薛志紅綜述，何朗 審校

611130 成都，成都市第五人民醫(yī)院 腫瘤科

上皮樣血管內(nèi)皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma，EHE)是一種屬于間葉細(xì)胞來源的罕見血管源性腫瘤，起源于血管內(nèi)皮或前內(nèi)皮細(xì)胞，具有上皮樣組織細(xì)胞外觀。最常發(fā)生于肝臟，占21%，肝和肺同時(shí)受累占18%，骨與肺單獨(dú)受累分別占14%與12%[1],也可發(fā)生于身體其他組織。而原發(fā)于肺的上皮樣血管內(nèi)皮瘤(pulmonary-EHE，P-EHE)是罕見的中低度惡性腫瘤，約占所有血管源性腫瘤的1%[2],具有潛在轉(zhuǎn)移性。Dail和Liebow在1975年首次對1例P-EHE進(jìn)行描述[3]，開始認(rèn)為是支氣管肺泡癌侵入鄰近血管和小氣道，當(dāng)時(shí)被命名為“血管內(nèi)細(xì)支氣管肺泡瘤”，1982年Weiss和Enzinger[4]首次提出EHE的概念，用來描述骨和軟組織血管瘤，認(rèn)為其生物學(xué)特征介于血管瘤和血管肉瘤之間。曹焱等[5]利用微陣列比較基因組雜交(array-CGH)技術(shù)對P-EHE進(jìn)行遺傳學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)P-EHE的DNA拷貝數(shù)改變以DNA擴(kuò)增為主，但與肉瘤相比其擴(kuò)增程度和范圍均非常小，且很少有染色體片段缺失，這是P-EHE與肉瘤在惡性程度上存在差異的原因。2015年WHO將EHE歸為低到中度的惡性血管瘤[6]，中度EHE與低度EHE的區(qū)別在于壞死、有絲分裂活性增強(qiáng)以及核異型性增加[7]。

因P-EHE發(fā)病率低，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，容易誤診、漏診，特別是有腫瘤病史的患者容易誤診為肺轉(zhuǎn)移癌。迄今為止，國內(nèi)外僅有散發(fā)病例報(bào)道，缺乏流行病學(xué)調(diào)查。本文對該病的發(fā)病機(jī)制、臨床特征、治療及預(yù)后進(jìn)行綜述，旨在提高廣大醫(yī)務(wù)工作者對P-EHE的認(rèn)識。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳學(xué)

EHE是一種罕見的軟組織腫瘤，發(fā)病機(jī)制目前未明確。在分子水平上，不同的血管生成刺激因子可引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖。單核細(xì)胞趨化蛋白-1是EHE增殖所必須蛋白，并可通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖而促進(jìn)血管損傷。分子遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)EHE存在常染色體易位：t(1；3)(p36.3；q25.1)，這是EHE的特征[7-8]，易位涉及兩個基因：WWTR1(3q25)及CAMTA1(1p36)[9]。WWTR1基因產(chǎn)物是含PDZ結(jié)合模序轉(zhuǎn)錄共激活因子(transcriptional co-activator with a PDZ-motif，TAZ)，是Hippo通路(調(diào)控器官大小與組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子)的下游效應(yīng)器，對其不適當(dāng)?shù)募せ钅艽龠M(jìn)多種腫瘤的發(fā)展與惡化[10-11]。TAZ通常在早期胚胎發(fā)育、器官形成、器官大小和組織修復(fù)中起重要作用[11-12]。TAZ-CAMTA1融合轉(zhuǎn)錄對通常阻止促進(jìn)細(xì)胞生長的Hippo抑制信號不敏感，從而不斷激活TAZ基因譜轉(zhuǎn)錄表達(dá)，在EHE中，這會導(dǎo)致腫瘤在多種器官和組織形成，常見的是肝、肺和骨[13-14]。約90%EHE存在CAMTA1-WWTR1基因融合(經(jīng)典型EHE),而剩下10%是YAP1-TFE3基因融合，即罕見易位：t(11；X)(q13；p11)形成，是在一個EHE亞群中發(fā)現(xiàn)且存在特定的年輕人群體中[14-15]。存在YAP1-TFE3基因融合的病例具有明顯的血管形成及大量的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)形成的獨(dú)特形態(tài)學(xué)表現(xiàn)及TFE3陽性的免疫表型特征[14-16]。與TEF3陰性者相比，TFE3陽性者有腫塊更大，形態(tài)良好的血管增多，以及高級別核異型性及細(xì)胞增多的趨勢[17]。

