李玉麗,肖嫩群,譚周進

李玉麗,肖嫩群,譚周進 ,湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院 湖南省長沙市 410208

0 引言

隨著現(xiàn)代社會經(jīng)濟的繁榮發(fā)展,人們的飲食習(xí)慣已發(fā)生了巨大變化,長期的“三高”(高鹽、高糖、高脂)飲食導(dǎo)致肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)井噴式發(fā)展.研究表明,代謝性疾病病因雜糅了先天遺傳和后天環(huán)境因素,其中腸道微生態(tài)是重要的環(huán)境因素之一[1],人體腸道內(nèi)存在處于動態(tài)的復(fù)雜微生物群體,各種微生物相互作用和影響,共同參與腸道消化吸收、免疫過程的調(diào)節(jié)[2].現(xiàn)代研究表明肥胖[3]、糖尿病[4]、非酒精性脂肪肝[5]等典型代謝性疾病與腸道微生態(tài)的動態(tài)變化具有關(guān)聯(lián)性.腸道菌群在代謝性疾病發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色.本文就腸道菌群與代謝性疾病的相關(guān)研究作一綜述,為代謝性疾病的臨床診斷和防治提供借鑒與參考.

1 典型代謝性疾病腸道菌群變化

腸道微生物群是以細菌為主的生態(tài)系統(tǒng),主要由擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門及少部分變形桿菌門組成,其可分泌影響宿主代謝和能量貯存的分子,與肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等典型代謝性疾病緊密相關(guān).常見代謝性疾病特征腸道菌群見表1.

1.1 肥胖 肥胖是一種由多因素引起的慢性能量代謝異常疾病.研究者已指出腸道菌群是調(diào)節(jié)脂肪能量儲存的環(huán)境因素[6].2005年,Ley等[3]首次運用DNA測序方法分析發(fā)現(xiàn),與消瘦型小鼠相比,遺傳性肥胖小鼠擬桿菌門豐度降低了50%,而厚壁菌門豐度則成比例增加.其后Turnbaugh等[7]使用高通量基因測序方法再次驗證了肥胖小鼠體內(nèi)厚壁菌門與擬桿菌門的比例相對于消瘦型小鼠而言有所增加,同時還發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠腸道古細菌比例高于消瘦型小鼠.人類肥胖者的腸道菌群結(jié)構(gòu)也存在差異.Furet等[8]研究觀察到肥胖者的擬桿菌屬(Bacteroides)/普雷沃菌屬(Prevotella)比值低于非肥胖者,而經(jīng)過胃旁路減重手術(shù)后腸道菌群結(jié)構(gòu)會相應(yīng)地發(fā)現(xiàn)變化,如擬桿菌屬/普雷沃菌屬比值、大腸埃希菌(Escherichia coli)數(shù)量上升,乳酸菌(lactic acid bacteria)和雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)則相對減少.這些腸道微生物種屬的差異與不同代謝層面相關(guān),擬桿菌屬/普雷沃菌屬比值高度依賴于熱量攝入,大腸埃希菌與脂肪量及瘦素水平成反比.且糖尿病患者腸道普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)水平與炎癥標(biāo)記物呈負相關(guān).Mayalucas等[9]發(fā)現(xiàn)肥胖兒童的腸道菌群聚集成了三種不同腸型(Enterotype),正常體重兒童腸道菌群群落以胃瘤球菌屬(Ruminococcus)為主,即為腸型3; 而在肥胖兒童腸道中普雷沃菌屬占主導(dǎo),此為腸型2.且肥胖患兒的高豐度巨單胞菌屬(Megamonas)和低豐度顫螺旋菌科(Oscillospiraceae)與血清膽固醇水平呈負相關(guān).因此,肥胖影響腸道菌群結(jié)構(gòu)和代謝能力,腸道菌群分布差異可能是肥胖發(fā)生的重要機制之一,調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)有助于改善肥胖個體的能量代謝平衡.

