費(fèi)惠英 謝育霞 魏傳峰

摘要 目的：探討益氣解毒沖劑聯(lián)合更昔洛韋治療單純皰疹病毒性角膜炎（HSK）的臨床療效及對(duì)患者T淋巴細(xì)胞亞群的影響。方法：選取2015年3月至2016年1月福建省寧德市醫(yī)院收治的HSK患者148例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組74例。對(duì)照組接受更昔洛韋治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受益氣解毒沖劑治療，2組均連續(xù)治療4周。比較2組治療效果、治療前后2組外周血T淋巴細(xì)胞亞群比例及炎性因子水平;治療后定期隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)2組復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：觀察組總有效率為98.65%，高于對(duì)照組的87.84%（P<0.05）;治療后觀察組CD4+細(xì)胞比例、CD4+/CD8+較治療前升高（P<0.01），CD8+細(xì)胞比例較治療前下降（P<0.01），且2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;治療后2組細(xì)胞白細(xì)胞介素-18（IL-18）和γ-干擾素（IFN-γ）水平均升高（P<0.05或P<0.01），且觀察組高于對(duì)照組（P<0.01）;觀察組復(fù)發(fā)率為14.29%，低于對(duì)照組的45.46%（P<0.05）。結(jié)論：在更昔洛韋基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣解毒沖劑治療HSK的臨床效果更明顯，可降低體內(nèi)炎性因子水平，提高患者細(xì)胞免疫功能，且復(fù)發(fā)率低，療效顯著。

關(guān)鍵詞 單純皰疹病毒性角膜炎;更昔洛韋;益氣解毒沖劑;T淋巴細(xì)胞亞群

Abstract Objective：To investigate the clinical effect of Yiqi Jiedu Granule combined with ganciclovir on herpes simplex keratitis （HSK） and its influence on T lymphocyte subsets. Methods：A total of 148 patients with HSK admitted to Ningde Hospital were selected as the research objects and were randomly divided into a control group and an experimental group according to random number table， with 74 cases in each group. The control group received ganciclovir， while the observation group received Yiqi Jiedu Granule on the basis of the control group. Both groups were treated continuously for 4 weeks. The treatment effects of the 2 groups， the ratio of T lymphocyte subsets in the peripheral blood and the levels of inflammatory factors in the 2 groups before and after treatment were compared; the regular follow-up for 6 months after the treatment was performed， and the recurrence of the 2 groups was counted. Results：The total effective rate of experimental group was 98.65%， which was higher than that of ganciclovir group （87.84%， P<0.05）. After treatment， the ratio of CD4+ cells and CD4+/CD8+ cells in the observation group increased （P<0.01）， while the ratio of CD8+ cells decreased than that before treatment （P<0.01）， with significant difference between the 2 groups （P<0.01）. After treatment， the levels of interleukin-18 （IL-18） and interferon-γ （IFN-γ） increased in both groups （P<0.05 or P<0.01）. And the observation group was higher than the control group （P<0.01）. The recurrence rate of experimental group was 14.29%， which was lower than that of the ganciclovir group （45.46%， P<0.05）. Conclusion：The clinical effect of ganciclovir combined with Yiqi Jiedu Granule in the treatment of HSK is more obvious， which can reduce the level of inflammatory factors in vivo and improve the cellular immune function of patients with low recurrence rate and remarkable curative effect.

Keywords Herpes simplex keratitis; Ganciclovir; Yiqi Jiedu Granule; T lymphocyte subsets

中圖分類號(hào)：R276.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.018

單純皰疹病毒性角膜炎（HSK）是眼科常見(jiàn)疾病之一，其主要是由1型單純皰疹病毒（HSV-1）感染引起的角膜免疫病理性疾病[1]。近年來(lái)，HSK患病率及致盲率呈逐年增高趨勢(shì)，HSK易反復(fù)發(fā)作且病程遷延難愈，不及時(shí)治療則會(huì)導(dǎo)致角膜混濁甚至失明[2]。更昔洛韋是治療HSK的常用藥物，但其無(wú)法清除眼內(nèi)殘余毒性[3]。有研究表明[4]，益氣解毒中藥能夠延長(zhǎng)HSK患者復(fù)發(fā)時(shí)間，抗復(fù)發(fā)作用顯著。本研究采用益氣解毒沖劑聯(lián)合更昔洛韋治療HSK，為進(jìn)一步分析其對(duì)HSK患者的療效及對(duì)外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2016年1月福建省寧德市醫(yī)院收治的HSK患者148例作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組74例。對(duì)照組中男40例，女34例;年齡17～64歲，平均年齡（39.7±6.4）歲;病程1～4個(gè)月，平均病程（2.3±0.5）個(gè)月;分型：角膜樹(shù)枝狀潰瘍34眼，地圖狀潰瘍22眼，盤(pán)狀潰瘍18眼。觀察組中男39例，女35例;年齡18～63歲，平均年齡（38.9±6.1）歲;病程1～5個(gè)月，平均病程（2.4±0.6）個(gè)月;分型：角膜樹(shù)枝狀潰瘍33眼，地圖狀潰瘍21眼，盤(pán)狀潰瘍20眼。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意，且患者及家屬知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《中華眼科學(xué)》[5]中HSK規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)者;單眼患病;入組前1周內(nèi)未使用過(guò)抗病毒藥者;16～65歲者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴壞死性基質(zhì)型角膜炎、細(xì)菌性角膜炎、真菌性角膜炎者;伴器質(zhì)性病變者。

