董新怡，范秋月，邱樹涵，周嘉瑤，盧 瑩

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，上海200025；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系，上海200025

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是由造血干細(xì)胞或髓系造血祖細(xì)胞分化受阻而導(dǎo)致的幼稚造血細(xì)胞惡性增生疾病。未成熟的髓細(xì)胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，大量積蓄于骨髓和其他造血組織，抑制骨髓正常的造血功能。臨床特征是外周血中出現(xiàn)原始粒細(xì)胞，臨床表現(xiàn)主要有貧血、出血、發(fā)熱、白細(xì)胞減少導(dǎo)致的感染、肝脾淋巴結(jié)腫大等。部分患者還表現(xiàn)出髓外疾病，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病等。

AML 是成人白血病中最常見的一種形式。據(jù)美國國家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2019 年美國AML 的新發(fā)病例占所有癌癥新發(fā)病例的1.2%，死亡病例占癌癥總死亡病例的1.8%，5 年生存率為28.3%[1]。AML 可以發(fā)生在任何年齡階段，但主要以老年群體為主，患者平均年齡約在68 歲[2]。AML 的治療主要依賴化學(xué)治療（化療），但復(fù)發(fā)率高，長期生存率低，急需探索有效的新型治療方案。

受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）是細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，控制著細(xì)胞的基本活動(dòng)，包括增殖、周期控制、凋亡、代謝等。目前已知的RTKs包括來自20 個(gè)家族的63 種蛋白酪氨酸激酶，包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）等，其基本結(jié)構(gòu)通常包括細(xì)胞內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞外的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和調(diào)控序列。

RTKs 的基因突變導(dǎo)致的異常激活在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。針對(duì)RTKs 開發(fā)的小分子抑制劑，在多種類型腫瘤的治療中取得了良好的療效，包括慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、胃癌和乳腺癌等。近年來，受體酪氨酸激酶抑制劑（receptor tyrosine kinase inhibitors，rTKI）在AML 的治療中的研究取得了巨大進(jìn)展。例如，AML 患者中約1/3 存在Fms 樣酪氨酸激酶3（Fms-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）突變，2018 年獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的靶向FLT3 的小分子抑制劑Gilteritinib 在FLT3 突變陽性患者的治療中取得顯著療效。對(duì)于AML，RTKs 的基因突變尤其是FLT3 的突變較為普遍，靶向RTKs 的藥物對(duì)AML 的治療十分有意義。截至2019 年3 月1 日，美國FDA 已批準(zhǔn)48 種小分子蛋白激酶抑制劑用于各種癌癥的治療，包括25 種可以靶向RTKs 的藥物，其中14 種藥物已用于AML 臨床治療或研究[3]。本文主要介紹FDA 批準(zhǔn)的靶向RTKs 的小分子抑制劑在AML 中的臨床應(yīng)用情況，為rTKI 在AML 中的應(yīng)用提供參考。

1 EGFR/ErbB 家族及其抑制劑

EGFR 家族屬于Ⅰ型RTKs，家族中的EGFR、人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和HER4 可作為抑制劑靶點(diǎn)。

EGFR 家族含有由4 個(gè)部分組成的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域：結(jié)構(gòu)域Ⅰ和Ⅲ是參與生長因子結(jié)合的富含亮氨酸的區(qū)段（HER2 除外），結(jié)構(gòu)域Ⅱ和Ⅳ含有多個(gè)二硫鍵。細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域之后是約25 個(gè)氨基酸殘基的單個(gè)跨膜區(qū)段和約550個(gè)氨基酸殘基的細(xì)胞內(nèi)部分，其包含1 個(gè)短的近膜區(qū)段、1 個(gè)蛋白激酶結(jié)構(gòu)域以及1 個(gè)羧基末端。該家族成員的過度激活與胃癌、乳腺癌和肺癌的發(fā)生有關(guān)[3]。

目前，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的小分子抑制劑中靶向EGFR 且與AML 有 關(guān) 的 有Erlotinib （OSI-774） Tarceva、Gefitinib （ZD1839） Iressa。Erlotinib 和Gefitinib 均在臨床試驗(yàn)中顯示出了抗AML 功效，但常規(guī)使用Gefitinib 作為晚期AML的單一藥物是不合適的[4-9]。

