劉小暉，何曉春，毛寶宏，董 燕，劉小玲，劉興榮

(1.甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州 730050；2.蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

妊娠期高血壓疾病是引起孕產(chǎn)婦及新生兒死亡的主要原因之一，占妊娠的5%～10%[1-2]，研究發(fā)現(xiàn)患有子癇前期和子癇的孕婦出現(xiàn)胎盤早剝、血小板減少、彌散性血管內(nèi)凝血功能障礙、心肺功能異常的風(fēng)險(xiǎn)比正常孕婦增加3～25倍，并且多半以上妊娠婦女行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠[3]，也是導(dǎo)致早產(chǎn)的主要原因之一[4]。有研究也發(fā)現(xiàn)輕度子癇前期和重度子癇前期分別導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡率2%、4%[5]，目前認(rèn)為胎盤灌注異常是導(dǎo)致其發(fā)病的主要原因之一[6]，其他病因至今尚不明確。現(xiàn)有研究表明孕婦血清中血同型半胱氨酸水平升高與妊娠高血壓疾病和子癇前期的發(fā)生有相關(guān)性[7-8]。孕期葉酸缺乏引起血液中同型半胱氨酸的濃度升高，高同型半胱氨酸血癥可導(dǎo)致新生的胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，促進(jìn)血管促凝物質(zhì)及收縮物質(zhì)的產(chǎn)生，引起血管收縮，從而導(dǎo)致血壓增高[9]。葉酸的補(bǔ)充可降低高同型半胱氨酸血癥、妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減少了子癇前期的發(fā)生[10]；相反也有研究認(rèn)為葉酸的攝入不能降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。目前，對(duì)于圍孕期婦女葉酸攝入的不同途徑、不同時(shí)段、攝入時(shí)間長(zhǎng)短及膳食葉酸含量與妊娠期高血壓疾病相關(guān)性的研究目前較少，其中有研究發(fā)現(xiàn)膳食葉酸的攝入可降低子癇前期的發(fā)生[13]。本研究利用2010年2月至2012年12月在甘肅省婦幼保健院建卡定期產(chǎn)檢直至分娩的出生隊(duì)列數(shù)據(jù)，研究圍孕期葉酸補(bǔ)充劑和膳食葉酸攝入量與妊娠期高血壓疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及調(diào)查方法

以2010年2月至2012年12月在甘肅省婦幼保健院建卡定期產(chǎn)檢直至分娩的孕婦為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕齡≥20周；②年齡≥18周歲；③表達(dá)和理解能力正常；④無精神性疾病。在對(duì)本研究知情同意的條件下，采用結(jié)構(gòu)化和標(biāo)準(zhǔn)化的問卷調(diào)查，收集研究對(duì)象的一般人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、生育史、疾病史、孕前及分娩前體重、吸煙、飲酒、職業(yè)、體力活動(dòng)、工作環(huán)境、葉酸補(bǔ)充劑的攝入、飲食攝入情況等信息，妊娠結(jié)局和妊娠并發(fā)癥的相關(guān)信息從醫(yī)療記錄中提取。共有14 359例孕婦符合納入標(biāo)準(zhǔn)，剔除不愿意參與及沒有完成問卷調(diào)查，最終有10 542名孕婦完成問卷調(diào)查。

1.2 相關(guān)的定義及分型

以中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組制定的妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)[14]中妊娠期高血壓疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類并確定相應(yīng)的人群：①妊娠期高血壓；②輕度子癇前期(preeclampsia)；③重度子癇前期。早發(fā)型妊娠期高血壓疾病為發(fā)病孕周<34周，遲發(fā)型妊娠期高血壓疾病為發(fā)病孕周≥34周。排除出生缺陷的患者，最終有10 322例研究者進(jìn)入研究隊(duì)列，其中病例組570例，對(duì)照組9 752例。病例組中妊娠期高血壓患者168例，輕度子癇前期患者141例，重度子癇前期患者220例，其他妊娠期高血壓疾病患者41例；早發(fā)型妊娠期高血壓疾病(20～<34孕周)患者84例，遲發(fā)型妊娠期高血壓疾病(>34孕周)患者486例。