1.4 研究方法 對(duì)照組接受更昔洛韋滴眼液（湖北遠(yuǎn)大天天明制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041429）治療，1～2滴/次，3～4次/d。伴有眼干者接受人工淚液（湖北中佳藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065894）治療，1～2滴/次，3～4次/d;伴有角膜基質(zhì)水腫且有炎性反應(yīng)者接受氟美龍滴眼液（參天制藥株式會(huì)社滋賀工廠，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130062），1～2滴/次，2～4次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受益氣解毒沖劑治療，藥方組成：蟬蛻20 g，荊芥、大青葉各70 g，金銀花、密蒙花、防風(fēng)各80 g，連翹88 g，白術(shù)90 g，板藍(lán)根、決明子各100 g，黃芪、黨參各120 g。遵《中華人民共和國(guó)藥典》[6]工藝制成顆粒沖劑，20 g/包，1包/次，2次/d，2組均連續(xù)治療4周。

1.5 觀察指標(biāo) 1）于清晨抽取2組患者空腹外周肘靜脈血4 mL，并用EDTA-K2進(jìn)行抗凝，于收集樣本6 h內(nèi)檢驗(yàn)。應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血中CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例，計(jì)算CD4+/CD8+;采用ELISA法檢測(cè)2組治療前后白細(xì)胞介素-18（IL-18）和γ-干擾素（IFN-γ）水平。2）對(duì)治愈患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪，記錄是否有復(fù)發(fā)情況。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]可將2組療效分為治愈（水腫消退，眼角膜厚度恢復(fù)正常，眼部癥狀完全消失），顯效（水腫基本消退，眼角膜厚度基本恢復(fù)正常，眼部癥狀基本消失），有效（水腫減輕，眼角膜厚度減小，眼角膜厚度減?。瑹o(wú)效（眼部癥狀無(wú)改善，甚至惡化），總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)比較;計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療效果比較 觀察組中35例治愈，23例顯效，15例有效，1例無(wú)效，總有效率為98.65%（73/74）;對(duì)照組中22例治愈，29例顯效，14例有效，9例無(wú)效，總有效率為87.84%（65/74），觀察組總效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。

2.2 2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前2組CD4+、CD8+細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組CD4+細(xì)胞比例及CD4+/CD8+較治療前升高（P<0.01），CD8+細(xì)胞比例較治療前下降（P<0.01），且2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表1。

2.3 2組患者治療前后IL-18和IFN-γ水平比較 ? 治療前2組IL-18和IFN-γ水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組IL-18和IFN-γ水平均升高（P<0.05或P<0.01），且觀察組高于對(duì)照組（P<0.01）。見(jiàn)表2。

2.4 隨訪結(jié)果 觀察組治愈的35眼中，復(fù)發(fā)5眼，復(fù)發(fā)率為14.29%;對(duì)照組治愈的22眼中，復(fù)發(fā)10眼，復(fù)發(fā)率為45.46%，觀察組復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。

3 討論

HSK主要病因?yàn)镠SV-1感染，嚴(yán)重危害患者視覺(jué)健康。HSV-1可在三叉神經(jīng)節(jié)永久潛伏，其一旦被激活，則被運(yùn)輸至角膜而發(fā)生感染[8]。研究表明[9]，HSK的發(fā)生與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)，潛在HSV-1被激活，從而導(dǎo)致HSK發(fā)生、發(fā)展或復(fù)發(fā)。

更昔洛韋是治療HSK的常用藥物，其雖然能抑制病毒復(fù)制，但不能徹底清除三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)潛伏的HSV-1，患者發(fā)生感冒、情緒受到刺激等因素均可使免疫功能低下而復(fù)發(fā)[10]。因此抗復(fù)發(fā)不僅要清除三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)潛伏的HSV-1，還要提高機(jī)體的免疫功能，而益氣解毒中藥有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用。中醫(yī)學(xué)理論將HSK歸屬于“聚星障”范疇，患者機(jī)體正虛邪實(shí)，風(fēng)熱邪毒入侵，聚積于目，可致黑睛云翳，畏光流淚，久則氣虛漸甚，邪熱內(nèi)伏[11]。根據(jù)中醫(yī)理論中“久病必虛，虛易受邪”，并結(jié)合HSK發(fā)病特點(diǎn)，應(yīng)以“扶正祛邪”“益氣解毒”為治則。方中黨參補(bǔ)中益氣，補(bǔ)脾益肺;黃芪、白術(shù)燥濕健脾，健脾益氣;防風(fēng)、荊芥聯(lián)用可祛風(fēng)解表，宣散風(fēng)邪;金銀花、連翹、板藍(lán)根、大青葉聯(lián)用可清熱解毒;密蒙花、決明子聯(lián)用可清肝而明目退翳?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，黃芪、黨參對(duì)病毒有明顯的抑制作用[12-13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，提示在更昔洛韋基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣解毒沖劑治療HSK的臨床效果更明顯，且復(fù)發(fā)率低。

