沈輝 張揚(yáng) 陳海泉

肺癌是發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的85%左右[1]。肺癌早期癥狀不典型，約30%的病人確診時(shí)已處于ⅢA期[2]。不同于Ⅰ/Ⅱ期NSCLC病人，ⅢA期病人手術(shù)切除率低，術(shù)后仍有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。ⅢA期NSCLC腫瘤異質(zhì)性大，治療方案的選擇仍然是臨床的一大難題。目前，國(guó)際上針對(duì)ⅢA期病人的治療包括手術(shù)、化療、放療、免疫治療和靶向治療，大規(guī)模臨床研究的開(kāi)展為ⅢA期NSCLC的治療提供更多的循證證據(jù)，但究竟采取何種聯(lián)合方式，仍無(wú)統(tǒng)一定論。

一、ⅢA期NSCLC的定義

1986年由Mountain提出新的肺癌國(guó)際分期系統(tǒng)中(如今的肺癌分期即是由此不斷改進(jìn)而來(lái))，ⅢA期肺癌已被認(rèn)為是潛在可切除腫瘤[3]。最新的NCCN指南中ⅢA期NSCLC指T1-2N2M0,T3N1M0,T4N0-1M0腫瘤。ESMO指南中ⅢA期NSCLC指T1-3N2M0,T4N0-1M0腫瘤，根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，又分為ⅢA1、ⅢA2、ⅢA3和ⅢA4。ACCP指南中ⅢA期NSCLC指T1-3N2M0,T3N1M0,T4N0-1M0腫瘤，其中ⅢA-N2按照淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分為術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn),術(shù)前單站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和術(shù)前淋巴結(jié)廣泛浸潤(rùn)。

二、ⅢA期NSCLC臨床治療策略

ⅢA期NSCLC的治療依賴于多科學(xué)診療模式(multiple disciplinary team， MDT)的開(kāi)展，由多學(xué)科共同制定最佳治療策略。2019年Ⅲ期NSCLC多科學(xué)診療專家共識(shí)中依據(jù)腫瘤和淋巴結(jié)的情況將其分為可切除、潛在可切除和不可切除3類[4]。可切除ⅢA期NSCLC指N0-1、部分單站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且淋巴結(jié)短徑<2 cm的N2和部分T4N1；不可手術(shù)切除ⅢA期NSCLC包括單站N2縱隔淋巴結(jié)短徑>3 cm或多站淋巴結(jié)融合成團(tuán)(CT上淋巴結(jié)短徑>2 cm)的N2病人；潛在可切除ⅢA期NSCLC指單站N2縱隔淋巴結(jié)短徑<3 cm。ⅢA期NSCLC的臨床治療重點(diǎn)和難點(diǎn)是N2淋巴結(jié)。NCCN、ESMO和ACCP三大指南的治療原則歸納總結(jié)為3種情況：(1)術(shù)前N0，術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)N2，此時(shí)應(yīng)手術(shù)+術(shù)后化療±放療；(2)術(shù)前N2，手術(shù)可切除，此時(shí)應(yīng)行根治性放化療或者行誘導(dǎo)治療+手術(shù)±術(shù)后化療；(3)術(shù)前N2，手術(shù)不可切除，此時(shí)應(yīng)行根治性放化療。

