【據(jù)《J Hepatol》2020年3月報道】題：PSMP/MSMP蛋白通過C-C基序趨化因子受體2途徑促進肝纖維化(作者She S等)

C-C基序趨化因子受體2(CCR2)已被認為是一個非常有前景的肝纖維化治療靶點。PC3分泌的微蛋白(PSMP)或被稱為微精原蛋白(MSMP)是一個以CCR2為受體的新趨化細胞因子。該研究探究了PSMP蛋白在肝纖維化及肝硬化過程中的表達與作用。

研究中構(gòu)建了CCl4腹腔注射、膽管結(jié)扎手術(shù)、DDC飲食誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型，并分析了這3組模型小鼠和肝纖維化/肝硬化患者肝組織的PSMP表達情況。在這些肝纖維化小鼠模型中，通過分析PSMP基因全身敲除小鼠和給予PSMP中和抗體干預(yù)的野生型小鼠的肝損傷和肝纖維化，評價PSMP蛋白的體內(nèi)作用。體外條件下研究了PSMP蛋白對巨噬細胞和肝星狀細胞的直接作用。

該研究發(fā)現(xiàn)多病因誘導(dǎo)的肝纖維化/肝硬化患者的肝組織及3組肝纖維化小鼠模型肝纖維化組織中的PSMP均高表達。損傷相關(guān)分子模式分子HMGB-1和IL-33可誘導(dǎo)肝細胞產(chǎn)生PSMP蛋白。PSMP缺陷小鼠的肝損傷和肝纖維化程度均明顯改善。在CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中，PSMP敲除小鼠肝臟中浸潤的巨噬細胞及CCR2+單核細胞顯著減少。與其一致，促炎癥因子水平也顯著減少。進一步利用腺相關(guān)病毒載體-8使PSMP基因全身敲除小鼠肝臟中過表達人PSMP，發(fā)現(xiàn)過表達PSMP蛋白使小鼠CCl4誘導(dǎo)引起的肝損傷和肝纖維化程度加重，并且這一作用是CCR2受體依賴的。而給予小鼠PSMP中和抗體3D5后能夠改善CCl4誘導(dǎo)引起的肝損傷和肝纖維化程度。細胞水平上，PSMP蛋白能直接促進巨噬細胞向M1型極化和LX-2細胞活化。

綜上所述，PSMP蛋白通過CCR2受體途徑促進肝纖維化，揭示了PSMP是一個治療肝纖維化的新的潛在靶點，其抗體是治療肝纖維化的潛在藥物。該研究首次發(fā)現(xiàn)并證明了PSMP蛋白在人與小鼠肝纖維化過程中的重要作用。PSMP蛋白通過促進巨噬細胞浸潤和M1型極化、產(chǎn)生促炎癥因子以及通過CCR2受體直接激活肝星型細胞來促進肝纖維化進展。PSMP中和抗體可以體內(nèi)顯著抑制肝纖維化發(fā)展。

摘譯自：SHE S, WU X, ZHENG D, et al. PSMP/MSMP promotes hepatic fibrosis through CCR2 and represents a novel therapeutic target[J]. J Hepatol, 2020, 72(3): 506-518.