1.1 Erlotinib (OSI-774) Tarceva

Erlotinib 于2004 年 被FDA 批準(zhǔn)用于NSCLC 和胰腺癌的治療，其作用的靶蛋白為EGFR 和細(xì)胞周期蛋白G 相關(guān)激酶（cyclin-G-associated kinase，GAK）[5]。有研究[6-7]表明，Erlotinib 單藥治療可使AML 患者得到持久、完全的緩解。有研究[4]顯示，Erlotinib 通過與ATP 結(jié)合域轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，限制藥物流失，從而增加化學(xué)治療劑在細(xì)胞內(nèi)的濃度。目前已有2 項(xiàng)嚴(yán)格評(píng)估Erlotinib 在AML 患者中的耐受性和治療潛力的研究[4]，結(jié)果表明，至少在部分患者中，Erlotinib 具有抗AML 的功效。然而，Erlotinib 作為獨(dú)立藥物發(fā)揮臨床抗AML 活性的分子機(jī)制尚未得到精確闡明。

1.2 Gefitinib (ZD1839) Iressa

Gefitinib 于2003 年被FDA 批準(zhǔn)用于EGFR 突變陽性的NSCLC 的治療，其作用的靶蛋白為EGFR[5]。臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，Gefitinib 對(duì)AML 細(xì)胞系和原發(fā)性患者AML 細(xì)胞的分化誘導(dǎo)和細(xì)胞活力有影響；在臨床可實(shí)現(xiàn)的范圍內(nèi)，Gefitinib 有抑制細(xì)胞活力的能力[8]。為了確定Gefitinib 在晚期AML 中是否具有治療效果，美國達(dá)納-法伯癌癥研究所進(jìn)行了Ⅱ期試驗(yàn)，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，常規(guī)使用Gefitinib 作為晚期AML 的單一藥物是不合適的[9]。

2 血小板源性生長因子受體及其抑制劑

血小板源性生長因子受體β（platelet derived growth factor receptor β，PDGFRB）基因由于染色體易位會(huì)形成融合基因，這種重排突變大多會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨髓增生性腫瘤和嗜酸性粒細(xì)胞增多等癥狀。也有研究[10]發(fā)現(xiàn)PDGFR 突變?nèi)巳褐杏蠥ML 和急性淋巴細(xì)胞白血病患者。

目前，F(xiàn)DA 認(rèn)證的小分子抑制劑中，靶向PDGFR且 與AML 有 關(guān) 的 有Nintedanib （BIBF-1120） Vargatef、Imatinib （STI571） Gleevec。Nintedanib 聯(lián)合小劑量阿糖胞苷能一定程度上提高老年AML 患者生存率，熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）分析顯示Imatinib 對(duì)PDGFRB 重排陽性的患者十分有效[11-15]。

2.1 Nintedanib (BIBF 1120) Vargatef

Nintedanib 于2016 年被FDA 批準(zhǔn)用于特發(fā)性肺纖維化的治療。Nintedanib 是一種吲哚二酮衍生物，作為一種有效的三重血管抑制劑，對(duì)血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、FGFR 和PDGFR 均有抑制作用[12]。一項(xiàng)Nintedanib 聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療老年AML 的Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Nintedanib 聯(lián)合阿糖胞苷對(duì)新診斷、復(fù)發(fā)或難治性AML老年患者的安全性和有效性；結(jié)果顯示這種治療方法基本安全，并能一定程度上提高老年AML 患者1 年生存率，有進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)的價(jià)值[11]。