1.2 糖尿病 Ⅱ型糖尿病是一類與肥胖密切相關(guān)的糖脂代謝異常疾病.Zhang等[10]基于16S rDNA高通量測序技術(shù)探討了中國漢族人群腸道菌群與不同糖耐量狀態(tài)之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)腸道菌群比例和多樣性在糖尿病前期就已發(fā)生了變化,其中疣狀菌綱(Verrucomicrobiae)可能是Ⅱ型糖尿病的潛在標(biāo)志物,因為其在糖尿病前期組和Ⅱ型糖尿病組中的豐度都顯著降低.Larsen等[4]發(fā)現(xiàn)Ⅱ型糖尿病患者血糖濃度與糞便中的擬桿菌門/厚壁菌門、擬桿菌屬-普雷沃菌屬/C.coccoides-E.rectale(Bacteroides-Prevotella/C.coccoides-E.rectale)、β變形菌綱(Betaproteobacteria)呈正相關(guān),提示糖尿病與不同腸道微生物群有關(guān).Qin等[11]觀察到中國Ⅱ型糖尿病患者腸道中的產(chǎn)丁酸鹽細菌(如直腸真桿菌、普拉梭菌、羅斯拜瑞氏菌)豐度降低,但是機會致病菌(Hathewayi梭菌、糞擬桿菌、大腸埃希菌)數(shù)量卻增多,此外,其他微生物功能也有強化,如粘蛋白降解菌(Akkermansia muciniphila)和硫酸鹽還原菌(Desulfovibrio),會引起胰島素抵抗和血糖升高.Ⅰ型糖尿病是因胰島β細胞破壞或功能衰竭導(dǎo)致胰島素分泌不足的自身免疫疾病.Huang等[12]發(fā)現(xiàn)腸道糞桿菌屬(Faecalibacterium)豐度與Ⅰ型糖尿病患者糖化血紅蛋白量呈負相關(guān),擬桿菌屬豐度則與抗胰島素自身抗體量呈正相關(guān).人體腸道菌群受種族、地域、生活習(xí)慣等多方面因素的影響,不同研究得出的菌種有一定的區(qū)別,但總體表現(xiàn)為有益菌減少,而各種病原菌定植增加.

表1 常見代謝性疾病特征腸道菌群

1.3 非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷,由于腸道菌群對宿主能量代謝有重要影響,因此腸道菌群改變在NAFLD發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用.Le Roy等[5]將高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠腸道菌群移植入無菌小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)無菌小鼠同樣發(fā)生了NAFLD,同時伴隨著高血糖癥、血漿中促炎細胞因子濃度升高.此外,部分臨床試驗也在積極探索NAFLD與腸道菌群失調(diào)的因果關(guān)系,如有研究[13,14]發(fā)現(xiàn)與健康人相比,NAFLD患者的變形菌門(Proteobacteria)、梭桿菌門(Fusobacteria)、放線菌門(Actinobacteria)豐度升高,然而普雷沃菌屬(Prevotella)、擬桿菌門(Bacteroidetes)豐度卻較低.

1.4 并發(fā)癥 肥胖、糖尿病等還是許多疾病的危險因素.一項大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)腹型肥胖是早期和晚期老年性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)的獨立危險因素[15].脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)形成是引起AMD患者視力喪失的主要原因.Zinkernagel等[16]研究表明CNV形成階段的AMD患者厭氧棍狀菌屬(Anaerotruncus)、顫桿菌(Oscillibacter)、扭鏈瘤胃球菌(Ruminococcus torques)及凸腹真桿菌(Eubacterium ventriosum)等菌屬相對豐度高于對照組,而埃氏擬桿菌(Bacteroides eggerthii)則為對照組的優(yōu)勢菌.其中厭氧棍狀菌屬(Anaerotruncus)豐度與炎癥及促炎趨化因子升高有關(guān),凸腹真桿菌(Eubacterium ventriosum)則與IL-6和IL-8細胞因子水平升高有關(guān),顫桿菌(Oscillibacter)則會導(dǎo)致腸道通透性增加.因此,組間微生物種屬的差異直接產(chǎn)生功能基因和代謝層面的不同,AMD組腸道微生物群富含L-丙氨酸發(fā)酵、谷氨酸降解和精氨酸生物合成途徑的基因,而脂肪酸延長代謝途徑的基因減少.這些代謝層面的不同是微生物種屬差異發(fā)揮作用的重要機制.糖尿病進展會引起眼組織、神經(jīng)及血管微循環(huán)改變,造成眼的營養(yǎng)和視功能的損壞,并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR).如Beli等[17]設(shè)想間歇禁食引起的腸道微生物變化會產(chǎn)生有益代謝物以阻止DR進展,其通過實驗驗證了這個設(shè)想,發(fā)現(xiàn)間歇禁食的糖尿病小鼠中增加的厚壁菌門會將更多的初級膽汁酸代謝成次級膽汁酸牛磺熊去氧膽酸(tauroursodeoxycholic acid,TUDCA),TUDCA可與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合以阻止視網(wǎng)膜神經(jīng)病變和炎癥.因此,腸道菌群為AMD、DR的診斷和治療開辟了新方向.

