雷曉陽，吳旭玲，李 婭，張安妮, 田 田, 郭仕鵬, 崔勝男, 賀 電

橋本腦病(Hashimoto encephalopathy,HE)，或稱自身免疫性甲狀腺炎相關(guān)的類固醇激素反應(yīng)性腦病，自1966年Brain[1]等報(bào)道以來，已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史，但由于其發(fā)病的罕見性，臨床表現(xiàn)不具特異性，常常不被大多數(shù)神經(jīng)科醫(yī)師所認(rèn)識(shí)，經(jīng)常導(dǎo)致誤診。本文報(bào)道1例誤診為病毒性腦炎的橋本腦病，并對(duì)其診斷及鑒別進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女性，55歲，因“反復(fù)反應(yīng)遲鈍、肢體抖動(dòng)1年余，再發(fā)5 d”于2018年10月入院，之前曾兩次于外院住院診治。

患者首次到外院就診(2017-08)時(shí)表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍，不能識(shí)人，胡言亂語，答非所問，右上肢不自主抖動(dòng)。查體：定向力障礙，四肢肌力5級(jí)，腱反射()，雙上肢靜止性震顫，病理征及腦膜刺激征陰性。住院期間患者曾出現(xiàn)一次癇性發(fā)作，表現(xiàn)為四肢強(qiáng)直抽搐，牙關(guān)緊閉，持續(xù)約3 min后癥狀消失，此后病程中未再出現(xiàn)癲癇樣癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白、血沉未見異常，梅毒螺旋體抗體、人類免疫缺陷病毒抗體均陰性，甲狀腺功能及抗體存在異常(見表1)。腰椎穿刺檢查：顱內(nèi)壓85 mmH2O，腦脊液常規(guī)、墨汁染色、病毒抗體(TORCH)檢測(cè)結(jié)果未見異常，腦脊液蛋白水平升高(79.00 mg/dl)，葡萄糖及氯化物水平正常。動(dòng)態(tài)腦電圖未見異常，胸部CT平掃未見異常，頭部MR平掃顯示雙側(cè)側(cè)腦室后腳旁白質(zhì)病變(見圖1A)，頭部磁共振血管成像(MRA)結(jié)果未見異常，當(dāng)時(shí)未行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MOCA)量表對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。診斷為“病毒性腦炎、橋本氏甲狀腺炎”，予阿昔洛韋抗病毒，靜脈滴注甲潑尼龍250 mg/d，甲潑尼龍每5 d對(duì)半減量，病情得到迅速恢復(fù)，出院后患者每日口服潑尼松片40 mg，囑每周減5 mg，但患者未遵醫(yī)囑而自行停藥。

2018年3月患者再因反應(yīng)遲鈍、肢體抖動(dòng)在外院住院，主要癥狀與體征表現(xiàn)與上一次發(fā)病時(shí)類似，但出現(xiàn)言語含混，肢體共濟(jì)失調(diào)癥狀。實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查未見異常，但甲狀腺抗體仍異常(見表1)。腰椎穿刺示顱內(nèi)壓力135 mmH2O，腦脊液常規(guī)、TORCH、墨汁染色、細(xì)菌培養(yǎng)檢測(cè)結(jié)果未見異常。腦脊液蛋白水平升高(101.00 mg/dl)，葡萄糖及氯化物水平正常。頭部MR平掃未見異常(見圖1B)，增強(qiáng)掃描亦未見異常。當(dāng)時(shí)未行MMSE、MOCA量表評(píng)估。仍被診斷為“病毒性腦炎、橋本氏甲狀腺炎”。治療上再次給予阿昔洛韋抗病毒，同時(shí)靜脈滴注甲潑尼龍120 mg/d，每5 d對(duì)半減量?；颊卟∏樵俅蔚玫窖杆倩謴?fù)，出院后口服甲潑尼龍片40 mg/d，每5 d減一片，減完停藥后患者未再進(jìn)一步治療。

此次入我院(2018-10)患者的臨床表現(xiàn)與前兩次相似，主訴為記憶力下降、肢體抖動(dòng)5 d，神經(jīng)系統(tǒng)查體：表情淡漠，反應(yīng)遲鈍，計(jì)算力下降，定向力、理解力下降。雙瞳等圓等大，直徑約3 mm，光敏，雙眼各向活動(dòng)自如，無復(fù)視及眼震，雙側(cè)額紋對(duì)稱，眼瞼閉合有力，兩側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，示齒時(shí)未見口角歪斜，伸舌居中，咽反射存在，四肢肌力5級(jí)，肌張力適中，腱反射(+)，感覺檢查未見異常，上肢可見靜止性震顫，指鼻試驗(yàn)、指指試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，腦膜刺激征陰性，病理征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲狀腺功能及抗體結(jié)果異常(見表1)。