1.不可切除的ⅢA期NSCLC應(yīng)行根治性放化療、免疫治療和靶向治療相結(jié)合的綜合治療：van Meerbeeck等[5]對(duì)比研究了579例不可切除ⅢA-N2期病人分別行手術(shù)或非手術(shù)對(duì)生存預(yù)后的影響，研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合手術(shù)組中位總生存時(shí)間為16.4個(gè)月，化療聯(lián)合放療組為17.5個(gè)月；5年生存率兩組分別為15.7%和 14%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)對(duì)于不可切除的ⅢA期NSCLC病人，手術(shù)并不能帶來(lái)更好的生存獲益，應(yīng)選擇以根治性放化療為基礎(chǔ)的綜合治療。近年來(lái)，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療成為肺癌治療的熱點(diǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心Ⅲ期PACIFIC研究中，713例Ⅲ期NSCLC病人在接受了以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)后以2∶1的比例隨機(jī)被分配至度伐利尤單抗(durvalumab)組和安慰劑組，中位隨訪時(shí)間為25.2個(gè)月，結(jié)果顯示，度伐利尤單抗組相比安慰劑組獲得更高的總生存期(overall survival，OS，未達(dá)到中位OS vs 28.7個(gè)月)和無(wú)進(jìn)展生存期(progress-free survival,PFS，17.2個(gè)月vs 5.6個(gè)月)[6]。正是基于PACIFIC研究的結(jié)果，度伐利尤單抗成為唯一被NCCN指南推薦用于不可切除Ⅲ期NSCLC根治性放化療后的鞏固治療。另外，根據(jù)最新Ⅲ期NSCLC專家共識(shí)[4]，對(duì)于存在表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變、間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合或ROS1受體酪氨酸激酶基因重排的病人，也可以考慮聯(lián)用分子靶向治療，但這仍需更多前瞻性研究加以佐證。

2．可切除的ⅢA期NSCLC應(yīng)選擇以手術(shù)為主的多學(xué)科治療：手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療效果明顯。國(guó)際輔助肺癌試驗(yàn)協(xié)作組(IALT)在2004年發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性臨床研究首次明確了術(shù)后輔助化療的重要作用。該研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療比單獨(dú)手術(shù)獲得更高的5年總生存率(44.5% vs 40.4%)和無(wú)病生存率(disease-free survival,DFS)(39.4% vs 34.3%)[7]，表明基于順鉑的術(shù)后輔助化療可提高完全切除Ⅲ期NSCLC病人的生存率。2006年的ANITA研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于ⅢA期病人，長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑術(shù)后輔助化療可提高完全切除的ⅢA期NSCLC病人的5年生存率(42% vs 26%)，同時(shí)N2期病人可以從術(shù)后輔助化療中明顯獲益，5年生存率分別為40%和19%[8]。2008年發(fā)表的LACE研究匯總了5項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，該薈萃研究證實(shí)輔助化療能提高總生存約5%[9]。以上三項(xiàng)研究均證實(shí)對(duì)于可切除的ⅢA期NSCLC病人，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療比單純手術(shù)具有更大優(yōu)勢(shì)。

手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助放療結(jié)論不一。術(shù)后輔助放療薈萃分析研究組在1998年發(fā)表一項(xiàng)大規(guī)模薈萃研究，結(jié)果顯示，對(duì)于Ⅲ-N2期病人，術(shù)后輔助放療作用并不明確[10]。2013年該研究團(tuán)隊(duì)再次更新，納入11項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。結(jié)果仍與之前報(bào)道一致：術(shù)后放療組總生存率(HR=1.18,P=0.001)和無(wú)病生存期(HR=1.10,P=0.06)均差于單純手術(shù)組，這種不利影響主要體現(xiàn)在Ⅰ期/Ⅱ期NSCLC病人中。對(duì)于ⅢA期NSCLC病人，兩組在總生存和無(wú)病生存均無(wú)明顯差別，術(shù)后輔助放療在N2病人上的作用也并不明確。以上薈萃分析表明，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助放療比單純手術(shù)并不能帶來(lái)更多生存獲益，反而可能引起更多放療相關(guān)不良反應(yīng)。2006年的ANITA研究在亞組分析中顯示，對(duì)于術(shù)后病理為N2的病人，術(shù)后放療提高了病人5年生存率(34% vs 47%,P<0.05)[8]，但是該研究中術(shù)后放療人數(shù)遠(yuǎn)多于術(shù)后放化療人數(shù)，術(shù)后放療可能并非隨機(jī)分配，亞組分析的結(jié)果無(wú)法得出有效結(jié)論。Urban等[11]檢索SEER數(shù)據(jù)庫(kù)資料，分析證實(shí)N1期病人術(shù)后放療不獲益，N2期病人術(shù)后放療獲益(HR 0.86，95%CI：0.79～0.94，P=0.001)，且術(shù)后放療獲益與否與清掃的淋巴結(jié)中陽(yáng)性比例有關(guān)，陽(yáng)性比例大于50%的N2期病人生存期延長(zhǎng)。Corso等[12]檢索美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(NCDB)發(fā)現(xiàn)，N0與N1期病人術(shù)后放療比術(shù)后無(wú)放療組總生存下降，但是對(duì)于N2期病人術(shù)后放療能帶來(lái)總生存獲益，5年生存率從27.8%提高到34.1%。另外，Wei等[13]檢索SEER數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后放療能提高5年生存率(HR 0.793，P=0.001)，且生存獲益主要為年齡小于60歲(5年OS：放療35.4% vs非放療28.9%,P=0.026)和行肺葉切除的病人(5年OS：放療43.5% vs非放療34.5%，P=0.001)。以上多項(xiàng)基于數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究表明，術(shù)后放療比單純手術(shù)能帶來(lái)更多生存獲益，結(jié)果與之前的薈萃研究相矛盾?？紤]來(lái)源于SEER和NCDB數(shù)據(jù)庫(kù)的臨床研究為回顧性研究，該研究不可避免的帶來(lái)選擇偏倚，證據(jù)可靠性不及前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，術(shù)后輔助放療的作用仍需更多前瞻性研究的證實(shí)。