2.2 Imatinib (STI571) Gleevec

Imatinib 于2001 年被FDA 批準(zhǔn)用于費(fèi)城染色體陽性的慢性粒細(xì)胞白血病和PDGFR 基因重排引起的骨髓增生異常綜合征的治療。Imatinib 作用的靶蛋白為阿貝爾森白血病1（Abelson leukemia 1，ABL1）、阿貝爾森白血病2（ABL2）、集落刺激因子1（colony stimulating factor 1，CSF1）、盤狀蛋白域受體酪氨酸激酶1（discoidin domain receptor tyrosine kinase 1，DDR1）、KIT 原癌基因蛋白（KIT proto-oncogene protein，KIT）和PDGFR[5]。相關(guān)臨床試驗(yàn)表明，攜帶有PDGFRB 基因重排突變的AML患者，在接受Imatinib 單藥治療后，迅速得到了血液學(xué)緩解。有研究表明嗜酸性粒細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞增多的AML 患者可能存在PDGFRB 的重排。經(jīng)過FISH 分析顯示，PDGFRB 重排陽性的AML 患者在不強(qiáng)化化療的情況下使用Imatinib 可以得到完全緩解[13-15]。

3 KIT 及其抑制劑

KIT 編碼的RTKs 可作為同源二聚體或異源二聚體發(fā)揮作用。此基因在多種人類腫瘤疾病中均有表達(dá)，如胃腸道間質(zhì)瘤、精原細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞瘤、黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌、骨髓增生性腫瘤和AML 等。在不同類型的腫瘤中可以檢測到KIT 突變?cè)诓煌怙@子中的特異性定位。KIT在AML 中的作用尚不完全清楚[16-17]。目前，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的小分子抑制劑中，靶向KIT 且與AML 有關(guān)的有Dasatinib （BMS-354825） Sprycell 和Lenvatinib（AK175809）Lenvima。Dasatinib 對(duì)核心結(jié)合因子-急性髓系白血病（core binding factor - acute myeloid leukemia，CBF-AML）患者具有良好的療效；臨床前實(shí)驗(yàn)顯示Lenvatinib 可有效抑制AML 細(xì)胞的體外增殖和體內(nèi)生長[18-21]。

3.1 Dasatinib (BMS-354825) Sprycell

Dasatinib 于2006 年 被FDA 批 準(zhǔn) 用 于 費(fèi) 城 染 色體陽性的慢性髓系白血病和急性淋巴細(xì)胞系白血病的治療，其作用靶點(diǎn)包括斷點(diǎn)簇區(qū)域-阿貝爾森白血?。╞reakpoint cluster region-Abelson leukemia，BCR-ABL）、KIT、ABL2、布魯頓酪氨酸激酶、CSF1、C-SRC 酪氨酸激酶、DDR1/2、貓科肉瘤、GAK、 ephrin-A2/3/4/5/8、ephrin-B1/2/3/4、SRC 和PDGFR α/β[5]。Heo 等[18]的研 究證明，Dasatinib 可通過抑制KIT（CD117）從而促進(jìn)AML 細(xì)胞死亡，并通過降低KIT 陽性AML 細(xì)胞中熱休克蛋白90β 的表達(dá)和釋放Apaf-1 而促進(jìn)KIT 陽性AML細(xì)胞的凋亡。Marcucci 等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，Dasatinib 聯(lián)合化療對(duì)CBF-AML 患者具有良好的療效，將Dasatinib 添加到CBF-AML 的常規(guī)化療中是安全的。該研究結(jié)果支持通過未來的大型前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估KIT 抑制劑聯(lián)合CBF-AML 化療的療效，但還需要其他藥效學(xué)研究分析Dasatinib 對(duì)異常激活的KIT 依賴性途徑的影響，以定義和量化該藥物對(duì)CBF AML 的藥理 活性。

3.2 Lenvatinib (AK175809) Lenvima

Lenvatinib 于2015 年被FDA 批準(zhǔn)用于分化型甲狀腺癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌的治療，其作用的靶蛋白為VEGFR2/3、轉(zhuǎn)錄重排蛋白（rearranged during transfection，RET）、PDGFR 和KIT[5]。KIT 突變?cè)诤诵慕Y(jié)合因子相關(guān)性急性髓系白血?。╟ore binding factor-AML，CBF-AML）中起著重要作用。Lenvatinib 可通過與KIT 的β1 鏈末端的L595 位點(diǎn)、β2 鏈起點(diǎn)附近的V603 位點(diǎn)、β3 鏈A621和K623 位點(diǎn)發(fā)生疏水作用而抑制KIT 的作用[20]。有研究證明Lenvatinib 作為一種多激酶抑制劑，可以有效抑制AML 細(xì)胞的體外增殖，并限制AML 腫瘤的體內(nèi)生長[21]。但目前并無將Lenvatinib 用于AML 臨床治療的 研究。

