1α水平，HIF-1α的升高又增加活性氧的產(chǎn)生，因此形成惡性循環(huán)，增加心臟做功，使心肌細胞凋亡，進而加重心力衰竭患者的病發(fā)率和死亡率[15]。

1.3 ACE2下降血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(Angiogenin converting enzyme2，ACE2)已被確認為2019-nCov的受體[16-17]，分布于肺部及心臟等多個器官，但主要在肺部高表達。研究[18]發(fā)現(xiàn)，相較于SARS-CoV來說，2019-nCoV與ACE2受體的親合力更高。Oudit[19]等研究發(fā)現(xiàn)ACE2蛋白和ACE2mRNA水平在感染SARS-CoV的小鼠心肌組織中顯著下降，而當機體大量消耗ACE2時，具有保護心血管作用的血管緊張素1～7(Angiotensin 1-7,Ang1-7)減少，激活機體腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，打破心臟ACE/AngII/AT1R軸和ACE2/Ang1-7/Mas軸之間平衡狀態(tài)，使得AngII增加，從而增加心肌感染的發(fā)生率，表明ACE2對心肌感染具有依賴性。

2 注射用益氣復(fù)脈(凍干)藥理作用

益氣復(fù)脈由紅參、麥冬和五味子3味中藥組成，是起源于經(jīng)典古方生脈散的一種中藥制劑，采用現(xiàn)代先進工藝精制而成，具有易儲存、質(zhì)量穩(wěn)定的特點，且安全性高、起效更快[20]。現(xiàn)代藥理研究[21-23]表明，紅參可改善心肌代謝能力，使心肌能量儲備得到進一步增強，對RNA、DNA的合成具有積極的促進作用，并且能提高機體耐缺氧能力，使心肌收縮力增強，從而提高血漿中環(huán)磷腺苷(cAMP)水平，起到抑制血小板聚集的作用。五味子具有抗氧化、抗自由基以及調(diào)節(jié)心肌細胞能量代謝的作用，可益氣強肝、調(diào)節(jié)血壓，并能使心肌收縮力增強，使微循環(huán)得到改善，對于糾正心力衰竭時的病理性異常非常有利。麥冬可使心肌細胞膜處于穩(wěn)定狀態(tài)，起到正性肌力的作用，還可降低血清游離脂肪酸水平，促進嚴重受損的心肌細胞修復(fù)。目前已有大量文獻對益氣復(fù)脈治療心力衰竭等心血管疾病方面進行了深入的研究，結(jié)合COVID-19的發(fā)病機制以及對心血管系統(tǒng)的影響，對益氣復(fù)脈治療COVID-19合并心力衰竭的藥效作用進行可行性探討。

3 注射用益氣復(fù)脈(凍干)治療COVID-19合并心衰的藥效作用

3.1 改善心臟功能最近發(fā)表的研究[24-28]表明，感染新型冠狀病毒的患者心肌壞死標志物水平普遍升高，存在著不同程度的損傷。鞠愛春[29]等研究表明，益氣復(fù)脈對慢性心力衰竭大鼠模型(腹主動脈縮窄法)心衰標志物及心功能指標等具有積極影響，能明顯提高心衰大鼠左室射血分數(shù)(LVEF)，降低左室收縮末期內(nèi)徑(LVDd)，增加收縮末左室后壁厚度(LVPWs)等，且在防止心室重塑方面具有顯著效果。臨床調(diào)查研究[30]納入20篇隨機對照試驗(RCTs)，合計1602例患者，對益氣復(fù)脈聯(lián)合西醫(yī)治療心力衰竭的臨床有效性進行了Meta分析及系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示益氣復(fù)脈聯(lián)合西藥治療組較對照組能顯著提高總有效率，改善心功能，在降低血液中腦鈉肽(BNP)濃度、改善行動能力等方面均優(yōu)于單用西藥組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且有研究顯示部分患者可減少降脂藥及利尿劑的用量。表明注射用益氣復(fù)脈(凍干)益心氣、復(fù)血脈，對氣陰兩虛患者有良好的療效，可以較好地改善患者的生活質(zhì)量[31-32]，防止和延緩心室重構(gòu)的發(fā)展，從而維持心功能、降低心衰的發(fā)病率及病死率。