2 腸道菌群作用機制

2.1 內(nèi)毒素機制 脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)又稱內(nèi)毒素,是腸道革蘭陰性細菌細胞壁的成分之一.腸道菌群失調(diào)時,宿主腸道上皮細胞之間的緊密連接蛋白和閉合蛋白表達下降,導(dǎo)致腸黏膜通透性增加,菌群代謝性內(nèi)毒素進入血液與脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein,LBP)結(jié)合,激活免疫細胞表面的受體CD14,CD14協(xié)助LPS識別并激活CD14/Toll樣受體4(tolllike receptor 4,TLR4),然后進一步激活Myd88/NF-κB信號通路,促進炎性反應(yīng)因子(如IL-1、IL-6、TNF-α等)的釋放,引起體內(nèi)炎癥級聯(lián)反應(yīng),使得機體進入低度炎癥狀態(tài),從而產(chǎn)生代謝異常[18,19].Fei等[20]發(fā)現(xiàn)從肥胖患者中分離出的產(chǎn)LPS病原菌腸桿菌屬(Enterobacter)會誘導(dǎo)無菌小鼠肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生.Balakumar等[21]通過臨床研究證明了益生菌療法可明顯降低糖尿病患者血清LPS水平,抑制炎癥因子,顯著改善胰島素抵抗而延緩疾病進展.因此,LPS水平升高會引起腸道病原菌大量生長繁殖,益生菌活性被抑制.這些研究結(jié)果說明有效降低LPS水平對于防治代謝性疾病至關(guān)重要.

2.2 短鏈脂肪酸機制 短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)是由盲腸和遠端結(jié)腸中的菌群發(fā)酵未消化食物而生成的代謝終產(chǎn)物,主要包括乙酸、丙酸和正丁酸等.有研究[22]觀察到SCFAs與身體的脂肪分布和新生脂肪生成有關(guān),肥胖患者有更強的發(fā)酵碳水化合物的能力.Turnbaugh等[23]研究發(fā)現(xiàn)SCFAs被吸收進入血液循環(huán)后,通過乙酰輔酶A進入Kreb’s循環(huán),增加了機體的能量攝入,誘導(dǎo)肥胖癥發(fā)生.Perry等[24]研究表明,高脂飲食導(dǎo)致的嚙齒類動物腸道菌群改變會使乙酸產(chǎn)生增加,其機制涉及激活副交感神經(jīng)系統(tǒng),促進葡萄糖刺激的胰島素分泌增多,生長素分泌增加,攝食過度,從而產(chǎn)生肥胖和相關(guān)后遺癥.然而又有研究[25]發(fā)現(xiàn),乙酸、丙酸、丁酸或其混合物的膳食補充劑卻可以顯著抑制高脂飲食引起的體質(zhì)量增加,因為SCFAs補充劑能增加G蛋白耦聯(lián)受體43(G-protein coupled receptor 43,GPR43)和G蛋白耦聯(lián)受體41(G-protein coupled receptor 41,GPR41)在脂肪組織中的表達,增加脂肪組織中甘油三酯的水解和游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)的氧化,促進米色脂肪細胞和線粒體的生物合成,抑制慢性炎癥反應(yīng),從而進一步減輕體重.SCFAs還可通過與GPCR41或GPCR43結(jié)合促進胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)、酪酪肽(peptide YY,PYY)、瘦素等的分泌,進一步抑制胃液分泌和胃腸蠕動,延緩胃內(nèi)容物排空,同時作用于下丘腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng),使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降來改善肥胖.同時還可改善胰島素抵抗[26].

