劉 暢 孟憲勇 董曉華

1 河北北方學(xué)院藥學(xué)系，河北北方學(xué)院神經(jīng)藥理學(xué)省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，張家口，075000，中國

2 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，張家口，075000，中國

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）是一類在年長者中覆蓋率較高的神經(jīng)性退化性相關(guān)病癥。病征一般表現(xiàn)為認(rèn)知方面和動作上呈現(xiàn)出的失常。經(jīng)調(diào)查表明，阿爾茨海默癥的病例占老年癡呆總數(shù)的50%～70%［1］。但AD 的病因尚不明確，目前無特效治愈藥物，只能緩解AD 的癥狀或延緩AD 的發(fā)展來治療。近些年來，全世界的科研人員都將關(guān)注點(diǎn)放在AD 的發(fā)病機(jī)制上，相關(guān)的機(jī)制包括β-淀粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）的變性和沉淀聚集；Tau 蛋白產(chǎn)生的神經(jīng)原纖維凝結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs），并進(jìn)一步造成該蛋白的大量磷酸化及小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥［2］等。本文將從上述AD的發(fā)病機(jī)制和臨床治療藥物以及預(yù)防方面進(jìn)行綜述。

1 阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制

形成AD 的原因和機(jī)理較為繁雜。經(jīng)過不斷地研究，發(fā)現(xiàn)其主要發(fā)病機(jī)制包含Aβ的變性和沉淀聚集、Tau 形成大量磷酸化衍生物、膽堿（choline）的失衡、遞質(zhì)的異常及線粒體自噬功能障礙等［3］。下面將發(fā)病機(jī)制一一列舉并進(jìn)行闡述。

1.1 Aβ蛋白的異常沉淀

淀粉樣前體蛋白（amyloid precusor protein，APP），其處在機(jī)體的21 位染色體中，是由770 個(gè)氨基酸殘基組成的，是一種在腦部廣泛存在的跨膜類蛋白。該蛋白在β和γ分泌酶的誘導(dǎo)下，降解為Aβ40和而源自于APP 的Aβ，是一種具有較強(qiáng)自聚性的生理性肽。很容易形成難溶解的沉淀物［5］。當(dāng)腦內(nèi)過量生成和聚集，就會產(chǎn)生一定的神經(jīng)毒性［2］。

正常人體內(nèi)所產(chǎn)生的Aβ蛋白可以通過一定的清理機(jī)制來清除，不過在AD 病人的機(jī)體中，該蛋白的形成和代謝存在著失衡的現(xiàn)象，故易造成該蛋白沉積，進(jìn)而可能造成機(jī)體的突變、Tau 的大量磷酸化衍生物的形成以及遞質(zhì)的失衡，最終導(dǎo)致機(jī)體的記憶出現(xiàn)障礙。研究表明［6］，該蛋白還能夠造成胞膜損傷，進(jìn)而細(xì)胞外的Ca2+過度內(nèi)流，而出現(xiàn)過多的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS），其能夠推動應(yīng)激作用的發(fā)生，同時(shí)刺激載脂蛋白的釋放，從而造成神經(jīng)元發(fā)生變異，并導(dǎo)致功能障礙甚至細(xì)胞的消亡，此時(shí)，患者則會表現(xiàn)出癡呆的癥狀［7］。

1.2 Tau 蛋白的過度磷酸化

Tau 是一類和機(jī)體的微管存在很大關(guān)聯(lián)的蛋白類物質(zhì)。它負(fù)責(zé)平衡微管的結(jié)構(gòu)，同時(shí)還是神經(jīng)元的組成部分，對其胞內(nèi)和胞間的信息傳遞最為重要，并與細(xì)胞的有絲分裂等多種功能相關(guān)［8］。

正常情況下，Tau 通常呈現(xiàn)為磷酸化以及去磷酸化的狀態(tài)，且兩種狀態(tài)保持在一個(gè)穩(wěn)定的平衡點(diǎn)上。而在該病癥患者的腦部，則會出現(xiàn)過多的Tau。且其中正常的Tau 占比降低，過多的磷酸化衍生物富集，以雙螺旋形式出現(xiàn)，并最終造成NFTs［9］。NFTs 的異常沉積是AD 等神經(jīng)衰退性疾病常見的病理現(xiàn)象［6］。它能夠引起軸突傳送發(fā)生故障，突觸丟失，同時(shí)引起神經(jīng)炎癥。且該病癥的末期一般會伴隨較多的NFTs 出現(xiàn)，這就造成了細(xì)胞失常，并引起AD 癥狀的形成。NFTs 還會造成各種功能型蛋白的作用無法發(fā)揮，神經(jīng)元的破壞更嚴(yán)重，從而導(dǎo)致癡呆［10］。

