李業(yè)芹，曹金霞，劉莉，孫運(yùn)濤，耿德勤，楊振冬

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中最常見且可治療的精神并發(fā)癥，影響著至少30%以上的卒中幸存者。PSD 會(huì)加劇卒中后的認(rèn)知功能紊亂，延緩卒中后的康復(fù)進(jìn)程，增加卒中的致殘率、死亡率與復(fù)發(fā)率[1]。鑒于PSD 的高發(fā)病率、高危害性、低診斷率及抗抑郁藥物療效滯后性等因素，探索腦梗死早期預(yù)防PSD 發(fā)生有重要臨床意義[2,3]。目前，急性腦梗死非PSD 患者預(yù)防性應(yīng)用抗抑郁藥物療效方面的國(guó)內(nèi)外研究極少，且樣本量少，結(jié)論尚不一致[4-6]。另外，抗抑郁藥物改善腦梗死預(yù)后的具體機(jī)制尚不明確，研究更少。有研究[7]提示抑郁與腦血管病共病率高，互為因果的可能病理機(jī)制之一是血管內(nèi)皮功能損害，改善血管內(nèi)皮功能與抑郁及腦梗死療效密切相關(guān)[8]。艾司西酞普蘭是目前最常用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRI）類藥物之一，具有起效快、與其他藥物相互作用少、相對(duì)安全等特點(diǎn)。本文采用前瞻性隨機(jī)病例對(duì)照研究，探討艾司西酞普蘭預(yù)防PSD的療效及其血管內(nèi)皮修復(fù)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選自2017年1月至2018年6月在連云港市第二人民醫(yī)院、連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院及徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)科住院治療的急性缺血性腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病后1周內(nèi)住院的首次急性前循環(huán)腦梗死患者，均符合中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2014）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，經(jīng)頭顱MRI確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血性卒中、復(fù)發(fā)性卒中及后循環(huán)卒中；在卒中前產(chǎn)生抑郁；入組前服用過(guò)抗抑郁藥物、抗精神藥物或心境穩(wěn)定劑；由精神活性物質(zhì)、非成癮物質(zhì)導(dǎo)致形成的抑郁；其他腦器質(zhì)性病癥產(chǎn)生抑郁；在語(yǔ)言、意識(shí)、聽力等各方面有障礙，癡呆等；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）評(píng)分≥20 分；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）17 項(xiàng)評(píng)分≥17 分；有精神病、腫瘤等病史；心、肝、肺等器官功能衰竭、慢性阻塞性肺病；凝血功能明顯異常；有自殺傾向；拒絕參與調(diào)查。共納入受試者100 例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：①對(duì)照組47例，男25例，女22 例；年齡39～82 歲，平均（63.74±9.76）歲；文盲7 例（14.9%），小學(xué)24 例（51.1%），中學(xué)9 例（19.1%），大學(xué)及以上7 例（14.9%）；NIHSS 評(píng)分（8.32±1.21）分；HAMD 評(píng)分（11.98±3.41）分；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評(píng)分（20.57±3.31）分；梗死灶位于左額皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)28 例，梗死灶位于右額皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)19例；②治療組53例，其中1例因上腹部不適治療中斷而出組，剩余52 例，其中男28 例，女24 例；年齡38～84 歲，平均（62.23±9.75）歲；文化程度：文盲6例（11.5%）、小學(xué)程度22例（42.3%）、中學(xué)程度13 例（25.0%）、大學(xué)及以上程度11 例（21.2%）；NIHSS 評(píng)分（8.54±1.26）分；HAMD 評(píng)分（12.23±3.12）分；MMSE 評(píng)分（20.85±4.37）分；梗死灶位于左額皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)34 例，梗死灶位于右額皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)18例。2組一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核后通過(guò)，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療 2組均予腦血管病常規(guī)治療，包括腦保護(hù)治療及康復(fù)治療、腦梗死二級(jí)預(yù)防。治療組另預(yù)防性應(yīng)用艾司西酞普蘭（商品名為來(lái)士普，由西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，片劑，規(guī)格為10 mg）。5 mg/d 開始，無(wú)明顯腹瀉等不良反應(yīng)則1 周內(nèi)增至常規(guī)劑量10 mg/d，連續(xù)3 月每天早晨頓服）。若患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)失眠，則適量服用苯二氮卓類安眠藥。