1.2 細(xì)菌感染

EHE的發(fā)病機(jī)制的另一個假說，是慢性巴爾通體氏桿菌與EHE的發(fā)生發(fā)展有因果關(guān)系。這種細(xì)菌通過至少3種巴爾通體屬桿菌(Bhenselae,Bquintana,Bbacilliformis),具有在免疫力低下的個體中誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子介導(dǎo)的血管增殖性疾病的能力，及獨(dú)特的入侵和誘導(dǎo)持久紅細(xì)胞內(nèi)和內(nèi)皮內(nèi)感染的能力，上調(diào)促炎基因及有絲分裂導(dǎo)致細(xì)胞骨架重排和抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，揭示這些細(xì)菌可能有助于免疫力低下患者血管腫瘤的發(fā)生發(fā)展[18]。

2 臨床特點(diǎn)

P-EHE好發(fā)于女性，男女比例約1∶3[19]。P-EHE通常發(fā)生在中年患者，平均發(fā)病年齡40歲左右[20-21]。P-EHE的診斷通常是偶然發(fā)現(xiàn), 近一半的患者無癥狀,通常在體檢時(shí)因胸部影像學(xué)檢查而發(fā)現(xiàn)[20, 22-26]。且P-EHE無特異的臨床表現(xiàn)，患者常表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、胸痛、咯血、消瘦及發(fā)熱等，當(dāng)胸膜受累時(shí)常伴胸腔積液[19, 25, 27-29]。通常男性P-EHE患者主觀癥狀檢出率(50%)高于女性(8%)[1, 20]。P-EHE存在潛在轉(zhuǎn)移能力，約50.5%的P-EHE會發(fā)生轉(zhuǎn)移，局部轉(zhuǎn)移胸膜為20.4%，淋巴結(jié)為10.8%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有肝臟、皮膚、骨骼、脾臟、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[20,22, 26-28, 30-31]。值得注意的是多數(shù)肺內(nèi)多發(fā)性病灶是多中心起源,而不是轉(zhuǎn)移灶[32]。盡管P-EHE能產(chǎn)生局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但其發(fā)生率遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)的血管肉瘤。

3 影像特征

P-EHE患者胸部CT常表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié), 沿肺小血管或小支氣管周圍生長,結(jié)節(jié)直徑多<2cm,部分結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)中央凝固性壞死,引起鈣鹽沉積形成鈣化,隨著病程的延長或治療后鈣化結(jié)節(jié)逐漸增多[21],也有表現(xiàn)為單個空洞結(jié)節(jié)[33]或單個類似肺癌的實(shí)性腫塊[34]。Amin等[20]研究顯示93例P-EHE患者中84%結(jié)節(jié)為多發(fā)，腫瘤直徑0.5cm～15cm不等，39%小于2cm。78.9%為雙側(cè)，12.2%為單側(cè)或8.9%出現(xiàn)孤立結(jié)節(jié)。當(dāng)病灶累及胸膜時(shí)出現(xiàn)胸膜增厚或胸腔積液,侵及肋骨時(shí)可出現(xiàn)局部骨質(zhì)破壞，嚴(yán)重時(shí)可有病理性骨折。P-EHE在影像診斷時(shí)需與肺癌、肺轉(zhuǎn)移性癌、肺結(jié)核、結(jié)節(jié)病、肺淋巴管肌瘤病、各種肉芽腫性疾病等相鑒別[24]。特別是當(dāng)患者既往存在腫瘤病史而出現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)時(shí)，易誤認(rèn)為是肺部轉(zhuǎn)移癌，必要時(shí)需行活檢排除合并其他腫瘤或P-EHE的可能，否則易導(dǎo)致誤診誤治。如Kim等[25]報(bào)道1例胃癌患者術(shù)后例行體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，經(jīng)肺結(jié)節(jié)活檢證實(shí)為P-EHE，而非胃癌肺轉(zhuǎn)移；Sasaki等[35]報(bào)道1例在闌尾腫瘤行術(shù)前胸部CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，懷疑肺轉(zhuǎn)移癌，經(jīng)CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢最后證實(shí)為P-EHE；在良性疾病中同樣發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)淀粉樣變性與P-EHE共存的案例[36]。