4 FLT3 及其抑制劑

人FLT3 基因位于染色體13q12（11）上，編碼的蛋白FLT3 屬Ⅲ型RTKs。FLT3 的結(jié)構(gòu)由細(xì)胞外區(qū)域中的5個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、1 個(gè)JM 結(jié)構(gòu)域、1 個(gè)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成，C-末端結(jié)構(gòu)域位于細(xì)胞內(nèi)區(qū)域。人FLT3具有2 種形式：158 000 糖基化形式和130 000 非糖基化形式[20,22]。在正常條件下，F(xiàn)LT3 僅在CD34+造血干/祖細(xì)胞中表達(dá)，并在造血干細(xì)胞、樹突細(xì)胞祖細(xì)胞、B 細(xì)胞祖細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的發(fā)育中發(fā)揮作用。

FLT3 在多種實(shí)體瘤和白血病中出現(xiàn)突變，其突變方式有2 種：內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（internal tandem duplications，ITD）和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變（point mutations in the tyrosine kinase domain，TKD）。在AML 患者中，有20%～30%的患者出現(xiàn)了FLT3-ITD 突變，有7%的患者出現(xiàn)了FLT3-TKD 突變[22]。

目前FDA 認(rèn)證的靶向FLT3 的小分子抑制劑中，與AML 有 關(guān) 的 有Sorafenib （BAY43-9006） Nexavar、Sunitinib （SU11248） Sutent、Vandetanib （ZD6474） Zactima、Cabozantinib （BMS-907351） Cometriq、Gilteritinib （ASP2215） Xospata、Midostaurin （CPG 41251） Rydapt。Sorafenib 雖沒有完全得到臨床試驗(yàn)的認(rèn)可，但已經(jīng)普遍應(yīng)用于FLT3-ITD 陽性AML 患者的治療；Sunitinib、Gilteritinib、Midostaurin 和Ponatinib 在臨床試驗(yàn)中顯示對(duì)AML 患者有益；Vandetanib 和Cabozantinib 在臨床前實(shí)驗(yàn)中顯示出了抑制AML 細(xì)胞的效果[22-28]。

4.1 Sorafenib (BAY 43-9006) Nexavar

Sorafenib 于2005 年被FDA 批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、分化的甲狀腺癌的治療。其作用的靶蛋白有VEGFR1/2/3、盤狀蛋白域受體酪氨酸激酶2（discoidin domain receptor tyrosine kinase 2，DDR2）、EGFR、FGFR、同源結(jié)構(gòu)域相關(guān)的蛋白激酶4、KIT、迅速加速纖維肉瘤蛋白、FLT3、PDGFR1 和RET[5]。

有臨床研究[23-24]表明，使用Sorafenib 單藥或聯(lián)合治療對(duì)FLT3-ITD 陽性的患者有效。但有臨床試驗(yàn)將Sorafenib 用于治療FLT3-ITD 突變的AML 患者時(shí)，顯示出了93%的復(fù)發(fā)率[25]。同時(shí)，有臨床Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估Sorafenib 對(duì)AML 患者的治療效果，結(jié)果表明，Sorafenib與“7+3”誘導(dǎo)化療的聯(lián)合治療對(duì)AML 患者完全無效[26]。盡管Sorafenib 沒有完全地得到臨床試驗(yàn)的認(rèn)可，但它目前在臨床上仍普遍用于FLT3-ITD 陽性AML 患者的 治療[22]。

4.2 Sunitinib (SU11248) Sutent

Sunitinib 于2006 年被FDA 批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，其靶蛋白包括FLT3、PDGFR、VEGFR 和KIT[5]。在臨床前研究中，Sunitinib 在異種移植小鼠模型和骨髓移植模型中顯示出有效的抗白血病活性[22]。有Ⅰ期臨床試驗(yàn)在評(píng)估Sunitinib 作為AML 患者的單藥治療中觀察到了臨床反應(yīng)[22]。臨床Ⅰ期研究評(píng)估Sunitinib 與誘導(dǎo)化療的聯(lián)合治療在60 歲以上的FLT3 突變AML 患者中的效果，所有入選患者的完全緩解率為59%，其中FLT3-ITD 陽性患者為53%，F(xiàn)LT3-TKD 突變患者為71%[22]。這表明Sunitinib 對(duì)AML 患者的治療有益。