2.3 膽汁酸機制 膽汁酸(bile acids,BAs)是膽固醇在肝臟分解代謝的一組產(chǎn)物,分為初級膽汁酸和次級膽汁酸.肝細胞將膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槌跫壞懼?儲存在膽囊,經(jīng)釋放進入小腸,腸道菌群再將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化次級膽汁酸.當(dāng)腸道微生物結(jié)構(gòu)改變時,會阻礙這種轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致次級膽汁酸水平降低,影響腸道、肝臟、胰腺等組織中法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(G-protein coupled bile acid receptor 1,GPBAR1)的表達.膽汁酸代謝產(chǎn)物與GPBAR1結(jié)合后會促進Ⅱ型脫碘酶釋放,增加體內(nèi)甲狀腺激素水平,提升脂肪代謝和能量消耗,改善并預(yù)防肥胖及胰島素抵抗等疾病發(fā)生.研究[27]發(fā)現(xiàn)高脂飲食喂養(yǎng)的腸道FXR敲除的小鼠表現(xiàn)出較低的飲食誘導(dǎo)肥胖,且通過腸肝循環(huán)到達肝臟的小異二聚體伴侶(small heterodimeric protein,SHP)和成纖維細胞生長因子15(fibroblast growth factor 15,FGF15)減少,膽固醇7-羥化酶(cholesterol 7-alpha hydroxy-lase,CYP7A1)表達增加.同時小鼠血漿神經(jīng)酰胺水平降低,可抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的代謝性疾[28].綜上,膽汁酸作為信號分子介導(dǎo)的調(diào)控機制在代謝性疾病中扮演著十分重要的角色.腸道菌群與代謝性疾病的作用機制如圖1.

2.4 其他 2018年Koh等[29]介紹了腸道菌群影響糖代謝的新機制-丙酸咪唑影響(mammalian target of rapamycin,mTORC1)信號通路,減少胰島受體底物(islet receptor substrate,IRS)的產(chǎn)生,阻斷胰島素信號,從而加速著糖尿病的發(fā)生發(fā)展.這就為腸道菌群與代謝性疾病關(guān)系的研究提供了新的思路.

代謝性疾病患者腸道菌群結(jié)構(gòu)及代謝產(chǎn)物的紊亂,損壞腸道屏障功能,誘發(fā)系統(tǒng)慢性低度炎癥及生理功能紊亂.腸道產(chǎn)生SCFA、BAs的有益菌豐度降低,減弱了腸道菌群對機體的有益作用,促進了胰島素抵抗和糖尿病發(fā)生的進程,有針對性地恢復(fù)有益菌的豐度和多樣性,降低產(chǎn)LPS的菌群豐度可能為防治代謝性疾病提供一種新的生態(tài)學(xué)方法.

2.5 基因表達機制 研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群基因豐度低的人群較豐度高的人群更易發(fā)生全身性肥胖、脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗等代謝異常.Le Chatelier等[30]報告了123名非肥胖和169名肥胖丹麥個體的人群腸道微生物組成,發(fā)現(xiàn)兩組個體的腸道微生物基因數(shù)量不同,即基因豐度不同.與高細菌基因豐度的個體相比,低細菌基因豐度的個體表現(xiàn)更為顯著的總體肥胖、胰島素抵抗和血脂異常,且炎癥表型也更明顯,這些個體可能有更高的發(fā)展為肥胖癥及相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險.

除了腸道細菌基因豐度,不同代謝性疾病的基因種類也存在差異,比如腸道菌群可以調(diào)節(jié)宿主脂肪存儲基因的表達活性,促進宿主脂肪的積累.禁食誘導(dǎo)脂肪細胞因子(fasting-induced adipocyte factor,Fiaf)基因主要負責(zé)編碼脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)抑制因子,其通過抑制LPL而抑制甘油三酯循環(huán).李冰[31]進行了NAFLD患者腸道菌群變化與Fiaf、胰島素抵抗的相關(guān)性研究,發(fā)現(xiàn)變形桿菌數(shù)量與Fiaf的表達水平呈顯著性負相關(guān),與胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)呈正相關(guān).Jacouton等[32]研究了幾種乳酸桿菌菌株對人腸上皮Fiaf基因表達的影響,發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus) CNCMI–4317能夠誘導(dǎo)人腸上皮Fiaf的表達.

3 腸道菌群在代謝性疾病治療中的應(yīng)用

圖1 腸道菌群與代謝性疾病的作用機制. LPS:脂多糖; LBP:脂多糖結(jié)合蛋白; TLR4:Toll樣受體4; SCFAs:短鏈脂肪酸; GPR41:G蛋白耦聯(lián)受體41; GPR43:G蛋白耦聯(lián)受體43; FFA:游離脂肪酸; GLP-1:胰高血糖素樣肽1; PYY:酪酪肽; Bas:膽汁酸; FXR:法尼醇X受體; GPBAR1:G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1; SHP:小異二聚體伴侶; FGF15/19:成纖維細胞生長因子15/19; NAFLD:非酒精性脂肪性肝病.

