肖靜 陳利群

（1 重慶醫(yī)科大學(xué)2017 級(jí)研究生 重慶400016；2 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科 重慶400016）

我國(guó)成年人慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease,CKD）發(fā)病率約為10.8%。CKD 患者是一個(gè)免疫功能受損及腎功能異常的群體，研究表明CKD患者，尤其是透析患者，發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高[1]。2017 年，全球估計(jì)有1 000 萬(wàn)人感染結(jié)核（Tuberculosis,TB），其中有160 萬(wàn)人因結(jié)核病而死亡[2]。不典型的臨床表現(xiàn)、診斷的延遲、不適當(dāng)?shù)目菇Y(jié)核治療可能導(dǎo)致CKD 合并結(jié)核分枝桿菌感染患者的高病死率[3]。CKD 的快速增長(zhǎng)可能對(duì)全球結(jié)核病控制產(chǎn)生負(fù)面影響。本文就CKD 合并結(jié)核分枝桿菌感染的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、預(yù)后及診斷、治療進(jìn)展綜述如下：

1 流行病學(xué)

CKD 患者與腎功能正常的患者相比，患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)增加。CKD 患者在未進(jìn)入替代治療前，肺結(jié)核總發(fā)病率是非CKD 患者的1.47 倍[4]。許多研究報(bào)告了CKD 患者活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)病率，尤其是透析患者，發(fā)病率是一般人群的6.0～52.5 倍[5～6]。一項(xiàng)經(jīng)過(guò)7 年隨訪的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)似乎隨著CKD 的進(jìn)展而增加，并且在CKD 5 期患者中最高，早期（1～4 期）CKD 患者也有中度風(fēng)險(xiǎn)（危險(xiǎn)增加25%），CKD 分期與結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性為這種劑量-反應(yīng)關(guān)系提供了流行病學(xué)證據(jù)[7]。Ostermann M 等[8]發(fā)現(xiàn)血液透析比腹膜透析更易合并結(jié)核分枝桿菌感染，血液透析患者結(jié)核病的發(fā)病率為3.3%，而腹膜透析患者為1.2%。印度發(fā)現(xiàn)在血液透析后12～15 個(gè)月易發(fā)生結(jié)核分枝桿菌感染[9]。我國(guó)作為結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，人口密度與空氣環(huán)境因素與他國(guó)不同，目前只有一些地區(qū)的研究提示CKD患者發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)較普通人更高，為4～30 倍[10]。

CKD 患者發(fā)生結(jié)核分枝桿菌感染機(jī)會(huì)遠(yuǎn)高于一般人群，這與其免疫缺陷密切相關(guān)。免疫系統(tǒng)的變化早在CKD 3 期就開(kāi)始了，隨著腎功能惡化和代謝廢物在體內(nèi)積累，T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞功能異常導(dǎo)致獲得性免疫功能低下。此外，慢性腎臟病患者營(yíng)養(yǎng)不良、維生素D缺乏、甲狀旁腺功能亢進(jìn)及氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)等因素也會(huì)導(dǎo)致免疫功能受損[11～12]。細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能受損狀態(tài)在透析患者中持續(xù)存在，使患者易受感染并發(fā)癥的影響，尤其是結(jié)核分枝桿菌的感染[13]。

2 臨床特征

2.1 CKD 患者合并結(jié)核感染的臨床表現(xiàn) 慢性腎臟病患者的結(jié)核病臨床表現(xiàn)常常是潛伏的和不典型的，患者經(jīng)常出現(xiàn)全身癥狀，如發(fā)熱、厭食和體質(zhì)量減輕，這些癥狀無(wú)特異性，與尿毒癥癥狀相似，在臨床上容易被忽視，導(dǎo)致漏診或診斷的延遲，影響預(yù)后。最近一項(xiàng)來(lái)自印度的研究對(duì)115 名CKD 合并結(jié)核患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)不明原因發(fā)熱占24.3%，消瘦、食欲減退等癥狀占27.8%[9]。海珊等[14]對(duì)40 例CKD 合并TB 患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，50%的患者表現(xiàn)為乏力、納差、低熱，25%表現(xiàn)為咳嗽、咳痰。CKD 合并結(jié)核分枝桿菌感染的臨床癥狀不典型，與患者肺外結(jié)核發(fā)病率高也有關(guān)。有報(bào)道指出透析感染結(jié)核分枝桿菌患者中有60%～80%存在肺外結(jié)核，它們可能是單獨(dú)出現(xiàn)，也可能同時(shí)合并肺部結(jié)核[9，15～16]。CKD 合并肺外結(jié)核以胸膜、淋巴結(jié)、泌尿生殖系統(tǒng)和腹膜結(jié)核最常見(jiàn)[9]。當(dāng)CKD 患者出現(xiàn)了非特異性結(jié)核分枝桿菌感染癥狀如發(fā)熱、食欲下降、咳嗽等時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)該引起警惕，盡早進(jìn)行結(jié)核病的相關(guān)篩查。