表1 患者3次入院甲狀腺功能及抗體、腦脊液蛋白水平變化

再次行腰椎穿刺術(shù)，顱內(nèi)壓162 mmH2O，腦脊液常規(guī)、TORCH、墨汁染色、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果未見異常，腦脊液蛋白升高(107.10 mg/dl)，葡萄糖及氯化物水平正常。血清抗核抗體譜、ENA抗體譜及腦脊液自身免疫性腦炎抗體(抗NMDAR抗體、抗AMPA1抗體、抗AMPA2抗體、抗LGI1抗體、抗CASPR2抗體、抗GABABR抗體)等免疫指標(biāo)未見異常。動(dòng)態(tài)腦電圖結(jié)果示雙側(cè)各導(dǎo)以低至中波幅的7～8 Hz慢波活動(dòng)及節(jié)律為主，頭部MR平掃未見異常(見圖3C)，彌散加權(quán)成像(DWI)亦未見異常。MMSE評(píng)分19分，MOCA評(píng)分11分。診斷為“橋本腦病、橋本氏甲狀腺炎”。治療上以甲潑尼龍500 mg/d靜脈滴注，每3 d對(duì)半減量，左甲狀腺素鈉片25 μg qd口服。與之前兩次治療結(jié)局相同，患者癥狀迅速改善，肢體抖動(dòng)癥狀消失，記憶力恢復(fù)正常。復(fù)測(cè)甲狀腺功能及抗體結(jié)果仍異常(見表1)，復(fù)查腰椎穿刺術(shù)，顱內(nèi)壓178 mmH2O，腦脊液蛋白水平升高(60.80 mg/dl)，葡萄糖及氯化物水平正常。出院后囑其繼續(xù)口服甲潑尼龍片60 mg/d，每5 d減1片，減量至4 mg/d后維持治療，隨訪1 y，患者病情未再出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

圖1 患者3次入院頭部MR平掃：A為第一次入院時(shí)頭部MR平掃，可見雙側(cè)側(cè)腦室后角旁白質(zhì)信號(hào)非特異性增高；B、C為第二次及第三次入院時(shí)頭部MR平掃，側(cè)腦室后角及其余部位未見病變

2 討 論

橋本腦病發(fā)病罕見，以女性居多，表現(xiàn)形式多樣且不具備特異性，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道顯示記憶力下降、意識(shí)水平改變、精神癥狀、神經(jīng)功能缺損、癇性發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、震顫、肌陣攣均有發(fā)生[2,3]。其中認(rèn)知功能障礙常見，在國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多例橋本腦病報(bào)告[4]中顯示，認(rèn)知功能受損占其臨床表現(xiàn)的84.6%，精神癥狀占38.5%，癇性發(fā)作占30.8%，肌陣攣占7.7%。

此類患者通常合并有橋本氏甲狀腺炎，但橋本氏甲狀腺炎患者并非都發(fā)生橋本腦病，抗體滴度水平與疾病的嚴(yán)重性及治療后病程的長(zhǎng)短也無相關(guān)性。此外，橋本腦病與甲狀腺功能減退或亢進(jìn)沒有直接的關(guān)系，大部分患者發(fā)病時(shí)的甲狀腺功能是正常的[5]。約80%的患者腦脊液結(jié)果異常，最常見的是腦脊液蛋白水平的升高，蛋白水平一般不超過100 mg/dl，大約10%～25%的患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞數(shù)增高[6]，有文獻(xiàn)報(bào)道顯示橋本腦病患者腦脊液中可檢測(cè)到14-3-3蛋白[7]。影像學(xué)特點(diǎn)方面，頭部MR平掃可見腦萎縮，或是皮質(zhì)下白質(zhì)T2WI信號(hào)異常，而這些非特異性的改變可能會(huì)隨著治療減少或消失[8]。也有報(bào)道顯示橋本腦病的顱內(nèi)病灶呈腫瘤樣改變，但活檢結(jié)果不支持腫瘤診斷，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后病灶也逐漸消失[9]。部分患者在病程中出現(xiàn)部分性或全面性的癲癇發(fā)作，甚至是癲癇持續(xù)狀態(tài)，但盡管存在癲癇發(fā)作，癇樣放電在腦電圖中卻鮮有報(bào)道，最常見的腦電圖特點(diǎn)是非特異性的慢波活動(dòng)[10]。