3.1 益生菌、益生元和合生元 益生菌是指能通過改善宿主微生態(tài)平衡有效促進人體健康的特定菌株.復(fù)合益生菌可明顯增加Ⅱ型糖尿病大鼠血清和結(jié)腸中GLP-1的水平而降低空腹血糖水平,其機制與激活GPR43、GPR41相關(guān)[33].益生菌大腸埃希菌Nissle 1917可通過增加緊密連接蛋白的表達以及重建緊密連接復(fù)合體,阻止致病菌對黏膜屏障的破壞,恢復(fù)封閉帶緊密連接蛋白的定位[34].益生菌VSL#3可引起小鼠腸道內(nèi)的菌群改變而引起SCFAs水平增加,促進GLP-1釋放,從而減少食物攝入量,改善葡萄糖耐量,防止肥胖、糖尿病和肝脂肪變性[35].益生元是宿主攝入的非消化性物質(zhì),主要是食物的膳食成分(主要為非淀粉多糖和低聚糖).低聚果糖可使高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖組和非肥胖組小鼠體重降低35%,提高GLP-1和PYY水平,增加腸道中乳酸菌和產(chǎn)丁酸菌的數(shù)量[36],降低腸道炎癥水平[37].合生元為益生菌和益生元的混合物.Ahn等[38]發(fā)現(xiàn)合生菌可使肥胖患者的體重指數(shù)和內(nèi)臟脂肪面積明顯減少,甘油三酯水平、肝內(nèi)脂肪含量降低.但是有研究顯示,短期(≤12 wk)補充益生菌可降低體質(zhì)指數(shù),但效果欠佳.益生菌對抗生素所致腸道菌群失調(diào)的恢復(fù)可能無效,甚至延遲菌群穩(wěn)態(tài)的恢復(fù).系統(tǒng)回顧研究也未發(fā)現(xiàn)益生菌在腸道持續(xù)定植的證據(jù)[39].因此,益生菌、益生元和合生元對代謝性疾病的作用有待進一步探究.

3.2 糞菌移植 糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)是指將糞便中的微生物從健康人移植到患者體內(nèi),重建正常腸道菌群,其可以看作是一種特殊的“益生菌”.目前上市的益生菌制劑種類繁多,但每種制劑所含菌群種類比較局限,而FMT幾乎能包含受體全部的腸道菌群,能夠快速恢復(fù)正常腸道菌群結(jié)構(gòu),從而達到治療疾病的目的.李月芹等[40]觀察發(fā)現(xiàn)FMT可顯著改善NAFLD大鼠肝臟脂肪變性程度,降低腸道通透性,改善腸黏膜屏障功能.同時FMT可降低肥胖大鼠的血內(nèi)毒素和TNF-α水平.因此FMT能夠糾正腸道微生態(tài)失衡,增強腸道屏障功能,降低血內(nèi)毒素及炎癥因子水平.Vrieze等[41]對18例接受瘦者FMT肥胖者的研究發(fā)現(xiàn),FMT肥胖者肝臟和外周組織胰島素敏感性和產(chǎn)丁酸鹽菌的豐度均明顯增加,丁酸鹽被證明可促進腸道屏障功能修復(fù)及抑制炎癥因子[42].目前以FMT治療代謝性疾病的研究較少,且FMT本身也存在著一些安全隱患,未來需要開展多中心大規(guī)模的臨床驗證,對糞便移植后供受體菌群間交流機制進行深入研究.