1.2.2 隨訪、療效評(píng)價(jià) 患者治療前及治療后每月隨訪一次，通過(guò)HAMD 量表對(duì)患者整個(gè)過(guò)程中產(chǎn)生的抑郁癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，若患者情況與DSM-4 中PSD 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)吻合，且HAMD評(píng)分≥17 分時(shí)，診斷成立。采用NIHSS 評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損情況。治療3月后采用MMSE評(píng)定患者認(rèn)知功能。

1.2.3 肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能（flow mediated dilation，F(xiàn)MD）檢查 使用SIEMENS ACUSON S3000超聲診斷儀，9.0 MHz的探頭，接同步心電圖，室溫保持22 ℃左右?；颊咝菹?0 min，平躺，右上肢向外展15o，掌心向上，肘上2～15 cm區(qū)域內(nèi)肱動(dòng)脈即為靶動(dòng)脈，縱切面上動(dòng)脈壁內(nèi)膜顯示最清晰時(shí)，通過(guò)龍膽紫確定探頭兩端位置，并查看靜脈及筋膜等解剖標(biāo)志，盡可能保證受檢動(dòng)脈為同一節(jié)段，調(diào)節(jié)增益，確定肱動(dòng)脈管腔分界面，血管舒張的同時(shí)對(duì)肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖進(jìn)行記錄，通過(guò)心電圖R波判斷舒張末期，此時(shí)測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)膜前后間距，每個(gè)心動(dòng)周期測(cè)量一次，連續(xù)測(cè)量三次后，求取三次測(cè)量均值，該值即為肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑（D0）；然后進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn)，將血壓計(jì)放置在靶動(dòng)脈遠(yuǎn)端，首先升高氣壓到300 mmHg，停留5 min，放氣，在放氣后60～90 s 內(nèi)對(duì)充血過(guò)程中肱動(dòng)脈內(nèi)徑進(jìn)行測(cè)量（D1），測(cè)量方法與上述方法相同。FMD=（D1-D0）/D0×100%。入組時(shí)及治療3月后測(cè)評(píng)。

1.2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及不良反應(yīng)檢測(cè) 患者治療前后檢查肝腎功能及血尿便常規(guī)、心電圖、血糖血脂等指標(biāo)，并且對(duì)患者在治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行記錄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（百分比）表示，χ2檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后PSD發(fā)生率比較

對(duì)照組治療1月、2月、3月后分別發(fā)生PSD 12例（26.6%）、19例（40.4%）、21例（44.7%），共25例（53.2%）；治療組治療1月、2月、3月后分別發(fā)生PSD 3例（5.8%）、2例（3.8%）、0例，共發(fā)生5例（9.6%）；各時(shí)間點(diǎn)治療組PSD發(fā)生率均低于對(duì)照組，有顯著性差異（P＜0.01）。

2.2 2組治療后NIHSS、HAMD評(píng)分比較

2組基線NIHSS、HAMD評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，對(duì)照組在治療1 月后HAMD 評(píng)分升高，有顯著性差異（P＜0.001），治療2、3 月后的HAMD 評(píng)分逐漸下降，與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組的NIHSS評(píng)分及治療組的NIHSS、HAMD 評(píng)分均在治療1、2、3 月后逐步降低，均有顯著性差異（P＜0.001）；治療后治療組的NIHSS、HAMD評(píng)分均低于對(duì)照組，有顯著性差異（P＜0.001），見表1。

2.3 2組治療前后FMD比較

治療前，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3月后，與治療前比較，2 組FMD 均有不同程度升高，均有顯著性差異（P＜0.001），治療組的FMD 明顯高于對(duì)照組，有顯著性差異（P＜0.001），見表1。

2.4 2組治療前后MMSE評(píng)分比較

治療前，2 組MMSE 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 月后，與治療前比較，2 組MMSE 評(píng)分均升高，有顯著性差異（P＜0.01），2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.069），見表1。

表1 2組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)HAMD、NIHSS、MMSE評(píng)分及FMD比較（±s）