1.3 膽堿能系統(tǒng)的異常

膽堿能體系負(fù)責(zé)調(diào)控機(jī)體的學(xué)習(xí)以及記憶能力。其發(fā)生異常也被認(rèn)為是參與AD 發(fā)生與發(fā)展的重要因素之一［11］。AD 患者膽堿功能異常的癥狀早于其他任何癥狀，而AD 特征之一神經(jīng)元的凋亡也主要發(fā)生在膽堿能神經(jīng)元。而其中乙酰膽堿（acetyl choline，ACh）的不足會造成機(jī)體皮質(zhì)以及海馬功能障礙，進(jìn)而造成機(jī)體的記憶以及動作等出現(xiàn)失常［12］。突觸前的α7 煙堿ACh和機(jī)體的記憶有很大的相關(guān)性。在該癥的初始階段，ACh 的分泌增加，而到了末尾階段，則ACh 的分泌降低。有數(shù)據(jù)表明。該遞質(zhì)受體密度和患者的神經(jīng)元性能、突觸性能以及機(jī)體的動作和認(rèn)知等都有相關(guān)性［13］。

1.4 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是機(jī)體在面對應(yīng)激及損傷等打擊時(shí)的細(xì)胞分子反應(yīng)，其作用是試圖防御損害。炎癥反應(yīng)與AD 密切相關(guān)，機(jī)體里的神經(jīng)體系包含了神經(jīng)元以及膠質(zhì)細(xì)胞兩個(gè)模塊，而膠質(zhì)細(xì)胞則是由小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，Mi）、少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocyte,OL）和成體干細(xì)胞（adult stem cell,As）等細(xì)胞所構(gòu)成。Mi，即為小膠質(zhì)細(xì)胞。它是AD 病癥產(chǎn)生的主要影響因子。常規(guī)條件中，Mi 保持靜息的形式，而出現(xiàn)AD 癥狀時(shí)，則Mi 被激活，從常規(guī)的分支形態(tài)變換成了變形蟲的形式［14］，并產(chǎn)生了吞噬的性能。然而由于受到Aβ的刺激，小膠質(zhì)細(xì)胞在有吞噬功能的同時(shí)，也釋放出了炎癥因子，從而導(dǎo)致了炎癥的發(fā)生。Mi 的失常造成無法對炎癥進(jìn)行控制，同時(shí)脂質(zhì)載體消失，進(jìn)而促使神經(jīng)元遭到破壞，隨即生成Aβ，并激發(fā)更為嚴(yán)重的炎癥以及Tau的大量磷酸化衍生物的形成［15］。故而該反應(yīng)被認(rèn)為是AD 產(chǎn)生和發(fā)展重要誘因之一。

1.5 谷氨酸系統(tǒng)的異常興奮

谷氨酸是機(jī)體神經(jīng)體系里關(guān)鍵的興奮調(diào)控遞質(zhì)，主要負(fù)責(zé)人類的很多功能，包括突觸的輸送和塑造、神經(jīng)元的生長、分化以及學(xué)習(xí)記憶等。谷氨酸在神經(jīng)細(xì)胞的信息傳遞中發(fā)揮著重大的作用，所以一旦神經(jīng)細(xì)胞持續(xù)并且異常的興奮，就會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受到不可逆的損害［16］。

研究表明，迅速激活N-甲基-D-天冬氨酸（Nmethyl-d-aspartic acid，NMDA），能夠顯著增加APPα的分泌，并造成Aβ的合成減少［17］。這是由于受到刺激的NMDA 受體提高了APP 非淀粉樣蛋白通路的活力，從而降低了淀粉樣蛋白通路的活力。然而，長時(shí)間的激活NMDA 反而會增加淀粉樣蛋白通路的活力。神經(jīng)元受到了高濃度谷氨酸的持續(xù)作用，從而使NMDA被蛋白激酶誘導(dǎo)發(fā)生轉(zhuǎn)變，提高Aβ的含量。最終導(dǎo)致AD 患者的廣泛皮質(zhì)及海馬萎縮、氧自由基的堆積、線粒體功能障礙，并造成神經(jīng)元損壞［18］。

1.6 線粒體功能紊亂

線粒體在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著重要的作用，它是大部分ATP 和ROS 產(chǎn)生的來源，并且參與大部分的機(jī)體活動，如維持鈣離子的穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞的信息傳遞及細(xì)胞凋亡等，因此被稱為“動力工廠”［19］。

由于線粒體具有調(diào)控凋亡信號的作用，所以對于神經(jīng)元極為重要。在正常的狀態(tài)下，線粒體處于分裂和融合的動態(tài)平衡中。在AD 的早期，Aβ可以通過降低線粒體的融合，從而引發(fā)線粒體的片段化，而線粒體片段化在Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)突觸異常和神經(jīng)元功能障礙中發(fā)揮著極為重要作用［20］。有研究表明，該癥患者腦細(xì)胞的線粒體功能持續(xù)降低，造成相應(yīng)的酶活性降低，并伴隨著神經(jīng)元的損害，最終導(dǎo)致AD 患者病情加重。