與CT相比，PET-CT對鑒別良惡性疾病更有優(yōu)勢。因此，PET-CT也應(yīng)用于P-EHE的影像診斷。在Woo等[37]的研究中，大多數(shù)P-EHE患者接受了PET-CT檢查，顯示相應(yīng)肺部病變處的18F-脫氧葡萄糖(fluorine-18-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)攝取增加。Calabrese等[38]報(bào)道1例P-EHE全身CT掃描未發(fā)現(xiàn)任何其他器官受累,骨掃描結(jié)果提示肺肥厚性骨關(guān)節(jié)病，而FDG-PET顯示FDG在肺葉、上縱隔淋巴結(jié)、左髂嵴和左肋異常積聚。作者認(rèn)為FDG-PET比CT掃描和骨掃描能更靈敏地檢測P-EHE的轉(zhuǎn)移,推測FDG攝取與P-EHE結(jié)節(jié)的惡性程度有關(guān)，而缺乏示蹤劑攝取則可能與P-EHE結(jié)節(jié)的惡性程度低有關(guān)。因此，作者建議將FDG-PET納入P-EHE的分期和隨訪中。相反，Cazzuffi等[39]研究中發(fā)現(xiàn)1例P-EHE患者，CT掃描雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，但行18F-FDG PET檢查，結(jié)節(jié)未攝取示蹤劑；Nizami等[40]研究中同樣提示具有侵襲性的P-EHE接受FDG-PET-CT檢測，肺結(jié)節(jié)中只有輕微的FDG吸收。因此，PET陰性也不能排除P-EHE，這取決于肺結(jié)節(jié)直徑的大小和生物學(xué)惡性程度，若肺結(jié)節(jié)直徑小于或等于20毫米，既降低了腫瘤細(xì)胞密度也降低了腫瘤中FDG的活性，從而降低了PET-CT診斷的準(zhǔn)確性和可靠性[24, 35]；作者提出FDG-PET攝取不一定反映疾病的進(jìn)展速度[40]。P-EHE是一種罕見腫瘤，有關(guān)采用FDG-PET-CT進(jìn)行診斷的實(shí)用性數(shù)據(jù)是有限的，需更多研究來進(jìn)一步證實(shí)PET-CT在P-EHE診斷中的作用。目前影像組學(xué)能根據(jù)圖像特征對患者進(jìn)行分類和評估，建立臨床預(yù)測模型[41]，隨著影像組學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，未來有可能將P-EHE與肺部其他腫瘤有效地進(jìn)行區(qū)分，而不用侵襲性的操作來進(jìn)行鑒別診斷。

