薛晨 楊建征 呂麗麗 曲榮鋒 唐艷

自身免疫性溶血性貧血(AIHA)是因免疫調(diào)節(jié)發(fā)生異常，產(chǎn)生抗自身RBC抗體或補體吸附于RBC表面，使RBC破壞的獲得性異質(zhì)性自身免疫性疾病[1]。根據(jù)致病抗體最佳活性溫度分為溫抗體型(約75.6%)、冷抗體型(約20.7%)和混合型(約3.7%)。大多數(shù)AIHA病人網(wǎng)織紅細胞水平會顯著升高，而本病例的特殊性在于AIHA伴網(wǎng)織紅細胞水平降低，但骨髓紅細胞系增生活躍，目前國內(nèi)尚未見報道?，F(xiàn)對此例溫抗體型AIHA伴發(fā)網(wǎng)織紅細胞水平降低病人的臨床資料進行回顧性分析, 并結(jié)合相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí), 以提高對本病這種少見情況的認識。

1 病例資料

病人，男，67歲，因陣發(fā)性心悸1周于2019年7月23日首次入診我院心血管內(nèi)科。該病人1周前無明顯誘因出現(xiàn)心悸，未診治，門診以“心律失常”收入。既往有高血壓病史6 年，現(xiàn)血壓控制良好，否認其他特殊病史，自述青霉素、頭孢類藥物過敏。查體：神清，全身皮膚輕度黃染，無皮疹及出血點，鞏膜無黃染，結(jié)膜無蒼白，淺表淋巴結(jié)未及腫大，第一心音強弱不等，心律不齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，余臟器無明顯異常，肝脾肋下未觸及。入院血常規(guī)等正常，行相關(guān)檢查后，診斷為陣發(fā)性房顫，給予抗凝、營養(yǎng)心肌等對癥支持治療。于入院第3天出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，體溫最高達39.3 ℃，青霉素、頭孢試敏陽性，遂給予莫西沙星注射劑0.4 g/d，病人在使用莫西沙星第3天時出現(xiàn)四肢及背部紅疹，故停藥，改為阿奇霉素注射劑0.5 g/d，在使用抗生素期間仍間斷出現(xiàn)發(fā)熱并伴腹痛，請消化科會診行相關(guān)檢查無明顯異常。入院后發(fā)現(xiàn)Hb、PLT、WBC水平逐漸下降，房顫控制好轉(zhuǎn)后，因全血細胞減少于2019年7月30日轉(zhuǎn)入我科。轉(zhuǎn)科前輔助檢查：WBC 3.9 ×109/L，Hb 95 g/L，PLT 80×109/L，網(wǎng)織紅細胞占比0.47%，總膽紅素(TBIL)19.58μmol/L，直接膽紅素(DBIL)7.32μmol/L，間接膽紅素(IBIL)12.26μmol/L，乳酸脫氫酶(LDH)812 U/L；鐵蛋白>1500 ng/mL；酸化溶血(Ham)試驗陰性，直接抗人球蛋白試驗(DAT)IgG弱陽性，間接抗人球蛋白試驗(IAT)IgG陽性，DAT和IAT IgG+C3d均陽性，游離Hb 58 mg/L；補體C3 42 mg/dL，補體C4 9.17 mg/dL；葉酸13.30 ng/mL，維生素B12260.0 pg/mL；尿膽原、尿膽紅素、尿潛血均陰性；血培養(yǎng)、便常規(guī)、甲狀腺功能、腎功能、血管炎、抗核抗體譜等檢驗均無明顯異常。病毒抗體：副流感病毒陽性，呼吸道合胞病毒弱陽性。脾臟：厚3.8 cm，大小超過5個肋單元。

轉(zhuǎn)入我科后，行骨髓穿刺。2019-07-31：粒細胞系占45%，紅細胞系占39%，粒紅比為1.22∶1，粒細胞系增生活躍，核左移，以中幼以下階段為主，紅細胞系增生活躍，以中晚紅細胞為主，可見三核、巨幼樣改變，全片共見巨核細胞141個，PLT散在成堆。2019-08-05：粒細胞系占13%，紅細胞系占77%，粒紅比為0.17∶1，粒細胞系增生減低，核左移，紅細胞系增生活躍，以中晚紅細胞為主，易見巨幼樣改變，全片共見巨核細胞113個，PLT散在成堆；骨髓活檢病理報告：骨髓增生不均勻，部分區(qū)域增生低下，脂肪組織增多，部分區(qū)域增生活躍，粒紅比值減低，粒細胞系增生低下，紅細胞系增生明顯，以中晚幼紅細胞增生為主，巨核細胞增多，分葉核為主，部分體積大，可見簇狀分布。將2019-08-05骨髓液送流式細胞檢測及培養(yǎng)、免疫分型：未見明顯異常免疫表型的細胞；染色體核型分析：正常核型。臨床診斷：AIHA。治療過程：給予喜炎平、熱毒寧、奧司他韋、阿奇霉素等抗病毒抗感染等治療，病人發(fā)熱逐漸消退，但Hb、PLT進一步降低；于8月5日開始給予甲潑尼龍60 mg/d，8月9日病人WBC 6.1×109/L、Hb 95 g/L、PLT 243×109/L，均明顯升高，于8月14日行溶血篩查：DAT和IAT IgG、IgG+C3d均陰性，激素治療有效;8月16日甲潑尼龍減量為40 mg/d至出院，囑其口服潑尼松片40 mg/d鞏固治療1周后, 再將潑尼松片緩慢規(guī)律的減量。