橋本腦病的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、腦電圖均不具備特異性，加上其發(fā)病率極低，誤診似乎是“情理之中”的事情，被誤診的疾病包括：腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、病毒性腦炎、線粒體腦病、特發(fā)性震顫、阿爾茨海默病、副腫瘤綜合征[4]，這些疾病或是高花費(fèi)的，或是不可治愈的，而橋本腦病單用類固醇激素便可取得很好的療效，這就要求臨床醫(yī)師在實(shí)踐中掌握好該病的診斷及鑒別。對(duì)于橋本腦病的診斷應(yīng)滿足以下6個(gè)條件：(1)臨床表現(xiàn)為伴有癲癇、肌陣攣、幻覺或卒中樣發(fā)作的腦病(包括認(rèn)知功能障礙、意識(shí)障礙)；(2)亞臨床或輕度的甲狀腺疾病(通常為甲狀腺功能減退)；(3)頭部MRI正常或存在非特異性異常；(4)甲狀腺相關(guān)抗體的升高(TPOAb、TGAb)；(5)血清及腦脊液中缺乏特異性的神經(jīng)元相關(guān)抗體；(6)排除其他可能的病因[11]。正如橋本腦病的另一個(gè)名稱(自身免疫性甲狀腺炎相關(guān)的類固醇激素反應(yīng)性腦病)所暗示的，對(duì)于類固醇激素良好的治療反應(yīng)也對(duì)診斷有提示意義。但總的來說，由于橋本腦病沒有特異性的臨床表現(xiàn)、腦電圖及腦部影像學(xué)表現(xiàn)，甲狀腺相關(guān)抗體的檢測(cè)就成為了診斷和鑒別診斷的關(guān)鍵[3,11]。

顧名思義，病毒性腦炎是由病毒感染腦部所致，部分病毒性腦炎擁有其獨(dú)特的季節(jié)及區(qū)域發(fā)病特點(diǎn)，其中最常見的是單純皰疹病毒性腦炎[12]。在臨床表現(xiàn)方面，各型病毒性腦炎相似，且不具備特異性[12，13]，病前通常有前驅(qū)感染史和發(fā)熱癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如精神行為異常、認(rèn)知障礙、意識(shí)水平下降、神經(jīng)功能缺損、癲癇均有發(fā)生。頭部MRI可見不同區(qū)域的信號(hào)異常，腦脊液蛋白水平增高或正常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蛟龈撸渲幸粤馨图?xì)胞比例占多數(shù)，糖和氯化物水平正常，腦脊液中可檢測(cè)出致病病毒。本文所報(bào)道的這名患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液常規(guī)和生化結(jié)果符合病毒性腦炎表現(xiàn)，但多次檢測(cè)腦脊液病毒抗體均陰性，缺乏前驅(qū)感染史及發(fā)熱癥狀，足療程抗病毒治療后仍多次復(fù)發(fā)，單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療后癥狀亦能快速改善，這些線索提示其他疾病可能。

本例患者臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙和精神異常等腦病癥狀，并伴有癲癇發(fā)作，腦脊液蛋白輕到中度升高，但細(xì)胞數(shù)正常；血清甲狀腺相關(guān)抗體滴度升高，合并橋本氏甲狀腺炎；首次頭部MR平掃所顯示的非特異性病灶經(jīng)治療后消失，腦電圖表現(xiàn)為廣泛的慢波活動(dòng)；對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果良好，停用激素后疾病復(fù)發(fā)，呈現(xiàn)出緩解-復(fù)發(fā)的病程，但長(zhǎng)期口服激素后未再復(fù)發(fā)；這些臨床證據(jù)均支持橋本腦病。雖然患者存在快速進(jìn)展癡呆，但腦電圖未見有周期性同步三相尖慢復(fù)合波，頭部DWI未見基底節(jié)區(qū)高信號(hào)病灶及皮質(zhì)“花邊征”，臨床癥狀經(jīng)治療后消失，不支持克-雅病[14，15]。此外，神經(jīng)元相關(guān)抗體檢測(cè)亦為陰性，而甲狀腺相關(guān)抗體持續(xù)陽性，可排除自身免疫性腦炎，確診為橋本腦病。

本文報(bào)道的橋本腦病患者在就診過程中甲狀腺相關(guān)抗體水平持續(xù)升高，而前兩次卻被誤診為病毒性腦炎，以抗病毒治療為主體、糖皮質(zhì)激素為輔助的聯(lián)合治療方案，似乎是臨床上病毒性腦炎治療的一種常規(guī)方案，這種方案容易遮掩糖皮質(zhì)激素才是起真正治療效應(yīng)的事實(shí)，誤導(dǎo)臨床醫(yī)生將治療效果歸因于抗病毒治療。臨床上由此所造成的誤診情況還常見于病毒性腦炎與自身免疫性腦炎，自身免疫性腦炎常常被當(dāng)作病毒性腦炎來給予上述的聯(lián)合治療方案?？偠灾?，病毒性腦炎與橋本腦病、自身免疫性腦炎之間的誤診的原因，一方面在于臨床醫(yī)生對(duì)橋本腦病、自身免疫性腦炎認(rèn)識(shí)不夠；另一方面是未從多方面考慮疾病的鑒別診斷，僅單純考慮了病毒性腦炎這一常見的疾病，而忽略了疾病診斷性標(biāo)志物的意義。因此，重視利用生物標(biāo)志物如腦脊液病原學(xué)二代測(cè)序、甲狀腺相關(guān)抗體、自身免疫性腦炎抗體對(duì)上述疾病進(jìn)行精準(zhǔn)診斷，對(duì)減少誤診尤為重要。