楊磊，牛琪惠，連楠，張力方，李幼輝

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 精神醫(yī)學科，河南 鄭州 450052)

驚恐障礙是一種常見的精神疾病，在人群中的發(fā)病率可達4.7%，主要以突然發(fā)作、無明顯誘因的驚恐體驗為主要臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等不同的癥狀[1]。該病反復發(fā)作，臨床識別率和有效治療率低，給患者帶來了很大的痛苦和經(jīng)濟負擔。治療驚恐障礙的關鍵是消除癥狀和提高整體生活質量。已有很多的抗焦慮藥物被用來治療驚恐障礙。但是有研究表明，許多患者在接受5-羥色胺再攝取抑制劑治療后并不能獲得充分的應答，部分患者仍存在癥狀[2]。生物反饋治療被越來越多地用于精神疾病的治療中，無明顯不良反應，患者接受程度高，取得了較好的治療效果[3-4]。本研究探討5-羥色胺再攝取抑制劑帕羅西汀聯(lián)合生物反饋治療對驚恐障礙的效果，旨在為驚恐障礙的治療提供更多的選擇。

1 對象與方法

1.1 研究對象通過網(wǎng)絡和醫(yī)院廣告招募的形式，選取2018年1月至2019年9月就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院精神醫(yī)學科的100例驚恐障礙患者。采用拋硬幣法將患者隨機分為對照組(50例)和觀察組(50例)。對照組：男22例，女28例；年齡19～43歲，平均(32.18±6.87)歲；病程1～9個月，平均(5.63±1.72)個月；漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評分14～36分，平均(22.96±5.78)分；驚恐障礙嚴重程度量表(panic disorder severity scale，PDSS)評分7～26分，平均(14.52±4.20)分。觀察組：男26例，女24例；年齡20～40歲，平均(31.48±6.20)歲；病程1～9個月，平均(5.59±1.81)個月；HAMA評分14～30分，平均(22.10±4.93)分；PDSS評分8～24分，平均(14.88±3.69)分。兩組性別、年齡、病程、HAMA評分和PDSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學科研倫理委員會審核通過。所有受試者簽署知情同意書。

1.2 選取標準(1)入組標準：①符合DSM-Ⅴ驚恐障礙診斷標準；②年齡18～45歲；③首發(fā)、未用藥患者；④HAMA評分≥14分。(2)排除標準：①合并有其他精神障礙；②存在嚴重軀體疾?。虎廴虢M前1個月內曾接受系統(tǒng)的心理和物理治療者；④對帕羅西汀及其輔料過敏者；⑤存在生物反饋治療禁忌證；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦自殺觀念嚴重的患者。

1.3 治療方法

1.3.1對照組 給予患者帕羅西汀片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國字準字H20031106)口服，起始量為每日10 mg，2周內逐漸加至每日20～40 mg。治療期間如出現(xiàn)睡眠障礙、嚴重驚恐發(fā)作，可小劑量聯(lián)用苯二氮卓類藥物，即阿普唑侖片，每日不超過0.8 mg。持續(xù)治療8周。

1.3.2觀察組 帕羅西汀片及其他用藥種類、劑量、方法、療程同對照組。在此基礎上使用多參數(shù)生物反饋治療儀(南京偉思醫(yī)療科技有限責任公司，型號Infiniti3000B)給予觀察組患者腦電生物反饋聯(lián)合治療，電極放置位置參考國際10-20系統(tǒng)標準，在左額極、右額極放置電極，額極中點接地，于左右耳垂放置參考電極。向患者講解生物反饋的原理、方法和目的，消除患者對治療儀器的恐懼。在安靜狀態(tài)下采集患者的腦電活動參數(shù)，了解患者腦電活動參數(shù)的大致范圍。指導患者進行放松訓練，理解反饋信號的意義，如患者放松訓練做得很好時會聽到音樂，注意力集中時顯示器上面的小動物會往前走，直達目的地。不斷鼓勵患者進行訓練，直至完全掌握訓練方法。按上述訓練方法對患者進行α波、SMR波及θ波訓練。每次治療30 min，每周5次，持續(xù)4周，后改為每周3次，持續(xù)4周，共8周。