4 病理特征

P-EHE的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)均無特異性，一般實(shí)驗(yàn)室檢查也無特征性指標(biāo)，確診依賴于病理學(xué)及免疫組化檢查。P-EHE組織病理表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞排列成巢狀和索狀，偶可出現(xiàn)梭形腫瘤細(xì)胞，嗜酸性結(jié)節(jié)內(nèi)可見纖維化、凝固性壞死或類淀粉樣變性，邊界尚清，結(jié)節(jié)中央?yún)^(qū)瘤細(xì)胞稀少、陷在變性間質(zhì)中不易察覺。周邊瘤細(xì)胞相對豐富，襯附于結(jié)節(jié)表面，腫瘤凸向肺泡腔內(nèi)、細(xì)支氣管內(nèi)或脈管內(nèi)“鑄型”填充生長，這是P-EHE特有表型，類似于轉(zhuǎn)移癌沿肺泡間孔擴(kuò)散，而肺泡彈性框架基本上不變[42]。同時(shí)腫瘤組織可侵入肺小動脈、靜脈和淋巴管[20]。高倍鏡下瘤細(xì)胞可呈明顯的上皮樣、印戒細(xì)胞樣或組織細(xì)胞樣特征，邊界不清，胞質(zhì)豐富,其內(nèi)可見微空泡和單個紅細(xì)胞，形成特征性原始管腔，而血管腔則是由多個細(xì)胞融合并圍繞一個較大空泡形成。胞核輕-中度異性，核內(nèi)包涵體易見，核分裂像少見[7]。免疫組化表達(dá)多種血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原有助于識別EHE，常見的有血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,CD31)、細(xì)胞抗原表面糖蛋白(cell surface glycoprotein，CD34)、第八因子相關(guān)抗原、佛氏白血病病毒整合蛋白1(friend leukemia integration 1 transcription factor，F(xiàn)Li-1) 、紅細(xì)胞轉(zhuǎn)化特異相關(guān)基因(erythroblast transformation-specific related gene，ERG)等[7, 30, 43-44]。FLi-1蛋白是一種在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子，有助于鑒別EHE的血管性質(zhì)[44]，且顯示出比內(nèi)皮標(biāo)記物CD31和CD34更好的敏感性和特異性[43]。CD34在90%以上的血管腫瘤中表達(dá)，其在診斷EHE中的敏感性高但特異性差。相反，CD31被認(rèn)為是一種相對特異的血管腫瘤標(biāo)志物[43]。因此，聯(lián)合檢測FLi-1和CD31是鑒別診斷EHE的可靠指標(biāo)[43- 44]。而內(nèi)皮標(biāo)記物ERG是紅細(xì)胞轉(zhuǎn)化特異性(erythroblast transformation-specific，ETS)家族轉(zhuǎn)錄因子，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，Anderson等[7]的研究中發(fā)現(xiàn)52例胸部上皮樣血管腫瘤中CD31和ERG的陽性表達(dá)率分別為96%和100%，因此ERG可作為一種特異性較高的良惡性血管腫瘤新標(biāo)志物。目前比較推薦聯(lián)合使用CD31、FLi-1、ERG作為診斷EHE的一線抗體。

P-EHE病理診斷中需與其他血管源性的腫瘤相鑒別，如：肺肉芽腫性病變或炎性假瘤、硬化性肺泡細(xì)胞瘤、腺癌或粘液腺癌、間皮瘤、上皮樣血管肉瘤、上皮樣肉瘤、上皮樣血管瘤、肺淋巴管平滑肌瘤病[42]。在診斷困難的病例，分子遺傳學(xué)檢測可作為有用的診斷工具。因在其他的上皮樣血管腫瘤，如上皮樣血管肉瘤或假肌源性血管內(nèi)皮瘤中均未檢測到EHE中存在的特有的CAMTA1-WWTR1基因融合或YAP1-TFE3基因融合[14]。

5 治 療

5.1 手術(shù)

由于P-EHE是一種罕見疾病，大多報(bào)道以個案為主，缺乏大規(guī)模的臨床研究證實(shí)確切有效的治療方案，目前尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，若病灶為單發(fā)或病灶較少的病例可首選手術(shù)切除，但完全的手術(shù)切除通常是不可行的，多數(shù)主張以手術(shù)為主，術(shù)后輔助化療、靶向治療等綜合治療方式。對于能行手術(shù)切除的患者，擴(kuò)大切除術(shù)與楔形切除術(shù)比較，并不能提高患者長期存活率,楔形切除和擴(kuò)大切除具有相同生存期[21]。能進(jìn)行手術(shù)治療的患者生存時(shí)間普遍較長[45-46]。但P-EHE多數(shù)表現(xiàn)為雙肺多發(fā)性病灶，無手術(shù)指征。

5.2 化療

P-EHE目前無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，且療效不一。目前用于治療P-EHE的藥物有阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、卡鉑、異環(huán)磷酰胺、吉西他濱、長春新堿、潑尼松、放線菌素D等[22, 24]。化療療效不確切，其原因可能有：1)P-EHE是一種低度惡性腫瘤，對化療不敏感；2)可能與存在無針對性使用化療藥有關(guān)，Palfoldi等[47]將P-EHE患者的活檢標(biāo)本一部分行體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，分別對分離的P-EHE腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，用等量的卡鉑加入兩個培養(yǎng)基中，發(fā)現(xiàn)含腫瘤細(xì)胞的培養(yǎng)基中P-EHE腫瘤細(xì)胞增殖活性比正常細(xì)胞培養(yǎng)基中的細(xì)胞增殖活性明顯下降，因此將卡鉑作為患者一線化療6個周期后復(fù)查胸部CT，發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)獲得部分緩解；隨后研究者又進(jìn)行了多種細(xì)胞毒藥物的體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)多西紫杉醇是最有效的，4個月后該患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，多西紫杉醇作為二線化療4個周期，同樣獲得疾病的部分緩解。因此，作者認(rèn)為體外實(shí)驗(yàn)與體內(nèi)治療相結(jié)合的方法，使P-EHE的治療更精準(zhǔn)。Mao等[29]用高通量測序技術(shù)(next-generation sequencing,NGS)對P-EHE患者進(jìn)行基因組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)突變基因和藥物治療療效之間的關(guān)系：DPYD*2B和DPYP*9A基因突變可導(dǎo)致氟尿嘧啶相關(guān)副作用發(fā)生率增加；接受伊立替康/依托泊苷和環(huán)磷酰胺治療的患者中，UGT1A1*6和CYP2B6*6基因突變可能導(dǎo)致更大的副作用。用NGS來分析P-EHE的基因組情況可能會對這類疾病的治療計(jì)劃和監(jiān)測起到重要作用。