3.3 中醫(yī)藥療法 中藥成分能被腸道菌群分解成多酚類物質(zhì)、生物堿、皂苷和多糖等可發(fā)揮藥理作用的生物活性成分改善疾病癥狀.Etxeberria等[43]研究發(fā)現(xiàn)同時服用反式白藜蘆醇和槲皮素兩種多酚可以防止高脂高糖飲食大鼠體重增加和降低血清胰島素水平.此外,單獨補充反式白藜蘆醇和槲皮素也能有效降低血清胰島素水平和胰島素抵抗.其中添加槲皮素降低了厚壁菌門/擬桿菌門的比例,并抑制了與飲食誘導(dǎo)肥胖相關(guān)的細菌的生長.單獨補充反式白藜蘆醇或與槲皮素聯(lián)合使用會在腸道水平起作用,改變了緊密連接蛋白和炎癥相關(guān)基因的mRNA表達.從中藥黃連中提取的單體成分小檗堿可升高Ⅱ型糖尿病患者雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)而進一步促進腸道β半乳糖苷酶、葡萄糖苷水解酶活性升高,以及外周組織對糖類物質(zhì)有效吸收和利用,而減少了可以加劇糖脂代謝紊亂程度的擬桿菌、腸桿菌、腸球菌數(shù)量[44].張磊藝等[45]研究表明,銀杏葉提取物可能通過升高糖尿病大鼠腸道內(nèi)腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌等,從而發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用.體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治應(yīng)用特色的方劑同樣對腸道菌群失調(diào)起著明顯的改善作用.Wei等[46]研究發(fā)現(xiàn)瀉心湯(由大黃、黃連、黃芩組成)通過影響一些與SCFAs產(chǎn)生和抗炎相關(guān)的菌群而有效改善糖尿病大鼠的高血糖、胰島素抵抗、炎癥和脂質(zhì)代謝紊亂等情況.Hussain等[47]研究團隊發(fā)現(xiàn)大柴胡湯可顯著增加益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌等的數(shù)量,降低高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的血糖、甘油三酯和膽固醇水平,升高高密度脂蛋白,以及脂肪組織中脂聯(lián)素基因和瘦素的表達,調(diào)節(jié)糖脂代謝,減少肝臟脂肪沉積,發(fā)揮抗糖尿病作用.吳帆等[48]研究發(fā)現(xiàn)烏梅丸可降低大鼠腸道內(nèi)革蘭氏陰性菌數(shù)量,減少LPS釋放入血,調(diào)控TLR-4/NF-κB信號通路,促進抗炎因子生成,減輕炎癥狀態(tài),從而改善胰島功能,下調(diào)血糖水平.

中醫(yī)特色療法針灸通過刺激人體穴位改善腸道菌群種類,提高菌群豐度,如針刺特定穴位可提高肥胖女性的血漿胃饑餓素和膽囊收縮素水平,降低胰島素和瘦素水平,從而使體重指數(shù)下降[49].溫和灸關(guān)元穴能夠使雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量顯著增加; 溫和灸天樞穴則能使腸桿菌、腸球菌數(shù)量顯著增加,表明溫和灸不同募穴能夠選擇性調(diào)節(jié)腸道益生菌群[50].綜上可知,腸道菌群是中醫(yī)藥治療代謝性疾病的橋梁,這可能也是中醫(yī)藥治療代謝性疾病的機制之一.總體而言,中醫(yī)藥療法可通過增加腸道有益菌群,降低致病菌的數(shù)量,恢復(fù)腸道屏障功能,改善機體炎癥和胰島素抵抗等以治療代謝性疾病.

4 結(jié)論

腸道菌群通過影響葡萄糖、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)等代謝,產(chǎn)生SCFAs、LPS等多種代謝產(chǎn)物,或在代謝過程中影響宿主正常物質(zhì)的代謝,從而在代謝性疾病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用.因此,腸道菌群可能是代謝性疾病防治中有研究前景的新靶點.益生菌、益生元和合生元、FMT及中醫(yī)藥等通過調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)結(jié)構(gòu),改善全身微炎癥和胰島素抵抗等來延緩代謝性疾病進展,改善疾病預(yù)后.盡管目前開展了不少腸道菌群與代謝性疾病的相關(guān)研究,但大部分研究具有一定局限性,如缺乏可重復(fù)性、未能闡明腸道菌群失調(diào)影響代謝性疾病的機制以及二者間的因果關(guān)系等,未來尚需進一步的深入研究.大部分報道是基于動物水平的研究,其結(jié)論需要臨床實驗進一步驗證.此外,多數(shù)研究的微生物組是從糞便中取樣,但糞便的細菌組成與腸道菌群并不完全相同.未來深入揭示腸道微生物群如何影響機體代謝表型,解決研究工具上的根本問題,有利于開發(fā)基于腸道菌群的代謝性疾病診斷、防治和預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物,實現(xiàn)基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化.

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