1.7 其他

1.7.1 腸道微生物的失調(diào)

體內(nèi)的菌群環(huán)境也是評估人類的健康與否的關(guān)鍵變量。腸道菌群有著非常顯著的調(diào)控功效。大量的數(shù)據(jù)顯示，體內(nèi)菌群的種類和多少都和人類的感知情緒以及相關(guān)的病癥存在很大關(guān)聯(lián)［21］。

1.7.2 鈣內(nèi)流

Ca2+對人類的細(xì)胞行為有很重要的影響，它參與了機(jī)體內(nèi)各種形式的生理行為，同時(shí)也是病癥的關(guān)鍵媒介［22-23］。Aβ的反應(yīng)原理是通過誘導(dǎo)神經(jīng)元中的Ca2+失衡，增加靜息形式的Ca2+的含量，造成機(jī)體對Ca2+涉及的病變行為更加敏感。Ca2+內(nèi)流對興奮的調(diào)控能夠造成突觸減少結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而造成神經(jīng)出現(xiàn)故障。大量的神經(jīng)故障會造成AD 的末期癥狀，歸根結(jié)底，這是因?yàn)闄C(jī)體中的突觸結(jié)構(gòu)改變，而不是神經(jīng)元的凋零［24-25］。

2 治療阿爾茨海默癥的藥物

在治療AD 的藥物中，被廣泛應(yīng)用于臨床的包括ACh 酯酶抑制劑和促進(jìn)谷氨酸（glutamic acid，Glu）的制劑。同時(shí)，存在很多仍舊在試驗(yàn)階段的藥物，這些新型的藥物是治療AD 新的思路［26］。以下依次對阻礙ACh 酯酶和促進(jìn)Glu 的藥物進(jìn)行概述。

2.1 膽堿酯酶抑制劑

膽堿酯酶在參與神經(jīng)傳導(dǎo)過程中占有極其重要的地位。這種活性酶主要位于運(yùn)動神經(jīng)末端突觸后膜以及大腦神經(jīng)突觸上。膽堿酯酶通過使乙酰膽堿水解，然后阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)過程。膽堿酯酶不但可以參與神經(jīng)細(xì)胞的形成，還可以參與神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)展［27］，所以膽堿系統(tǒng)一旦被破壞，就會引起AD 的發(fā)生。因此想要提高學(xué)習(xí)和記憶的能力，可以提高體內(nèi)乙酰膽堿的濃度，即抑制乙酰膽堿脂酶的產(chǎn)生，從而能夠改善AD 癥狀。

2.1.1 多奈哌齊

該藥物為一款可逆性的阻礙ACh 酯酶的制劑，對AD 病癥的作用良好。它是國際上首個(gè)被批示能夠作為治療AD 病癥的制劑，常被用于不同程度的AD 病患診療，覆蓋率非常高。有數(shù)據(jù)顯示該藥物能夠顯著地改善病人的記憶問題，提高病患的行為能力［28］。同時(shí)，多奈哌齊也是僅有的一款能夠?qū)ι窠?jīng)元起到保護(hù)功效的制劑。

2.1.2 利斯的明

利斯的明屬于第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑，作用部位主要位于海馬回以及皮質(zhì)層內(nèi)，能夠抑制乙酰膽堿酯酶的活性，從而改善AD 的癥狀［29］。利斯的明可以改善輕、中、重度的AD 患者癥狀，而且對于晚期的AD 患者效果更加顯著。利斯的明的毒副作用小，對消化系統(tǒng)有一定的不良反應(yīng)。

2.1.3 加蘭他敏

加蘭他敏屬第二代的可逆性阻礙ACh 酯酶的制劑，此制劑能夠和突觸中的ACh 形成競爭狀態(tài)，并降低ACh 和相應(yīng)酯酶的相互作用，因此減小ACh 被酶解的可能性［29］。加蘭他敏在使用時(shí)常伴有消化道不良反應(yīng)，因此有消化道疾病的患者應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用［30］。

2.2 谷氨酸受體拮抗劑

谷氨酸能系統(tǒng)與人體學(xué)習(xí)記憶等功能息息相關(guān)。谷氨酸神經(jīng)元突觸過度興奮會影響神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)元受到損傷，進(jìn)而產(chǎn)生多種神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。所以谷氨酸能系統(tǒng)是繼膽堿能系統(tǒng)之后的第二治療靶點(diǎn)。美金剛為一款對NMDA 受體有拮抗作用的藥物。該制劑為首個(gè)美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）準(zhǔn)許用在中、重型AD 患者中的制劑，不過對于癥狀較輕的病人沒有顯著的作用。它能夠調(diào)控NMDA 的活性，但并不影響其生理活性。所以，美金剛能夠?qū)ι窠?jīng)元起到保護(hù)，進(jìn)而保障Glu 能神經(jīng)元的輸送［31］。美金剛耐受性好，不良反應(yīng)的發(fā)生率較小。