T淋巴細(xì)胞參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，CD4+、CD8+細(xì)胞比例及CD4+/CD8+在一定程度上可反映了機(jī)體的免疫狀態(tài)[14]。CD4+細(xì)胞比例降低可導(dǎo)致機(jī)體抗病毒能力降低，體內(nèi)抑制性T細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞水平之間失去平衡時(shí)CD8+細(xì)胞比例升高[15]。IFN-γ和IL-18也參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)，IFN-γ是由輔助性T細(xì)胞1型（Th1）分泌的，能夠抑制病毒的復(fù)制，具有廣譜抗病毒作用[16];IL-18是一種炎性細(xì)胞因子，能夠誘導(dǎo)Th1分泌IFN-γ，參與多種炎性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后對(duì)照組CD4+、CD8+細(xì)胞比例及CD4+/CD8+與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組CD4+細(xì)胞比例、CD4+/CD8+較治療前升高，CD8+細(xì)胞比例較治療前下降，且2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后2組IL-18和IFN-γ水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明益氣解毒沖劑聯(lián)合更昔洛韋可降低體內(nèi)炎性因子水平，提高HSK患者細(xì)胞免疫功能，從而增強(qiáng)機(jī)體抵抗病毒能力。

綜上所述，在更昔洛韋基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣解毒沖劑治療HSK的臨床效果更明顯，可降低體內(nèi)炎性因子水平，提高患者細(xì)胞免疫功能，且復(fù)發(fā)率低，療效顯著，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]鄒文進(jìn)，劉祖國(guó).單純皰疹病毒性角膜炎的發(fā)病機(jī)制[J].國(guó)際眼科雜志，2013，13（6）：1131-1133.

[2]唐勇華，李淑琳，韋麗嬌.從正虛辨證治療單純皰疹病毒性角膜炎體會(huì)[J].新中醫(yī)，2015，2（11）：259-260.

[3]李立定，周華麗，王鵬.重組人干擾素聯(lián)合更昔洛韋治療單純皰疹病毒性角膜炎的效果觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（10）：77-78.

[4]關(guān)瑞娟.益氣解毒中藥抗單純皰疹病毒性角膜炎復(fù)發(fā)作用機(jī)制的研究[D].西寧：青海大學(xué)，2012.

[5]李鳳鳴.中華眼科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005.

[6]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[M].3部.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

[7]國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京：南京大學(xué)出版社，1994.

[8]李麗紅.單純皰疹病毒潛伏感染樹(shù)鼩模型的建立及其鑒定[D].長(zhǎng)春：吉林大學(xué)，2015.

[9]吳甦潛，徐建江.單純皰疹病毒性角膜炎的發(fā)病機(jī)制[J].中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2014，13（5）：330-332.

[10]陳弘弋.更昔洛韋聯(lián)合蒲地藍(lán)消炎口服液治療基質(zhì)型單純皰疹病毒性角膜炎的臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2016，18（2）：13-16.

[11]王斌，呂頌誼.龍膽瀉肝湯治療肝火熾盛型聚星障30例觀察[J].浙江中醫(yī)雜志，2015，50（1）：33.

[12]張春梅.黃芪的現(xiàn)代藥理研究及其臨床應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)信息，2016，29（27）：291-292.

[13]王歡，張能英，李海英，等.硫酸化修飾對(duì)黨參多糖體外抗Ⅰ型單純皰疹病毒的影響[J].中國(guó)科技論文，2015，10（6）：705-709.

[14]何興楨，楊安，李曦.CD4+/CD8+比例和LAG3+細(xì)胞/CCR3+細(xì)胞在胃癌患者發(fā)病機(jī)制中的意義[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（8）：104-107.

[15]聶愛(ài)芹，席興華，程芳，等.玉屏風(fēng)散對(duì)單純皰疹病毒性角膜炎模型小鼠細(xì)胞免疫功能的影響[J].眼科新進(jìn)展，2013，33（4）：319-323.

[16]何小艷，翁云層，張藝凡，等.重組干擾素慢病毒共感染對(duì)腺病毒體外復(fù)制的影響[J].白求恩醫(yī)學(xué)雜志，2015，11（4）：339-341.

[17]關(guān)瑞娟，亢澤峰，李凌，等.益氣解毒中藥減少單純皰疹病毒性角膜炎復(fù)發(fā)的免疫機(jī)理研究[J].中國(guó)中醫(yī)眼科雜志，2013，23（1）：17-20.

（2020-09-22收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）