1.4 觀察指標

1.4.1臨床療效 采用HAMA評估患者的焦慮癥狀嚴重程度。該量表由Hamilton于1959年編制，分為14個條目，每個條目采用0～4分的5級評分法，是目前臨床中應用最廣泛的評定焦慮癥狀嚴重程度的量表。PDSS量表共7個條目，可從多個維度評估患者驚恐障礙的嚴重程度，分數(shù)越高，癥狀越重，具有較高的信度和效度[5-6]。分別于治療前、治療2周、治療4周和治療8周記錄HAMA評分和PDSS評分。HAMA評分和PDSS評分減分率均≥50%定義為有效，減分率有1項<50%定義為無效。

1.4.2苯二氮卓類藥物使用率 使用自制問卷調查患者治療期間使用苯二氮卓類藥物的情況。只要治療期間服用過苯二氮卓類藥物則定義為使用。分別于治療2周、治療4周和治療8周調查0～2周、3～4周、5～8周苯二氮卓類藥物的使用率。

1.4.3副反應 采用副反應量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評估副反應及其嚴重程度，主要包括出現(xiàn)的消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、實驗室檢查以及皮膚、體質量等方面的與治療目的無關的反應，每項按0～4級評分法計分，評分越高，副反應越重[7]，分別在治療第1周、第2周、第4周和第8周末進行評估。

2 結果

2.1 HAMA評分處理效應與時間效應的交互作用無統(tǒng)計學意義(F=1.488，P=0.230)，處理效應有統(tǒng)計學意義(F=6.982，P=0.011)，時間效應有統(tǒng)計學意義(F=314.310，P<0.001)。治療前，兩組HAMA評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療2、4、8周，觀察組HAMA評分低于對照組(P<0.05)。隨著治療時間的延長，兩組HAMA評分逐漸下降(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后HAMA評分比較分)

2.2 PDSS評分處理效應與時間效應的交互作用無統(tǒng)計學意義(F=1.687，P=0.183)，處理效應有統(tǒng)計學意義(F=5.287，P=0.026)，時間效應有統(tǒng)計學意義(F=130.714，P<0.001)。治療前，兩組PDSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療2、4、8周，觀察組PDSS評分低于對照組(P<0.05)。隨著治療時間的延長，兩組PDSS評分逐漸下降(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后PDSS評分比較分)

2.3 療效兩組治療后有效率組間效應有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，時間效應有統(tǒng)計學意義(χ2=9.403，P=0.009)。治療2、4、8周，觀察組有效率高于對照組(P<0.05)。隨著治療時間的延長，兩組治療有效率逐漸升高(P<0.05)。見表3和表4。

表3 兩組不同時間點治療有效率比較[n(%)]

表4 有效率廣義估計方程的參數(shù)估計

2.4 苯二氮卓類藥物情況兩組治療后苯二氮卓類藥物使用率組間效應有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，時間效應有統(tǒng)計學意義(χ2=39.533，P<0.001)。第0～2周、第3～4周、第5～8周，觀察組苯二氮卓類藥物使用率低于對照組(P<0.05)。隨著治療時間的延長，兩組苯二氮卓類藥物使用率逐漸降低(P<0.05)。見表5和表6。

表5 兩組治療期間使用苯二氮卓類藥物的情況比較[n(%)]

表6 苯二氮卓類藥物使用率廣義方程的參數(shù)估計

2.5 TESS評分處理效應與時間效應的交互作用無統(tǒng)計學意義(F=0.335，P=0.800)，處理效應無統(tǒng)計學意義(F=3.789，P=0.057)，時間效應有統(tǒng)計學意義(F=81.753，P<0.001)。兩組TESS評分隨著治療時間的延長呈逐漸下降的趨勢(P<0.05)。治療1、2、4、8周，兩組TESS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組不同時間點TESS評分比較分)