1.3 葉酸補(bǔ)充劑及膳食葉酸攝入水平界定

本研究中，將圍孕期單獨(dú)服用葉酸補(bǔ)充劑或服用含有葉酸的復(fù)合維生素的孕婦界定為葉酸補(bǔ)充劑服用者，具體的增補(bǔ)劑類型包括葉酸片、含葉酸的復(fù)合維生素(葉酸攝入≥400μg/d)；而將從未服用過葉酸補(bǔ)充劑或復(fù)合維生素的孕婦界定為未服用者。

對(duì)于膳食葉酸攝入水平：通過半定量食物頻數(shù)調(diào)查表(food frequency questionnaire,FFQ)獲取調(diào)查對(duì)象在懷孕前一年、孕早期、孕中期和孕晚期的日常食用食物的飲食信息，包括食物的食用頻率和每次食用的標(biāo)準(zhǔn)量，膳食情況采用24h膳食回顧法連續(xù)調(diào)查孕婦3d內(nèi)所攝入的各種食物種類及數(shù)量。并利用膳食營(yíng)養(yǎng)計(jì)算軟件將膳食情況轉(zhuǎn)化為各種營(yíng)養(yǎng)素的日均攝入量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，轉(zhuǎn)化依據(jù)為中國(guó)疾病預(yù)防控制中心營(yíng)養(yǎng)與食品安全所發(fā)布的《中國(guó)食物成分表(2009)》。根據(jù)膳食調(diào)查結(jié)果轉(zhuǎn)化后的日均膳食葉酸攝入量，由小到大按四分位間距(Q1、Q2、Q3、Q4)分組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用Epi Data 3.2錄入調(diào)查問卷，以SAS 9.3建立數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料組間差異用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；用Logistic回歸模型分析圍孕期葉酸補(bǔ)充劑和膳食葉酸攝入量與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組與對(duì)照組一般情況及人口學(xué)特征分布

本研究共納入研究對(duì)象10 322例，其中妊娠期高血壓疾病患者570例(5.52%)，對(duì)照組9 752例(94.48%)。兩組在年齡、家庭人均月收入、文化程度、妊娠期間是否工作、孕前身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、孕期體重增加、孕產(chǎn)史、既往妊娠期高血壓疾病史、是否有妊娠期糖尿病、是否多胎等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，兩組間在孕期是否吸煙差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般情況及人口學(xué)特征分布狀況[n(%)]Table 1 General information and distributions of demographic characteristics of the study subjects[n(%)]

2.2 服用葉酸補(bǔ)充劑孕婦一般特征分布

有7 608例(73.7%)孕婦在圍孕期攝入了葉酸補(bǔ)充劑，作為服用葉酸補(bǔ)充劑組；2 714例(26.3%)孕婦在圍孕期未攝入葉酸補(bǔ)充劑，作為未服用組。兩組在文化程度、妊娠期間是否工作、家庭人均月收入、孕前BMI、孕期體重增加、孕產(chǎn)史、既往妊娠期高血壓疾病史、是否有妊娠期糖尿病、是否多胎方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，在孕婦年齡及孕期是否吸煙方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 服用葉酸補(bǔ)充劑組與未服用組孕婦一般特征分布狀況[n(%)]Table 2 Distribution of general characteristics of the pregnant women in the folic acid supplementation group and no folic acid supplementation group [n(%)]