新輔助化療聯(lián)合手術(shù)帶來(lái)明顯獲益。MD安德森的Roth等[14]在1994年發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性研究，納入了60例ⅢA期NSCLC病人，研究結(jié)果顯示，病人行手術(shù)聯(lián)合新輔助化療比單純手術(shù)獲得更長(zhǎng)的5年生存率(53% vs 24%)，同年Rosell等[15]的研究同樣證實(shí)新輔助化療組5年生存率優(yōu)于單純手術(shù)組(17% vs 0)。以上兩項(xiàng)早期的研究結(jié)果確立了誘導(dǎo)化療在ⅢA期NSCLC病人中的治療作用，但是兩項(xiàng)研究得出的生存數(shù)據(jù)差異較大，且實(shí)驗(yàn)短期即被終止。Dickhoff等[16]分析來(lái)自荷蘭癌癥登記處的4816例ⅢA期病人數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示誘導(dǎo)治療聯(lián)合手術(shù)預(yù)后最佳，4年生存率達(dá)到51%。2014年在Lancet發(fā)表的一項(xiàng)大型薈萃研究也證實(shí)新輔助化療聯(lián)合手術(shù)優(yōu)于單純手術(shù)，新輔助化療提高5年生存率約5%(從40%到45%)[17]。然而一項(xiàng)由法國(guó)胸科合作組織在2002年發(fā)表的前瞻性研究卻給出不同答案[18]。他們認(rèn)為，對(duì)于N2期病人新輔助化療對(duì)術(shù)后病人生存沒(méi)有獲益。該研究納入了167例cⅢA期病人，采用了與早期的Roth和Rosell研究類似的化療藥物，但是該研究招募了更多的病人，而且對(duì)照組的中位生存期也更為合理，他們的結(jié)果對(duì)Roth和Rosell的結(jié)論提出了挑戰(zhàn)。

同步放化療作用有待進(jìn)一步研究。2015年在Lancet上發(fā)表了一項(xiàng)由23個(gè)醫(yī)療中心、多科學(xué)合作開(kāi)展的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)(Swiss)，納入了232例ⅢA/N2病人，其中化療聯(lián)合手術(shù)115例，化放療聯(lián)合手術(shù)117例[19]。研究結(jié)果顯示，化療組無(wú)事件生存期(event-free survival，EFS)為11.6個(gè)月(95%CI:8.4～15.2)，化放療組無(wú)事件生存期為12.8個(gè)月(95%CI: 9.7～22.9)；總生存期分別為26.2個(gè)月(95%CI: 19.9～52.1)和37.1個(gè)月(95%CI: 22.6～50.0)，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明ⅢA-N2期病人從誘導(dǎo)化放療中幾乎沒(méi)有獲益，但由于該研究中化放療是序貫治療，并非現(xiàn)在推薦的同步放化療，臨床指導(dǎo)作用有限。2009年在Lancet上發(fā)表的一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性研究(INT0 139)表明，同步放化療聯(lián)合手術(shù)較同步放化療組局部復(fù)發(fā)比例下降(10% vs 22%)，但是總生存期無(wú)差別[20]。Patel等[21]利用NCDB數(shù)據(jù)開(kāi)展回顧性研究，結(jié)果顯示，化放療聯(lián)合手術(shù)(CRS)組比化放療(CR)組獲得更長(zhǎng)的中位生存期(32.4個(gè)月vs 15.7個(gè)月，P<0.05)，經(jīng)過(guò)傾向性匹配后CRS組和CR組中位生存期分別是34.3個(gè)月和18.4個(gè)月，P<0.05。由此可見(jiàn)，無(wú)論是否進(jìn)行傾向性匹配，化放療聯(lián)合手術(shù)組均優(yōu)于化療聯(lián)合放療組。以上文獻(xiàn)回顧表明，對(duì)于可切除ⅢA期NSCLC病人，同步放化療相較單純化療優(yōu)勢(shì)不明顯，但是同步放化療后再行根治性手術(shù)比單純同步放化療可能帶來(lái)更多生存獲益。