2.2 結(jié)核篩查 CKD 患者合并結(jié)核分枝桿菌感染無(wú)典型臨床癥狀，加之與尿毒癥癥狀相似，目前這類(lèi)疾病的診斷仍然較為困難。目前結(jié)核病的篩查方法主要包括：結(jié)核菌素試驗(yàn)（Tuberculin Skin Test,TST）、γ-干擾素釋放試驗(yàn)、結(jié)核桿菌涂片及培養(yǎng)、胸部影像學(xué)檢查。研究表明TST 對(duì)腎衰竭患者的靈敏度低，陰性率可能高達(dá)50%，一般認(rèn)為這與尿毒癥相關(guān)的細(xì)胞免疫受損有關(guān)，意味著TST 陰性不代表患者未受結(jié)核感染，但TST 結(jié)果陽(yáng)性則提示患者需要進(jìn)一步的檢測(cè)。目前臨床開(kāi)展的有2 種γ-干擾素釋放試驗(yàn)，包括T 細(xì)胞斑點(diǎn)檢測(cè)（T-Spot）、全血γ-干擾素釋放試驗(yàn)（QFT-GIT）。T-Spot 對(duì)于卡介苗疫苗、環(huán)境分枝桿菌及非結(jié)核分枝桿菌沒(méi)有交叉反應(yīng)，與TST 相比較存在優(yōu)勢(shì)。γ-干擾素釋放試驗(yàn)在免疫低下的患者中更容易出現(xiàn)陰性結(jié)果，但仍然比TST的陽(yáng)性率高。最近的一項(xiàng)研究顯示，在95 名接受透析的患者中，QFT-GIT 對(duì)于活動(dòng)性結(jié)核分枝桿菌感染的敏感性是100%，特異性是62%，遠(yuǎn)高于TST[17]。但Ayubi E 等[18]研究顯示TST 和QFT-GIT 對(duì)透析患者結(jié)核分枝桿菌感染檢測(cè)結(jié)果的一致性有限，在透析患者中，TST 和QFT-GIT 是不可互換的，而QFT-GIT 在診斷上可能優(yōu)于TST，目前尚無(wú)完美的結(jié)核篩查試驗(yàn)。

鑒于CKD 患者發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)高，所有腎臟病患者都應(yīng)該完善胸部影像檢查尋找是否有結(jié)核分枝桿菌感染的證據(jù)，同時(shí)也可以與之前的影像檢查進(jìn)行對(duì)比，任何新的浸潤(rùn)證據(jù)都應(yīng)該做進(jìn)一步的檢測(cè)。對(duì)于懷疑結(jié)核分枝桿菌感染的CKD 患者，都應(yīng)該盡量完成3 次清晨痰標(biāo)本抗酸染色涂片、結(jié)核菌培養(yǎng)檢查。如果是基于胸部CT 結(jié)果懷疑有肺結(jié)核的患者無(wú)痰標(biāo)本，可考慮做誘導(dǎo)痰或者支氣管纖維鏡檢查。如果是考慮肺外結(jié)核，應(yīng)該嘗試獲得病變部位的組織標(biāo)本，以觀察其鏡下是否為肉芽腫樣改變，同時(shí)在組織上找抗酸桿菌，這也可以提示結(jié)核分枝桿菌感染。