4.3 Vandetanib (ZD6474) Zactima

Vandetanib 于2011 年被FDA 批準(zhǔn)用于甲狀腺髓樣癌的治療，其靶蛋白為ABL1、ABL2、B-淋巴細(xì)胞酪氨酸激酶、PDGFR、ephrin-A 6/8、乳腺腫瘤激酶、DDR2、EGFR、淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶、MAP2K5、RET、 類固醇受體輔助活化因子（steroid receptor coactivator，SRC）、Rho 酶2、受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶2、TYRO3 蛋白酪氨酸激酶和VEGFR1/2[5]。有基礎(chǔ)研究表明Vandetanib 可抑制白血病細(xì)胞的PDGFR、FLT3 和 KIT，在AML 中通過抑制FLT3 起作用[27]，但無臨床試驗(yàn)證實(shí)。

4.4 Cabozantinib (BMS-907351) Cometriq

Cabozantinib 于2012 年被FDA 批準(zhǔn)用于治療進(jìn)行性轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌和接受過抗血管生成治療的晚期腎細(xì)胞癌患者。其作用的靶蛋白包括間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子受體（mesenchymal epithelium transforming factor receptor，MET）、VEGFR2、RET、KIT、TEK 受體酪氨酸激酶和FLT3[5]。有實(shí)驗(yàn)證明Cabozantinib 可以通過抑制FLT3 相關(guān)信號(hào)通路，誘導(dǎo)FLT3-ITD 突變的白血病細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯和凋亡[28]。但目前未見將Cabozantinib 用于AML 患者的臨床試驗(yàn)報(bào)告。

4.5 Gilteritinib (ASP2215) Xospata

Gilteritinib 于2018 年被FDA 批準(zhǔn)用于治療FLT3 突變的復(fù)發(fā)或難治性AML 成年患者，其作用的靶蛋白為FLT3、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、AXL 受 體 酪 氨 酸 激 酶（AXL receptor tyrosine kinase，AXL）、RET 和c-ros 肉瘤致癌因子（ROS protooncogene 1，ROS1）[5]。Gilteritinib 是一種已經(jīng)廣泛用于臨床治療的AML 的靶向藥。在評(píng)估Giteritinib 對(duì)AML 的治療效應(yīng)的臨床Ⅰ期、Ⅱ期試驗(yàn)中，Gilteritinib 被證實(shí)是一種有效的FLT3/AXL 抑制劑，在AML 患者中耐受性良好，具有較高的臨床活性[29]。

4.6 Midostaurin (CPG 41251) Rydapt

Midostaurin 于2017 年被FDA 批準(zhǔn)用于治療AML、肥大細(xì)胞增多癥、巨細(xì)胞白血病，其作用的靶蛋白為FLT3、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體A/C（neurotrophin receptor A/C，TrkA/C）、VEGFR2、cGMP 依 賴 的 蛋 白 酶2、 核糖體蛋白S6 激酶A2/3/6、絲裂原激活蛋白激酶激酶11 和巨噬細(xì)胞刺激受體1（macrophage stimulating 1 receptor，MST1R）[5]。但在治療AML 過程中，尚不清楚Midostaurin 對(duì)FLT3 之外的酶是否起到治療作用。有報(bào)道顯示，在化療方案中加入Midostaurin 可以有效降低AML患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[30-31]。