可切除ⅢA期NSCLC的規(guī)范化治療究竟是新輔助聯(lián)合手術(shù)，手術(shù)聯(lián)合輔助，還是單純手術(shù)，多項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行研究。一項(xiàng)納入624例cI-cⅢA期NSCLC的Ⅲ期臨床研究，比較紫杉醇加卡鉑新輔助化療后再行手術(shù)，手術(shù)后序貫紫杉醇加卡鉑，和單純手術(shù)這三種治療方式的優(yōu)劣，研究結(jié)果顯示，無(wú)論行新輔助化療或輔助化療，病人的無(wú)病生存期沒(méi)有差別[22]。但是該研究中cⅢA期病例只有10例(1.6%)，75.1%是cⅠ期病人，所以這個(gè)結(jié)論主要針對(duì)早期肺癌而言。另有一項(xiàng)大型薈萃研究把單純手術(shù)分別與新輔助化療聯(lián)合手術(shù)，和手術(shù)聯(lián)合輔助化療進(jìn)行兩兩比較，研究結(jié)果顯示，相對(duì)單純手術(shù)而言，增加新輔助化療或輔助化療對(duì)Ⅲ期病人的無(wú)病生存期和總生存期均沒(méi)有提高(僅對(duì)Ⅰ～Ⅱ期病人有效)[23]。另有一項(xiàng)間接比較薈萃研究歸納了32項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，超過(guò)10 000例Ⅰ～Ⅳ期NSCLC病人被納入研究，該研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療相比術(shù)前新輔助化療并無(wú)優(yōu)勢(shì)，總生存的HR 0.99(0.81～1.21，P=0.91)，無(wú)病生存的HR 0.96(0.77～1.20，P=0.70)，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。Brandt等[25]認(rèn)為，新輔助化療比術(shù)后輔助化療的病人毒性反應(yīng)更低(15% vs 38%)，化療耐受性更好，但是無(wú)論化療先后，病人的生存沒(méi)有差異。我們團(tuán)隊(duì)受邀發(fā)表社論，認(rèn)為該項(xiàng)研究中新輔助化療增加術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率(14% vs 7%，盡管沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)，且可能增加手術(shù)的復(fù)雜性。同時(shí)，該研究納入病例數(shù)過(guò)少，腫瘤異質(zhì)性較大[26]。新輔助化療或輔助化療治療孰優(yōu)孰劣，還需要更多前瞻性的研究來(lái)提供證據(jù)，但是手術(shù)在Ⅲ期可切除NSCLC治療中的重要地位得到普遍認(rèn)可。手術(shù)能否完全切除病灶，是決定病人預(yù)后的重要參數(shù)。