3 討論

驚恐障礙并不是一種良性自限性疾病，不合理的治療會導致患者抑郁、功能殘疾等不良結局，造成心血管、呼吸、消化系統(tǒng)等疾病發(fā)生率升高[8]。帕羅西汀等5-羥色胺類藥物是治療驚恐障礙的一線用藥，但此類藥物起效需要2周左右，許多患者因前期看不到效果而自行停藥或頻繁換藥，造成依從性差，只有不到1/3的患者得到了恰當?shù)闹委焄9]。能夠快速起效的措施在該病的治療中非常重要，能增加患者的依從性，改善患者預后，提高患者的生活質量，降低復發(fā)、自殺風險。選擇合適的方法提高治療效果及縮短起效時間仍值得在臨床中探索。

本研究結果顯示，治療2、4、8周，觀察組HAMA評分和PDSS評分均低于對照組，觀察組有效率高于對照組。這表明采用帕羅西汀聯(lián)合生物反饋可以縮短病程，使帕羅西汀更快起效，增強治療效果。生物反饋的有效性可能與驚恐障礙的發(fā)病機制有關。驚恐障礙與大腦的某些區(qū)域過度興奮有關，腦成像研究顯示，在邊緣系統(tǒng)、杏仁核和額葉區(qū)域，患者腦血流量和神經(jīng)遞質受體活動增加導致大腦功能紊亂；生物反饋利用收集的異常腦電和肌電信號，將信號轉化為視覺或聽覺信號反饋給患者，根據(jù)控制論和操作條件反射理論，提供不同的治療模式，通過反復訓練、學習增加大腦的α波活動，調整大腦的功能，使患者達到精神和軀體深度的放松狀態(tài)，從而改善驚恐障礙的癥狀[8,10]。生物反饋治療能夠改善驚恐障礙的癥狀和嚴重程度，還能夠改善孕產(chǎn)婦和普通人群的焦慮癥狀，增強藥物的療效[11-12]。生物反饋能夠明顯改善精神疾病患者的焦慮癥狀，增強帕羅西汀的抗焦慮作用[13-14]，這與本研究結果一致。

本研究結果還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合生物反饋治療能夠降低驚恐障礙患者苯二氮卓類藥物的使用率。國內外指南均將5-羥色胺再攝取抑制劑作為驚恐障礙的一線用藥。因苯二氮卓類藥物起效迅速，目前仍被廣泛應用于驚恐障礙的聯(lián)合治療中。但應用苯二氮卓類藥物時會存在一些無法避免的副作用：(1)最常見的為嗜睡，患者身體不協(xié)調或共濟失調，反應時間延長，導致車禍或者精細操作出現(xiàn)問題等；(2)影響患者的認知功能，造成不可逆轉的潛在記憶損傷；(3)長期使用造成軀體依賴、藥物濫用，停藥時大多會出現(xiàn)焦慮、失眠、易怒、顫抖等戒斷反應[15-16]。聯(lián)合生物反饋可降低苯二氮卓類藥物的使用率，降低了上述不良反應發(fā)生的風險。本研究結果顯示，觀察組TESS評分與對照組無明顯差異。有研究發(fā)現(xiàn)，生物反饋能夠增加帕羅西汀的療效，而不增加不良反應[14,17]。

生物反饋聯(lián)合帕羅西汀治療驚恐障礙，能夠縮短藥物起效時間并增強藥物治療效果，減少苯二氮卓類藥物的使用劑量。但本研究也存在一些不足之處，如未進行長期隨訪，未觀察對長期復發(fā)率的影響，對生物反饋的作用機制未進行深入研究。需要進一步研究以證實生物反饋療法對驚恐障礙的效果。