4.7 Ponatinib (AP 24534) Iclusig

Ponatinib 于2012 年被FDA 批準(zhǔn)用于治療ABL T315I突變的CML 或費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病。Ponatinib 是第三代多靶點(diǎn)rTKI，其作用的靶蛋白為ABL、PDGFR、VEGFR2 和FLT3 等[5]。臨床前研究顯示，Ponatinib 能有效抑制FLT3 的激活，導(dǎo)致攜帶FLT3-ITD突變的白血病細(xì)胞凋亡，并在異種移植小鼠模型中導(dǎo)致腫瘤消退，提示有應(yīng)用于AML 患者的潛在價(jià)值。有研究表明，Ponatinib 能夠抑制來源于FLT3-ITD 突變AML 患者的原代細(xì)胞，使其活率下降至25%以下[32]；而小樣本臨床試驗(yàn)則表明Ponatinib 對(duì)于FLT3-ITD 突變AML 患者有30%的有效率[33]。

5 VEGFR 家族及其抑制劑

VEGFR 家族屬于Ⅳ型RTKs，包括VEGFR 1/2/3。VEGFR 是同源和異源二聚體蛋白質(zhì)，其特征在于細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中有7 個(gè)Ig 樣環(huán)，細(xì)胞質(zhì)區(qū)域中有裂解激酶結(jié)構(gòu)域[34]。

VEGFR 家族成員是血管生成和淋巴管生成的關(guān)鍵因素，對(duì)腫瘤微環(huán)境的形成、腫瘤的營養(yǎng)供給和轉(zhuǎn)移等具有重要作用，因此一直是轉(zhuǎn)移性癌癥等疾病研究的熱點(diǎn)。VEGFR 已被證實(shí)在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，如子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌[35]。目前已證實(shí)了VEGFR 在AML 中過量表達(dá)：VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3 分別在76%、20%和36%的AML 患者中過量表達(dá)[35]。

目前，F(xiàn)DA 認(rèn)證了多種以VEGFR 為靶點(diǎn)的小分子抑制劑，其中與AML 有關(guān)的有Axitinib （AG-013736） Inlyta、Pazopanib （GW786034） Votrient、Nintedanib （BIBF 1120）Vargatef。臨床Ⅱ期試驗(yàn)顯示Axitinib 單藥治療在老年AML患者中的臨床療效較局限；臨床Ⅱ期試驗(yàn)顯示Pazopanib 對(duì)不適合強(qiáng)化治療的AML 患者有短暫的療效[35-37]。

5.1 Axitinib (AG-013736) Inlyta

Axitinib 于2012 年被FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌，其作用的靶蛋白有VEGFR1/2/3、PDGFR1/2、KIT、ABL、Aurora 激酶C[5]。臨床前實(shí)驗(yàn)表明Axitinib 對(duì)血管的生成和腫瘤的發(fā)展有抑制作用[36]。但有臨床Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估Axitinib 單藥治療對(duì)老年AML 患者的療效，其結(jié)果表明Axitinib 的單藥治療在以老年患者為主的AML 患者中的臨床療效十分局限，尚不清楚Axitinib 是否對(duì)預(yù)后不良的AML 患者有效[35]。

5.2 Pazopanib (GW786034) Votrient

Pazopanib 于2009 年被FDA 批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌的一線治療和軟組織肉瘤的二線治療，其作用的靶蛋 白 有VEGFR1/2/3、PDGFR1/2、DDR2 和KIT[5]。 有評(píng)估Pazopanib 對(duì)AML 治療效應(yīng)的臨床Ⅱ期試驗(yàn)表明，Pazopanib 對(duì)不適合強(qiáng)化治療的AML 患者是安全有效的，但療效持續(xù)時(shí)間十分短暫；因此， Pazopanib 在AML 中的效果有待進(jìn)一步研究[37]。

6 FGFR 家族及其抑制劑

FGFR 家族作為同二聚體和異二聚體發(fā)揮作用，并以免疫球蛋白樣環(huán)為細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的特征。在該結(jié)構(gòu)域中，蛋白伴侶之間形成二硫鍵，從而形成具有持續(xù)活性的共價(jià)二聚體。FGFR 與軟骨發(fā)育不全、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變[38]以及血管生成、炎癥、腫瘤生長和耐藥有關(guān)。在人類基因組中已鑒定出至少22 個(gè)FGFR 基因家族成員。已經(jīng)證實(shí)，成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）中 的FGF1 ～10 通 過FGFR 起 作 用，而FGF11 ～14 可能通過細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)發(fā)出信號(hào)。其他家庭成員的靶點(diǎn)尚不明確[10]。