2.3 鈣離子拮抗劑

在科技的不斷發(fā)展下，越來越多的研究表明：大量的Ca2+發(fā)生內(nèi)流，是造成腦部的皮質(zhì)凋亡的潛在成因。而AD 患者的腦部也有數(shù)據(jù)顯示，存在Ca2+平衡狀態(tài)的波動。而拮抗藥物的攝入能夠有效地降低Ca2+的內(nèi)流現(xiàn)象，并對神經(jīng)體系起到保護(hù)作用［32］。目前已到達(dá)臨床階段的制劑有雙氫吡啶類如尼莫地平等［33］。

2.4 抗氧化劑

自由基作為機(jī)體的代謝通路里形成的氧化產(chǎn)物，其自身存在很強(qiáng)的活性。自由基的水平保持穩(wěn)定是機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)的前提，其水平過高，則易氧化應(yīng)激，從而引起神經(jīng)退行疾病。而抗氧化劑則可以清除體內(nèi)多余的自由基，從而防御疾病的發(fā)生。主要藥物有：如VE、VC和美拉酮寧［34］。

2.5 抗炎藥物

慢性炎癥是該AD 的一個(gè)誘因。在該病癥人員的腦部，細(xì)胞因子的增多，證明AD 發(fā)病過程中炎癥反應(yīng)的參與。因此，抗炎藥物可以緩解因炎癥而引起的神經(jīng)細(xì)胞的損傷。一般臨床使用的藥物有：雷公藤內(nèi)酯醇和非甾體抗炎藥，如布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、舒林酸等［35］。

2.6 作用于Tau 蛋白的藥物

Tau 的過多磷酸化衍生物富集，以雙螺旋構(gòu)造的形式出現(xiàn)，進(jìn)而形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)，這些物質(zhì)接觸到Aβ，從而引發(fā)了AD 的產(chǎn)生。因此，將Tau 蛋白作為藥物作用部位，能夠降低NFTs 的產(chǎn)生，從而緩解AD［36］。糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase，GSK）是一類Tau 發(fā)生失衡狀態(tài)的不可或缺的酶，因此，對GSK 的酶活性進(jìn)行阻礙，能夠有效地減少Tau 的磷酸化現(xiàn)象，進(jìn)而有效的改善AD 的癥狀。

2.7 中藥治療

AD 在中醫(yī)領(lǐng)域里，屬于老年呆病，病灶包括癡、癲、忘性大等。歸根結(jié)底，它是由于腎虧髓虛造成，表象即為血瘀痰阻，診療的方案包括復(fù)方、某一味藥或者是針灸的方法。復(fù)方如補(bǔ)腎填精方（主藥為熟地黃、龜甲膠等）、補(bǔ)腎祛痰化瘀方（主藥為黃芪、何首烏、益智仁、石菖蒲等）、補(bǔ)腎健脾方（主藥為薏苡仁、淫羊藿）及益氣聰明湯（主藥為紅參、黃芪、熟地黃、鹿茸、田七）等［37］。在中醫(yī)藥治療中，復(fù)方可通過單藥的相輔相成全面治療，具有整體治療的優(yōu)勢。但中藥單藥具有精準(zhǔn)、高效、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定等特點(diǎn)。通過統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，所有治療AD 的方劑中使用頻率最高的是人參，其次是遠(yuǎn)志、甘草、當(dāng)歸、茯神等［38］。

隨著時(shí)代的發(fā)展，人口老齡化的不斷加劇，AD 的發(fā)病率也逐年呈增加趨勢。這是給家庭及社會帶來經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近些年來，科研人員對AD 的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行不斷的探索和研究，獲得了很大的研究成果。但大部分研究依舊集中在細(xì)胞學(xué)水平及動物模型實(shí)驗(yàn)上，少數(shù)中西藥聯(lián)用實(shí)驗(yàn)雖是通過臨床患者證實(shí)療效，但對其內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步探究很少有報(bào)道。從目前的藥物研發(fā)過程來看，能夠通過臨床試驗(yàn)測試并順利上市的AD 治療藥物并不多。因此，在未來應(yīng)用藥物對AD 進(jìn)行治療的研究中，應(yīng)該對有效藥物進(jìn)行更深入的機(jī)制性研究，并將有效藥物盡可能地推廣到臨床患者的治療中去，讓這些藥物能更有好地應(yīng)用到AD 的治療中。