我們認(rèn)為，相較不同時(shí)機(jī)的輔助治療，手術(shù)治療在可切除ⅢA期NSCLC的治療中占據(jù)更為主要地位。術(shù)前放化療的效果尚不明確，同時(shí)可能增加圍手術(shù)期死亡率，選擇合適的ⅢA期病人直接行手術(shù)治療或可帶來(lái)更大的獲益。2012年日本肺癌聯(lián)合委員會(huì)發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)ⅢA-cN2/pN2期 NSCLC的回顧性研究顯示，誘導(dǎo)治療聯(lián)合手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合輔助化療和單純手術(shù)組5年生存率分別為28.1%、27.8%和33.7%，提示ⅢA期病人行單純手術(shù)治療可獲得最佳的預(yù)后[27]?；仡櫺苑治鑫覀兛剖覐?006年8月至2013年12月的668例病理ⅢA期(T1-3N2M0,T3-4N1M0,T4N0M0)的NSCLC病人，所有ⅢA期病人均施行標(biāo)準(zhǔn)的縱隔淋巴結(jié)清掃，其中565例接受手術(shù)聯(lián)合輔助化療，157例接受手術(shù)聯(lián)合輔助放療。分析結(jié)果顯示，絕大部分病人(91.8%)獲得R0切除，5年生存率達(dá)到43.3%，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival,RFS)達(dá)到21.3%，遠(yuǎn)高于國(guó)際上其他研究。并且我們發(fā)現(xiàn)ⅢA期NSCLC病人中肺腺癌的總生存優(yōu)于肺鱗癌，復(fù)發(fā)后生存肺腺癌優(yōu)于肺鱗癌以及臨床N0病人和單站N2轉(zhuǎn)移病人預(yù)后較好(該研究結(jié)果已于2017年發(fā)表于The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery)[28]。編輯部發(fā)表專題社論，高度評(píng)價(jià)了我們的研究，認(rèn)為我們的研究證實(shí)了手術(shù)在治療局部晚期癌癥治療中的重要作用，明確了系統(tǒng)充分的淋巴結(jié)清掃與病理分析對(duì)局部晚期肺癌病人預(yù)后的重要性。讓我們對(duì)既往的腫瘤診療規(guī)范提出了反思，臨床醫(yī)生應(yīng)該突破思維的束縛，進(jìn)一步研究直接手術(shù)的治療策略在局部晚期肺癌中的作用和意義[29]。對(duì)于行直接手術(shù)治療的病人而言，準(zhǔn)確的術(shù)前分期檢查尤為重要，這包括胸部CT、腦部MRI、全身骨掃描和PET/CT等影像學(xué)檢查對(duì)腫瘤形態(tài)、縱隔淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移灶的評(píng)估，以及支氣管鏡、縱隔鏡和EBUS-TBNA(支氣管內(nèi)鏡超聲-穿刺活檢)等對(duì)腫瘤組織和縱隔淋巴結(jié)病理的獲取。另外，術(shù)后的輔助化療、放療和靶向治療同樣必不可少。本項(xiàng)研究中絕大部分病人都接受了術(shù)后4～6周期的鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療，切緣陽(yáng)性、多站N2淋巴結(jié)受累或陽(yáng)性淋巴結(jié)比例>50%的病人則同時(shí)接受選擇性放療。對(duì)于那些存在EGFR突變的術(shù)后復(fù)發(fā)病人，我們推薦使用酪氨酸激酶抑制劑治療。

三、結(jié)論和展望

ⅢA期NSCLC是一類異質(zhì)性很大的腫瘤，國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的最佳治療方案。對(duì)于不可切除的ⅢA期病人，根治性放化療、免疫治療和靶向治療相結(jié)合的綜合治療是推薦的治療手段。而對(duì)于可切除的ⅢA期病人，多項(xiàng)國(guó)際Ⅲ期臨床研究均已證實(shí)以手術(shù)為主的多學(xué)科治療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，結(jié)合我院多年臨床經(jīng)驗(yàn)，我們提出，基于術(shù)前精準(zhǔn)的檢查分期，選擇合適的ⅢA期病人直接行手術(shù)治療，同時(shí)結(jié)合術(shù)后輔助放化療及分子靶向治療或可帶來(lái)最大的生存獲益。隨著臨床手術(shù)手段和放化療技術(shù)的發(fā)展，ⅢA期病人的治療策略也在持續(xù)發(fā)生變化，這需要更多的針對(duì)ⅢA期NSCLC病人的大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)提供證據(jù)。