5.3 靶向治療

因P-EHE起源于血管內(nèi)皮，抑制血管生成也許是轉(zhuǎn)移性P-EHE 取得良好效果的可選方法。血管內(nèi)皮生長因子和血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)在P-EHE腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)，與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[48]。部分研究初步顯示了貝伐單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療P-EHE是有效的[32]。Ye等[49]報(bào)道1例P-EHE患者在采用貝伐單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇化療6周期后， 胸痛逐漸消退，疾病穩(wěn)定8個月。Shiba等[50]回顧性研究發(fā)現(xiàn)無論貝伐單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇作為一線治療或貝伐單抗聯(lián)合卡鉑、培美曲塞作為二線治療EHE，患者病情均可達(dá)到部分緩解。多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物索拉菲尼已在一些研究中顯示出治療EHE的療效[51]，但也有研究報(bào)道其對P-EHE患者無效[40]。然而，小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)阿帕替尼能選擇性結(jié)合VEGFR-2，發(fā)揮較大的抗腫瘤效應(yīng)。1例經(jīng)手術(shù)切除后的P-EHE患者，很快發(fā)展成多處轉(zhuǎn)移，給予阿帕替尼治療1個月后癥狀及影像得到明顯改善[28]。而二代TKI抑制劑帕唑帕尼可使P-EHE的患者獲得2年疾病穩(wěn)定[52]。由以上的研究可見，靶向治療對于P-EHE是潛在可行的。

5.4 放療

因P-EHE 生長緩慢以及特殊的放射生物學(xué)特性，放射治療被認(rèn)為對P-EHE無效。但P-EHE出現(xiàn)其他器官轉(zhuǎn)移引起相應(yīng)癥狀時(shí)放療可作為緩解癥狀的可選方法，如骨轉(zhuǎn)移引起疼痛時(shí)放療具有較好的局部疼痛控制，且患者耐受性好。Sardaro等[30]對1例P-EHE有腰3、腰4骨轉(zhuǎn)移疼痛的患者進(jìn)行30Gy/15次的腰3、腰4骨轉(zhuǎn)移灶放療，治療后患者疼痛消失，提高了生活質(zhì)量。也有P-EHE出現(xiàn)頸椎轉(zhuǎn)移給予骨轉(zhuǎn)移灶30Gy/10次放療，患者疼痛得到控制[53]；Lv等[27]報(bào)道1例P-EHE伴腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)頭痛，給予全腦放療后顱內(nèi)壓降低，頭痛緩解。由此可見，放療在P-EHE轉(zhuǎn)移灶治療中具有一定輔助治療作用。

5.5 免疫治療及觀察等待

目前有較多應(yīng)用激素、白介素-2及a-干擾素治療P-EHE的免疫治療方法，療效不一；新一代的腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)、化療、放療及靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的又一重要方法。代表性藥物為程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)及程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制劑。PD-1是一種重要的免疫抑制分子，為免疫球蛋白超家族，在活化的T、B等細(xì)胞上表達(dá)。PD-L1是PD-1的配體，有研究顯示Yes激酶相關(guān)蛋白和TAZ能促進(jìn)PD-L1在多種腫瘤中表達(dá)[54-56]，而T細(xì)胞可識別人體的腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行殺傷攻擊。但當(dāng)腫瘤細(xì)胞上的PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合后可提供抑制性信號，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制T細(xì)胞的活化和增殖，從而使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸。因P-EHE的發(fā)病機(jī)制與YAP及TAZ有關(guān)，若在P-EHE中能檢測到PD-L1表達(dá)，在P-EHE中考慮抗PD-L1免疫治療也許是合理的[13]，但需實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步證明。而在一些無癥狀的P-EHE患者中，采取無任何治療的隨訪觀察，患者可帶瘤長期生存至10余年[23,57],甚至P-EHE患者初次就診存在呼吸困難、胸痛及咳嗽而未經(jīng)治療，隨訪4年，癥狀消失，腫瘤自發(fā)消退[19]。由此可見等待觀察也是一種治療策略。