3.2 降低炎癥反應(yīng)前已述及COVID-19患者體內(nèi)的細胞因子風(fēng)暴，是導(dǎo)致患者疾病加重甚至死亡的重要原因，而炎癥因子的大量釋放嚴重影響心衰患者的心功能，因此抑制炎癥風(fēng)暴是控制COVID-19及心衰疾病進展的重要方法。Lu[17]等通過結(jié)扎大鼠冠狀動脈左前降支(LAD)建立慢性心衰大鼠模型，考察益氣復(fù)脈對炎癥介質(zhì)水平和心臟收縮功能的影響。結(jié)果顯示，益氣復(fù)脈可明顯抑制心肌組織以及TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥因子的釋放，同時能夠降低BNP水平，減少心電圖ST段的明顯下降，增加心率，表明益氣復(fù)脈在改善心衰大鼠心功能及降低炎癥因子水平方面療效顯著.危重癥COVID-19患者發(fā)展到一定程度即發(fā)生感染性休克，病毒感染導(dǎo)致肺部嚴重改變，主要與炎性細胞和相關(guān)蛋白滲入肺組織導(dǎo)致肺水腫有關(guān)，表現(xiàn)為血壓降低、有效循環(huán)血量急劇下降、組織灌注不足、呼吸衰竭等，這無疑使已受損的心功能進一步惡化，因此降低炎癥反應(yīng)，對于改善肺水腫、休克具有積極作用。夏遠利等[33]通過脂多糖(LPS)誘導(dǎo)制備急性肺損傷(ALI)小鼠模型，探討益氣復(fù)脈對小鼠肺源性損傷的保護作用。結(jié)果顯示尾靜脈注射益氣復(fù)脈能顯著降低炎癥因子TNF-α和IL-1β水平，一定程度上減少蛋白滲漏和抑制小鼠炎癥反應(yīng)過程，減輕肺組織水腫，改善小鼠肺組織損傷。同時該研究表明益氣復(fù)脈能抑制TLR4/MyD88信號通路的活化，進而抑制LPS所致的小鼠急性肺損傷。

3.3 改善缺血缺氧心臟需要充足的氧氣供應(yīng)產(chǎn)生有效收縮才能向機體泵血，維持機體代謝需求，因此氧穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。COVID-19患者可出現(xiàn)低氧血癥，持續(xù)的缺血缺氧使得心衰患者的心功能進一步惡化，因此改善缺血缺氧同時對COVID-19和心衰患者具有積極影響。慢性間歇性缺氧可損傷小鼠心臟功能，使得左心室收縮末期內(nèi)徑(LVES)和左心室射血分數(shù)(LVEF)顯著下降，且出現(xiàn)體質(zhì)量、自發(fā)活動下降等情況，此與氣陰兩虛疾病(LVES和LVEF顯著低于正常人)有關(guān)，益氣復(fù)脈對小鼠心臟功能、炎癥反應(yīng)、氧化損傷、纖維化等均具有顯著改善作用[34-35]，改善氣陰兩虛癥狀。研究[17]發(fā)現(xiàn)益氣復(fù)脈對冠狀動脈結(jié)扎誘導(dǎo)的心衰小鼠的心臟射血能力、收縮功能以及心肌損傷等具有顯著改善作用，恢復(fù)對其他各個器官組織的氧供，從而達到改善缺血缺氧的作用。

4 討論

根據(jù)以上COVID-19對心血管的影響以及益氣復(fù)脈藥理作用及藥物療效綜合分析，新型冠狀病毒肺炎及心血管疾病均屬中醫(yī)氣陰兩虛范疇，益氣復(fù)脈不僅可以顯著改善心功能指標，且具有改善缺血缺氧損傷、腦缺血再灌注、改善微循環(huán)障礙、增強免疫力和改善纖維化癥狀等的作用，因此也為臨床治療新型冠狀病毒肺炎合并心力衰竭的可行性提供有力依據(jù)，說明益氣復(fù)脈在治療該疾病方面具有一定的臨床推廣價值。但目前新型冠狀病毒肺炎的病機尚未完全清楚，仍需利用多種先進技術(shù)手段更深入的闡明其機制以及進行更多臨床多中心大樣本研究，在臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)之間搭建橋梁，也為未來中藥注射劑在臨床的規(guī)范使用奠定堅實基礎(chǔ)。

毫無疑問，中醫(yī)藥在這次COVID-19疫情中扮演著“主角”起到了至關(guān)重要的作用，相信在國家大力支持中藥新藥創(chuàng)新研制以及中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定性評價的相關(guān)政策下，作為經(jīng)典方劑出身的益氣復(fù)脈將有著更加廣闊的市場前景和發(fā)展。