2.3 圍孕期葉酸補(bǔ)充劑及膳食葉酸的攝入與不同發(fā)病時(shí)期妊娠期高血壓疾病的關(guān)聯(lián)性分析

在調(diào)整了年齡、家庭人均月收入、文化程度、孕前BMI、既往孕產(chǎn)史、是否吸氧、孕期體重增加、是否有妊娠期糖尿病、既往妊娠期高血壓疾病史、是否多胎、是否補(bǔ)充葉酸片劑或膳食葉酸攝入等混雜因素，以圍孕期均未服用葉酸補(bǔ)充劑的研究對(duì)象作為參照，發(fā)現(xiàn)服用葉酸補(bǔ)充劑超過12周(OR=0.61,95%CI:0.49～0.75,P<0.001)或僅在孕期服用葉酸補(bǔ)充劑超過12周(OR=0.56,95%CI:0.43～0.73,P<0.001)對(duì)妊娠期高血壓疾病是很強(qiáng)的保護(hù)因素。按照妊娠期高血壓疾病發(fā)病的早晚分層，發(fā)現(xiàn)孕期服用葉酸補(bǔ)充劑超過12周對(duì)于遲發(fā)型妊娠期高血壓疾病的發(fā)生具有很強(qiáng)的保護(hù)作用(OR=0.53,95%CI：0.40～0.70,P<0.001)，對(duì)于早發(fā)型妊娠期高血壓疾病的影響無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

對(duì)于膳食葉酸的攝入，以膳食葉酸含量最低的研究對(duì)象為參照，發(fā)現(xiàn)孕期高劑量膳食葉酸(≥266.83μg/d)的攝入可降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.92,95%CI:0.84～0.99,P=0.039)。中低劑量膳食葉酸的攝入并未增加妊娠期高血壓疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)(P>0.05)，見表3。

表3 葉酸攝入與不同發(fā)病時(shí)期妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性Table 3 Correlations between folic acid intake and different stages of HDCP

2.4 圍孕期葉酸補(bǔ)充劑及膳食葉酸的攝入與妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)性分析

按照妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重程度分層，調(diào)整了年齡、家庭人均月收入、文化程度、孕前BMI、既往孕產(chǎn)史、是否吸氧、孕期體重增加、是否有妊娠期糖尿病、既往妊娠期高血壓疾病史、是否多胎、是否補(bǔ)充葉酸片劑或膳食葉酸攝入等混雜因素，以圍孕期均未服用葉酸補(bǔ)充劑的研究對(duì)象作為參照，服用葉酸補(bǔ)充劑超過12周、僅在孕期服用葉酸補(bǔ)充劑超過12周對(duì)輕度子癇前期(OR=0.57,95%CI:0.38～0.86,P=0.004；OR=0.29,95%CI:0.16～0.53,P<0.001)及重度子癇前期(OR=0.62,95%CI:0.44～0.87,P<0.001；OR=0.60,95%CI:0.39～0.91,P=0.003)均有一定的保護(hù)作用，同樣服用葉酸補(bǔ)充劑>12周也可降低妊娠期高血壓的發(fā)生(OR=0.68,95%CI:0.47～0.99,P=0.002)。以膳食葉酸攝入含量最低的研究對(duì)象為參照，孕期高劑量膳食葉酸(≥266.83μg/d)的攝入可降低重度子癇前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.85,95%CI:0.74～0.97,P=0.043)，見表4。

表4 葉酸攝入與妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析Table 4 Correlations between folic acid intake and severity of HDCP

3 討論

3.1 圍孕期葉酸攝入的重要性

妊娠期高血壓疾病是妊娠20周以后出現(xiàn)的特有的妊娠期綜合征，子癇前期作為其中一型，常可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良妊娠結(jié)局：早產(chǎn)[15]、低出生體重兒、孕產(chǎn)婦死亡、新生兒死亡、嬰幼兒智力發(fā)育異常等[16]。并且，遠(yuǎn)期會(huì)增加“胎兒起源”成人心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[17]。目前無有效的治療手段，如何預(yù)防其發(fā)生顯得尤為重要。

研究發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病，特別是子癇前期孕婦血清同型半胱氨酸明顯升高[7,10,18-21]，研究也表明孕早期高同型半胱氨酸血癥是引起子癇前期發(fā)生的重要因素[7-8]，高同型半胱氨酸血癥可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的損傷[20]，從而引起胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，是導(dǎo)致子癇前期發(fā)生的重要原因[22-23]。補(bǔ)充葉酸可降低循環(huán)中同型半胱氨酸的水平，減少對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，改善胎盤血流灌注，可有效減少子癇前期的發(fā)生[24-25]。所以說孕期補(bǔ)充葉酸顯得尤為重要。