6 預(yù) 后

P-EHE是一種中到低度的惡性腫瘤，其臨床結(jié)果是多樣的，從未接受處理的自然消退到給予侵入性處理后疾病的快速進(jìn)展甚至死亡[28]。P-EHE 患者中位生存時(shí)間4.6年，范圍為1 個月至24年不等；5年生存率為60%左右，無癥狀P-EHE中位生存期為180個月，部分可自然消退[21, 31]。而Shiba等[50]研究顯示有癥狀的患者、 Ki-67指數(shù)>10%、腫瘤直徑>3.0cm的均顯示了較差的生存期。Lau 等[1]提出疾病由完全固定邊界的腫瘤組成(A模型)與腫瘤是連續(xù)(B模型:肺部浸潤、胸腔積液、肺外疾病、咯血)的相比有較長的生存期。研究顯示男性、體重減輕、貧血、咳嗽、胸痛、咯血、肺泡出血、血性胸水、中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移是不良預(yù)后因子[20-21, 27, 31]。其中血性胸腔積液、貧血及呼吸道癥狀是本病預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因子[20]。Bagan等[21]研究顯示存在雙肺結(jié)節(jié)伴肺泡出血和血性胸腔積液的P-EHE患者中，大多數(shù)(78.5%)是死于呼吸衰竭；而一部分患者(38%)死于腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的快速進(jìn)展，其中以肝和骨轉(zhuǎn)移居多。

7 總 結(jié)

綜上所述，P-EHE是一種發(fā)病率較低的中到低度的惡性血管內(nèi)皮瘤，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，易誤認(rèn)為是肺癌或肺部轉(zhuǎn)移癌等，導(dǎo)致誤診誤治，使P-EHE患者接受不恰當(dāng)治療及獲得較差的預(yù)后。其診斷及鑒別診斷目前主要依靠病理檢測及免疫組化，若在診斷困難的病例，分子遺傳學(xué)檢測CAMTA1-WWTR1或YAP1-TFE3融合基因可作為有用的診斷工具。因P-EHE異質(zhì)性較強(qiáng)，發(fā)病機(jī)制不清，目前缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案, 預(yù)后差別大。分子遺傳學(xué)已發(fā)現(xiàn)WWTR1-CAMTA1、YAP1-TFE3基因融合與該病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，針對特定WWTR1-CAMTA1及YAP1-TFE3基因融合的靶向治療可能產(chǎn)生令人興奮的治療前景。另外，該病與慢性巴爾通體氏桿菌感染有關(guān)，根除細(xì)菌感染或阻斷巴爾通體誘導(dǎo)血管生成和細(xì)胞增殖的信號通路，同時(shí)增強(qiáng)患者免疫力可能會是一種有效治療方法[18]。另外，因P-EHE起源于血管內(nèi)皮，抑制血管生成的靶向治療可能是其合理治療方法。而放療在病灶局控上是有效的輔助治療。目前化療效果欠佳，需更多的研究找到有效的化療藥。同時(shí)NGS可以檢測與疾病相關(guān)的基因組變化，有助于預(yù)測對靶向治療的反應(yīng)。雖然手術(shù)、化療、放療、靶向治療的綜合應(yīng)用已顯示出對P-EHE患者的獲益，但需大量研究來證實(shí)這些治療方式的最佳組合，同時(shí)應(yīng)注意綜合治療的副反應(yīng)。

目前，隨著該病越來越受到重視，國外已開始著眼于P-EHE的國際多中心臨床研究，相信對其病因會有更深入了解，不斷提高對P-EHE的認(rèn)識，希望為這一少見而復(fù)雜的腫瘤提供規(guī)范、合理、科學(xué)、最佳的綜合治療。

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