3 CKD 合并結(jié)核分枝桿菌感染的治療

3.1 抗結(jié)核治療方案 抗結(jié)核藥分為一線和二線藥物。一線藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素；二線藥物包括卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、喹諾酮類(lèi)藥物、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、對(duì)氨基水楊酸等。所有活動(dòng)性結(jié)核患者應(yīng)使用四聯(lián)一線抗結(jié)核藥物治療。對(duì)大多數(shù)非耐藥結(jié)核分枝桿菌感染的患者應(yīng)遵循6 個(gè)月的治療時(shí)間，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)核病患者治療時(shí)間則為1 年[19]。目前對(duì)有腎臟基礎(chǔ)病的患者尋找合適的治療方案仍然是一個(gè)難點(diǎn)。CKD 患者腎臟排泄功能受損，更容易引起藥物蓄積，透析對(duì)藥物有清除作用，藥代動(dòng)力學(xué)較普通結(jié)核患者不同，因此藥物選擇及使用劑量有所不同。

利福平和異煙肼主要由肝臟代謝，利福平一般用量為450 mg/d，頓服。CKD 各期患者使用時(shí)均不需要調(diào)整劑量，異煙肼常用劑量為5 mg/（kg·d）。雖然藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示腎衰竭時(shí)異煙肼半衰期延長(zhǎng)45%，但在此時(shí)不推薦減量。吡嗪酰胺主要是由肝臟代謝的，其代謝物（吡嗪酸和5-羥基吡嗪酸）可能在腎功能不全患者體內(nèi)積累，導(dǎo)致尿酸潴留和痛風(fēng)發(fā)作。乙胺丁醇約80%由腎臟清除，腎功能不全時(shí)乙胺丁醇可在體內(nèi)積聚，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)指南建議，肌酐清除率為30～50 ml/min 的患者可使用標(biāo)準(zhǔn)劑量，但同時(shí)建議給藥后2 h 和6 h 測(cè)定血清藥物濃度有助于于優(yōu)化劑量[20]。我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)中推薦對(duì)肌酐清除率＜30 ml/min 的患者，將吡嗪酰胺和乙胺丁醇的劑量間隔調(diào)整得更長(zhǎng)，即每周3 次，而不是每天使用，吡嗪酰胺劑量為40 mg/（kg·d），乙胺丁醇劑量為15 mg/（kg·d）[19]。

3.2 腎臟替代時(shí)抗結(jié)核方案

3.2.1 血液透析 血液透析患者合并結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)，利福平不被透析清除，透析不影響其藥代動(dòng)力學(xué)，故透析患者不需要調(diào)整利福平劑量。異煙肼可被血液透析清除，5 h 的血液透析可清除異煙肼總量的73%，故異煙肼應(yīng)在透析結(jié)束后給藥。單次血液透析可使吡嗪酰胺血藥濃度下降45%。血液透析可清除乙胺丁醇，對(duì)于接受血液透析的患者，吡嗪酰胺和乙胺丁醇給藥的最佳方法仍在爭(zhēng)論中，在透析前4～6 h 給藥有降低其毒性的優(yōu)勢(shì)，但也有過(guò)早清除藥物的風(fēng)險(xiǎn)。故我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)中推薦吡嗪酰胺在透析前24 h 或透析后服藥，乙胺丁醇每天1 次用藥者在透析前4～6 h 給藥，每周3 次用藥者在透析結(jié)束時(shí)用藥[19]。

3.2.2 腹膜透析 目前對(duì)腹膜透析患者的抗結(jié)核藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究較少。有研究表明，對(duì)于患有肺部或全身結(jié)核病的腹膜透析患者，利福平、異煙肼或吡嗪酰胺的劑量不需要調(diào)整[21]。利福平分子量較大，脂溶性和蛋白結(jié)合能力強(qiáng)，在腹膜透析液中濃度低。因此，腹膜結(jié)核患者可能需要增加利福平的劑量或采用腹腔內(nèi)給藥[21]。

3.2.3 腎移植后 腎移植后合并結(jié)核分枝桿菌感染，抗結(jié)核藥與免疫抑制劑存在相互作用，可能增加腎移植后排異的風(fēng)險(xiǎn)及肝毒性等副作用，需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑劑量。