3.2 圍孕期葉酸攝入可降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

本研究結(jié)果顯示孕期服用葉酸補(bǔ)充劑超過12周對(duì)妊娠期高血壓疾病的發(fā)生具有保護(hù)作用,使重度子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低40%，遲發(fā)型子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低47%,顯著降低輕度子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果[26-29]，國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)孕期補(bǔ)充葉酸大于3個(gè)月可降低遲發(fā)型子癇前期25%、輕度子癇前期47%的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[26]；De Ocampo等[27]的研究發(fā)現(xiàn)孕婦補(bǔ)充葉酸可減低妊娠期高血壓及子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；Wen等[28]的一項(xiàng)研究認(rèn)為孕期葉酸的攝入可降低子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.42，95%CI:0.18～0.98)。另外一項(xiàng)研究也認(rèn)為，孕13～27+6周服用含葉酸>100μg的復(fù)合維生素可降低63%子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也可降低早發(fā)型子癇前期的發(fā)生(OR=0.33,95%CI:0.11～0.99)[29]；Martinussen等[30]的研究將每天攝入葉酸<200μg/d定義為未服用組(對(duì)照組)，發(fā)現(xiàn)孕前服用葉酸>200μg/d可降低40%子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)孕前服用葉酸與子癇前期的發(fā)生沒有明顯的相關(guān)性，也沒有增加其發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，可能與對(duì)照人群不同、樣本量、葉酸攝入的劑量及攝入的時(shí)間不同有關(guān)系。也有不一樣的研究結(jié)果，來自國(guó)內(nèi)的一個(gè)大樣本研究認(rèn)為孕早期服用400μg葉酸可能增加子癇前期(OR=1.11,95%CI:1.04～1.18)及妊娠期高血壓(OR=1.08,95%CI:1.04～1.11)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11],但是這個(gè)研究的人群是基于神經(jīng)管畸形研究的隊(duì)列，并對(duì)其數(shù)據(jù)的處理沒有調(diào)整可引起妊娠期高血壓疾病相關(guān)的混雜因素，因此與其他研究結(jié)果不一致。

Brantsaeter等[13]的研究發(fā)現(xiàn)大量攝入蔬菜類食物可降低28%以上子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，Agrawal等[31]的研究也表明充足的膳食葉酸的攝入可降低36%(OR=0.64,95%CI:0.47～0.88)子癇前期的發(fā)生，本研究也顯示出相似的研究結(jié)果，孕期攝入膳食葉酸含量高(≥266.83μg/d)的食物也可降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)生(OR=0.92,95%CI:0.84～0.99),特別是對(duì)重度子癇前期的發(fā)生及遲發(fā)型妊娠期高血壓疾病具有較強(qiáng)的保護(hù)作用(OR=0.85,95%CI:0.74～0.97；OR=0.92，95%CI:0.84～1.00)，但是對(duì)輕度子癇前期及早發(fā)型妊娠期高血壓疾病未顯示有保護(hù)作用。目前出現(xiàn)此結(jié)果的原因尚不清楚，需要我們更進(jìn)一步探討。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)孕期服用葉酸補(bǔ)充劑超過12周可降低子癇前期，特別是遲發(fā)型妊娠期高血壓疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；孕期高劑量膳食葉酸的攝入可降低妊娠期高血壓疾病，特別是重度子癇前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。雖然與有的研究結(jié)果不一致，但大多數(shù)研究的結(jié)果與本研究相似。隨著二胎政策的開放，高齡孕婦明顯增多，子癇前期的發(fā)生與高齡孕婦呈明顯的正相關(guān)[32]，建議孕期持續(xù)適量服用葉酸補(bǔ)充劑至少400μg/d，并攝入葉酸含量豐富的膳食，可降低子癇前期的發(fā)生，減少不良妊娠結(jié)局。期待在以后的研究中，會(huì)有更高質(zhì)量的證據(jù)來發(fā)現(xiàn)圍孕期葉酸補(bǔ)充時(shí)間、葉酸補(bǔ)充劑量與妊娠期高血壓疾病之間的關(guān)系。