2 討論

該病人為老年男性，因房顫入院，病程中出現(xiàn)發(fā)熱、貧血，膽紅素、LDH升高，補體下降，脾大，DAT和IAT均呈陽性，近期無輸血史及特殊藥物服用史，符合溫抗體型AIHA診斷。

從病因?qū)W上分析，大約50%的溫抗體型AIHA有明確病因[2]，常見的繼發(fā)性病因有：(1)感染，特別是病毒感染；(2)自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；(3)惡性疾病，如淋巴瘤、實體瘤等；(4)藥物，如青霉素、頭孢菌素等[3]。本病例發(fā)現(xiàn)有副流感病毒和呼吸道合胞病毒的感染，考慮為病毒感染所致的繼發(fā)性AIHA，因此積極抗病毒治療是十分重要的。病毒感染導(dǎo)致AIHA的機制主要分兩步[4]：一是刺激RBC自身抗體的產(chǎn)生；二是增強自身抗體的致病性。這兩步機制相互獨立，只有當他們按順序發(fā)生，才會致病。

該病人為溫抗體型AIHA伴發(fā)網(wǎng)織紅細胞水平降低，需區(qū)分及考慮以下疾病：(1)純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA)：其特點是貧血顯著，WBC和PLT正常，網(wǎng)織紅細胞水平減低，骨髓中紅細胞系極度減少，而粒細胞系和巨核細胞系增生正常。本病例為外周血三系血細胞降低，且骨髓紅細胞系增生活躍，故不符。(2)骨髓增生異常綜合征(MDS)：MDS是一個除外性診斷，應(yīng)長期動態(tài)觀察。本病例雖有外周血三系血細胞降低，但行激素治療后，病人臨床癥狀及各項檢驗指標明顯好轉(zhuǎn)，且骨髓免疫分型提示粒細胞系未見異常分化、染色體核型分析未見明顯異常，DAT和IAT均呈陽性，暫除外此病。(3)巨幼紅細胞性貧血：其特點是血象呈大細胞性貧血，骨髓增生活躍，各細胞系均可出現(xiàn)巨幼樣變，紅細胞系增生活躍，胞漿較胞核成熟，即“幼核老漿”。嚴重時可出現(xiàn)全血細胞減少，粒細胞系核右移。本病紅細胞系和巨核細胞系骨髓改變符合上述，但粒細胞系為“核左移”不符合。(4)急性造血停滯(再生障礙危象)：再生障礙危象發(fā)病機制為紅細胞再生的暫時性衰竭，網(wǎng)織紅細胞明顯減少甚至缺如，臨床上常有先驅(qū)癥狀，以感染為誘因出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)和惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀，貧血迅速發(fā)生或突然加重，也有WBC和(或)PLT減少，血清膽紅素不增高。再生障礙危象的骨髓有兩種表現(xiàn)：①較常見的是骨髓紅細胞系增生受抑制，有核紅細胞減少或消失，骨髓中非造血細胞相對性增多，且均為成熟細胞；②網(wǎng)織紅細胞水平很低，但骨髓紅細胞系增生活躍，紅細胞系停滯于幼稚細胞階段，此表現(xiàn)較少見。本病例的骨髓象表現(xiàn)為粒細胞系占13%，紅細胞系占77%，粒紅比為0.17∶1，紅細胞系增生活躍，以中晚紅為主，綜上所述，該病人符合再生障礙危象的臨床表現(xiàn)及第二種骨髓象的特點，故考慮并發(fā)再生障礙危象可能性大。據(jù)報道只有約20%的AIHA病例與網(wǎng)織紅細胞減少和骨髓紅細胞系增生有關(guān)[5]。

在治療上，首先應(yīng)控制原發(fā)病，即積極抗病毒治療。其次，糖皮質(zhì)激素為溫抗體型AIHA的主要治療藥物，其主要機制是：(1)作用于淋巴細胞和漿細胞上，減少了抗體的產(chǎn)生；(2)減少巨噬細胞上的IgG及C3受體，或使受體與RBC的結(jié)合能力降低；(3)降低了抗體與RBC膜上抗原的親合力。

綜上所述，筆者認為病人網(wǎng)織紅細胞減少為伴發(fā)再生障礙危象的可能性大。一般來說，溫抗體型AIHA的病人貧血輕重不一，當發(fā)生再生障礙危象時，Hb常降至很低，而該病人Hb一直在70 g/L以上，溶血篩查DAT IgG弱陽性，且黃疸、貧血、血紅蛋白尿等臨床癥狀較輕，考慮可能是：(1)本病病程有自限性，貧血最低點可能沒有監(jiān)測到；(2)病毒感染很快得到控制；(3)及時加用了糖皮質(zhì)激素。總之，當溶血性貧血的病人出現(xiàn)網(wǎng)織紅細胞減少時，應(yīng)考慮到本文分析的幾種情況，積極給予臨床干預(yù)。