組別對(duì)照組治療組t值P值例數(shù)47 HAMD/分52治療前11.98±3.41 12.23±3.12 0.384 0.702治療1月15.56±4.38 9.79±3.67 7.145 0.000治療2月12.76±3.65 6.49±2.87 9.558 0.000治療3月10.43±4.91 5.81±1.35 6.240 0.000組別對(duì)照組治療組t值P值NIHSS/分治療前8.32±1.21 8.54±1.26 0.879 0.382治療1月5.74±1.42 4.35±0.87 5.846 0.000治療2月4.93±0.86 3.27±0.69 10.616 0.000治療3月4.24±0.85 2.17±0.36 15.446 0.000組別對(duì)照組治療組t值P值FMD/%治療前4.21±0.52 4.05±0.38 1.771 0.080治療3月5.83±1.21 8.71±2.35 7.788 0.000 MMSE治療前20.57±3.31 20.85±4.37 0.351 0.726治療3月22.12±3.03 23.39±3.77 1.836 0.069

2.5 不良反應(yīng)

對(duì)照組所有患者完成整個(gè)治療，治療組完成3 月治療52例，1例因上腹部不適治療中斷。所有患者的肝腎功能、血、尿、糞常規(guī)及心電圖未出現(xiàn)明顯變化。治療過(guò)程中，治療組出現(xiàn)頭暈3例、口干5例、便秘3例，對(duì)癥處理后上述癥狀均消失。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療組的PSD 發(fā)病率明顯減少，HAMD量表評(píng)分、NIHSS評(píng)分明顯降低，提示腦梗死急性期預(yù)防性應(yīng)用艾司西酞普蘭對(duì)減少PSD發(fā)生有良好效果，同時(shí)也明顯促進(jìn)腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)，與某些國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相符[4,5,10-12]，盡管結(jié)論尚不一致[6]，原因可能在于入組時(shí)患者選擇及不同發(fā)病時(shí)間，后者入組時(shí)發(fā)病已超過(guò)3周，本研究未發(fā)現(xiàn)2組治療后認(rèn)知功能差別，與Jorge等[13]研究結(jié)果不同，可能在于本研究觀察時(shí)間短或選擇MMSE 作為評(píng)定認(rèn)知功能量表不夠敏感有關(guān)。

艾司西酞普蘭屬于SSRI抗抑郁藥物，目前在各種原因所致焦慮抑郁治療中使用非常廣泛，起效快，相較于同類其它藥物有效性、安全性、耐受性更高。很多學(xué)者對(duì)腦梗死早期患者治療方式進(jìn)行研究后，提出SSRI 類抗抑郁藥物是目前PSD 治療效果最好的藥物，患者服用該藥物后，PSD產(chǎn)生率明顯減低，同時(shí)可促進(jìn)患者神經(jīng)元再生，對(duì)卒中后社會(huì)功能、運(yùn)動(dòng)情感等都具有較好的改善作用[4,5,10-13]。另有動(dòng)物及臨床研究顯示在缺血性腦卒中發(fā)生后越早應(yīng)用抗抑郁藥物治療，康復(fù)效果越好[10-13]。鑒于腦梗死及PSD 的極大危害，早期應(yīng)用SSRI 抗抑郁藥物預(yù)防PSD產(chǎn)生就顯得越發(fā)重要。

SSRI類抗抑郁藥物改善腦梗死預(yù)后的具體機(jī)制尚不明確，研究較少。目前有研究提示抑郁與腦血管病共病率高，互為因果的可能病理機(jī)制之一是血管內(nèi)皮功能損害[7]，改善血管內(nèi)皮功能與抑郁及腦梗死治療效果密切相關(guān)[8]，也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)西酞普蘭增加腦梗死大鼠血管修復(fù)[14]。目前臨床上評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能主要采用無(wú)創(chuàng)性血管內(nèi)皮功能檢測(cè)，也就是對(duì)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的FMD進(jìn)行無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，是臨床上常用的無(wú)創(chuàng)評(píng)估內(nèi)皮功能的標(biāo)準(zhǔn)方法，可以早期敏感反映血管內(nèi)皮功能[8]。本研究顯示，艾司西酞普蘭在急性腦梗死早期應(yīng)用可改善患者FMD，與抑郁癥患者研究結(jié)果相符[15]。

綜上所述，艾司西酞普蘭應(yīng)用于早期腦梗死患者不僅明顯預(yù)防PSD 發(fā)生，同時(shí)還能促進(jìn)腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)，改善血管內(nèi)皮功能可能是其機(jī)制之一，且副反應(yīng)小，值得臨床預(yù)防性推廣應(yīng)用。