目前，F(xiàn)DA 認(rèn)證的小分子抑制劑中，以FGFR 為靶點(diǎn)并與AML 有關(guān)的有Nintedanib （BIBF 1120）Vargatef。

7 原肌球蛋白相關(guān)激酶家族及其抑制劑

原肌球蛋白相關(guān)激酶（tropomyosin-related kinase，Trk）家族包括TrkA、TrkB 和TrkC，主要與神經(jīng)細(xì)胞的增殖和遷移有關(guān)。Trk 的重排存在于成人和兒童的多種腫瘤中，包括AML、肺癌，胃腸道腫瘤、甲狀腺癌、原發(fā)性腦腫瘤和肉瘤。盡管Trk 融合發(fā)生在少于1%的所有實(shí)體瘤中，但抑制Trk 會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的治療反應(yīng)[39-40]。

目前FDA 認(rèn)證的以Trk 為靶點(diǎn)的小分子抑制劑中，與AML 有 關(guān) 的 有Larotrectinib （LOXO-101） Vitrakvi。Larotrectinib 對(duì)Trk 融合基因陽性的AML 患者有治療作用。Larotrectinib 于2018 年被FDA 批準(zhǔn)用于攜帶Trk 融合蛋白的實(shí)體瘤的治療，其靶蛋白為TrkA/B/C[5]。有研究通過對(duì)超過7 000 例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的Trk 融合進(jìn)行評(píng)估，在急性淋巴細(xì)胞白血病、AML、組織細(xì)胞增多癥、多發(fā)性骨髓瘤和樹突狀細(xì)胞瘤中確定了Trk 融合。盡管Trk 融合僅發(fā)生在0.1%（8/7 311）的患者中，但Trk 融合基因陽性的患者腫瘤細(xì)胞對(duì)Larotrectinib 有反應(yīng)。該數(shù)據(jù)表明，Trk 抑制劑在AML 的治療中具有重要潛力[41]。

8 ALK 及其抑制劑

ALK 是胰島素受體亞家族中的RTKs，與白細(xì)胞酪氨酸激酶、胰島素樣生長因子-1 受體激酶和胰島素受體激酶具有同源性。盡管ALK 的正常生理作用尚不完全清楚，但基于其在胚胎神經(jīng)組織中的高水平表達(dá)，ALK 被認(rèn)為在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中發(fā)揮作用。

ALK 融合癌基因與不同譜系的多種類型腫瘤的發(fā)展有關(guān)，包括淋巴瘤、肺癌、炎癥肌纖維母細(xì)胞瘤、斯皮茨腫瘤、腎癌、甲狀腺癌、消化道癌、乳腺癌、白血病和卵巢癌[42]。其中，EML4（EMAP like 4） -ALK 融合基因是與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)的主要突變之一，EML4-ALK 靶向藥物的獲批顯著地促進(jìn)了NSCLC 的診斷和治療。AML 中涉及ALK 基因的突變細(xì)胞非常罕見，極個(gè)別測序資料檢測出ALK 基因的突變，突變頻率分別是1.08%[43]和0.23%[44]。

目前FDA 認(rèn)證的以ALK 為靶點(diǎn)的小分子抑制劑中，與AML 有關(guān)的有Crizotinib （PF 2341066） Xalkori、Ceritinib （LDK378） Zykadi。Crizotinib 在RANBP2-ALK 融合蛋白陽性的AML 患者中的臨床療效尚有爭議；Ceritinib 在臨床前實(shí)驗(yàn)顯示出了抗AML 細(xì)胞功效[45-47]。

8.1 Crizotinib (PF 2341066) Xalkori

Crizotinib 于2011 年被FDA 批準(zhǔn)用于治療ALK 陽性和ROS1 陽性的NSCLC，其靶蛋白為ALK、ROS、MET和MST1R[5]。