3.3 抗結(jié)核藥物的副作用 CKD 患者在使用抗結(jié)核藥物時(shí)較普通人群更易出現(xiàn)副作用，尤其是透析患者，抗結(jié)核治療不良反應(yīng)為46.3%～56.0%[15～16]。近期有一項(xiàng)來(lái)自日本的單中心回顧性分析顯示，CKD患者因不良反應(yīng)，治療方案的改變頻率高于非CKD患者，其中CKD 患者以藥物性肝炎（14.3%）最常見(jiàn)，其次有7.1%的患者出現(xiàn)全身性皮疹[22]。藥物性肝炎是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，一線藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺均有可能導(dǎo)致藥物性肝損傷。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)指南中指出，膽紅素和堿性磷酸酶的升高與谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的升高不成比例可能與利福平引起的肝毒性有關(guān)，而當(dāng)ALT 水平≥正常上限的5 倍（有或無(wú)癥狀）或ALT 水平≥正常上限的3 倍且有癥狀時(shí)，應(yīng)立即停止使用肝毒性藥物，并對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估[20]。同時(shí)應(yīng)該注意的是，與抗結(jié)核藥物相關(guān)的副作用有時(shí)需要永久性停用一種初始藥物，從而改變治療方案，臨床上常以喹諾酮類(lèi)藥物等作為替代。然而，喹諾酮類(lèi)藥物的治療方案也可能會(huì)導(dǎo)致較差的治療結(jié)果和更頻繁的副作用[23]。

腎臟疾病患者抗結(jié)核治療似乎更容易出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。球后視神經(jīng)炎是乙胺丁醇相關(guān)的最嚴(yán)重的副作用，包括漸進(jìn)性視力模糊和色覺(jué)減退，一般認(rèn)為乙胺丁醇以劑量依賴(lài)的方式誘導(dǎo)視神經(jīng)病變，對(duì)乙胺丁醇相關(guān)的視力損害是否可逆，目前尚存在爭(zhēng)議。近期一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)23 例使用乙胺丁醇的CKD 患者進(jìn)行觀察，6 例患者均在使用乙胺丁醇的3 個(gè)月后發(fā)生中毒性視神經(jīng)病變，其中2 例透析患者出現(xiàn)雙側(cè)嚴(yán)重視神經(jīng)病變，發(fā)病迅速，停藥后仍未恢復(fù)[24]。異煙肼通過(guò)拮抗吡啶引起軸索變性，導(dǎo)致神經(jīng)毒性，最常見(jiàn)的表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)病變伴下肢感覺(jué)異常，上肢受累相對(duì)少見(jiàn)。異煙肼相關(guān)神經(jīng)病也被認(rèn)為是劑量依賴(lài)性的。在慢性腎功能衰竭患者中，由于毒素對(duì)維生素B6代謝的損害而導(dǎo)致的維生素B6缺乏癥可誘導(dǎo)神經(jīng)病變，故建議適當(dāng)補(bǔ)充維生素B6。

抗結(jié)核藥物可引起過(guò)敏反應(yīng)，如皮膚瘙癢、瘀點(diǎn)樣或全身紅斑樣皮疹，需停藥，嚴(yán)重的全身過(guò)敏反應(yīng)可使用激素治療。若皮疹明顯改善時(shí)，可每隔2～3 d重新開(kāi)始單獨(dú)用藥，利福平可首先被重新啟動(dòng)，其次是異煙肼，然后是乙胺丁醇或吡嗪酰胺。

4 預(yù)后

CKD 合并結(jié)核分枝桿菌感染患者較普通結(jié)核病患者預(yù)后更差。Igari H 等[25]的回顧性隊(duì)列研究對(duì)759 名涂陽(yáng)肺結(jié)核患者進(jìn)行對(duì)比，CKD 患者病死率25.4%，非CKD 患者病死率12.4%，腎小球?yàn)V過(guò)率＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者治療效果尤其差，病死率為50.0%。有研究顯示腎移植術(shù)后活動(dòng)性結(jié)核病患者的病死率約為18.8%[26]。

5 討論

綜上所述，CKD 患者，尤其是透析患者結(jié)核分枝桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)較正常人高，病死率高。結(jié)核分枝桿菌感染的癥狀和體征不典型，當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、咳嗽、消瘦等癥狀時(shí)，需聯(lián)合TST 和γ-干擾素釋放試驗(yàn)，肺部影像學(xué)檢查，痰或組織標(biāo)本的抗酸染色涂片、結(jié)核菌培養(yǎng)等進(jìn)行診斷。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和及時(shí)治療對(duì)降低慢性腎病合并結(jié)核病患者的高病死率具有重要意義。同時(shí)考慮到腎功能下降，透析影響抗結(jié)核藥物代謝，選擇合適的方案和仔細(xì)監(jiān)測(cè)并發(fā)癥是至關(guān)重要的。