在一項(xiàng)研究報(bào)告中，一例RAN 結(jié)合蛋白2（RANbinding protein 2，RANBP2）-ALK 陽性的AML 患者經(jīng)Crizotinib 治療后，表現(xiàn)出短期骨髓細(xì)胞學(xué)反應(yīng)并恢復(fù)正常造血，但最終該患者出現(xiàn)了AML 復(fù)發(fā)[45]。在另一項(xiàng)報(bào)告中一例RANBP2-ALK 融合蛋白陽性的復(fù)發(fā)和難治性AML 患者在用Crizotinib 治療獲得緩解后，橋接了異基因造血細(xì)胞移植，最終達(dá)到完全緩解[46]。

8.2 Ceritinib (LDK378) Zykadia

Ceritinib 于2014 年 被FDA 批 準(zhǔn) 用 于ALK 陽 性NSCLC 的一線或二線治療，其靶蛋白有ALK、FLT3、胰島素樣生長因子1 受體（insulin like growth factor 1 eceptor，IGF-1R）和ROS[5]。一項(xiàng)臨床前研究顯示，Ceritinib 可以通過阻斷ATP 結(jié)合盒亞家族B 成員1（ATP binding cassette subfamily B member 1，ABCB1）而增加細(xì)胞內(nèi)化療藥物的積累，從而增強(qiáng)其他治療劑對(duì)AML 細(xì)胞生長的抑制作用。這提示Ceritinib 和化療藥物的組合可能是適合ABCB1 介導(dǎo)的多耐藥AML 患者的有效治療 方案[47]。

9 結(jié)語

在上述抑制劑中，Gilteritinib 已經(jīng)廣泛用于AML 的臨 床 治 療；Erlotinib、Nintedanib、Imatinib、Dasatinib、Sunitinib、Midostaurin、Ponatinib、Larotrectinib、Ceritinib已在臨床研究階段用于AML 并顯示出了臨床療效；Sorafenib、Crizotinib 已用于臨床研究，但療效尚有爭議；Gefitinib、Axitinib、Pazopanib 在臨床階段用于AML的治療，但臨床療效不理想；Lenvatinib、Vandetanib、Cabozantinib 在臨床前研究中顯示出了抑制AML 細(xì)胞生長的效果。其中，諸多抑制劑都需要進(jìn)一步確認(rèn)其對(duì)AML 患者的治療效應(yīng)和機(jī)制，如Gefitinib 雖在臨床研究中顯示出了抗AML 功效，但有報(bào)道顯示常規(guī)使用Gefitinib 作為晚期AML 單一藥物是不合適的；Sorafenib雖沒有完全得到臨床試驗(yàn)的認(rèn)可，但已普遍應(yīng)用于FLT3-ITD 陽性AML 患者的治療。

近年來，RTKs 及rTKI 成為腫瘤研究的熱點(diǎn)，rTKI在AML 中的應(yīng)用雖然并不成熟，但卻有較好的發(fā)展前景。本文總結(jié)了FDA 批準(zhǔn)的靶向RTK 的抑制劑在AML 中的應(yīng)用情況，為rTKI 在AML 中的臨床應(yīng)用提供參考。值得注意的是，在上文所述的ALK 抑制劑中，盡管某些rTKI未用于AML 的臨床治療，但實(shí)驗(yàn)室研究表明多種未用于臨床AML 治療的rTKI 表現(xiàn)出了對(duì)AML 細(xì)胞的抑制作用，其中有相當(dāng)一部分藥物發(fā)揮抑制作用的靶點(diǎn)是不明確的，這表明rTKI 在AML 的臨床治療中仍具有廣闊的研究空間。在未來的研究中，如果能夠確認(rèn)rTKI 對(duì)AML 細(xì)胞的抑制作用，就可以為對(duì)傳統(tǒng)藥物出現(xiàn)耐藥性的AML 患者提供新的治療藥物和方案。更重要的是，如果能夠在靶點(diǎn)未明確但對(duì)AML 細(xì)胞有抑制作用的rTKI 中找到針對(duì)AML 細(xì)胞的新靶蛋白，就會(huì)為新藥的研發(fā)提供思路，有機(jī)會(huì)豐富AML 的治療藥物，治療對(duì)于傳統(tǒng)藥物療效不理想的AML 患者。

參·考·文·獻(xiàn)

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