柴永馨 ，溫瑩 ，畢愛(ài)玲 ，畢宏生 （通訊作者★）

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院，山東 濟(jì)南；3.山東省中西醫(yī)結(jié)合眼病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東省高校中西醫(yī)結(jié)合眼病防治技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東中醫(yī)藥大學(xué)眼科研究所，山東 濟(jì)南）

1 功能性近紅外光譜技術(shù)的原理

近紅外光譜技術(shù)（near infrared spectroscopy，NIRS）原理是利用有機(jī)化學(xué)物質(zhì)在近紅外光譜區(qū)的電磁波的光學(xué)特性，進(jìn)行物質(zhì)的定性及定量分析，其在醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、煤炭化工、石油工業(yè)、畜牧養(yǎng)殖業(yè)等均有著廣泛的應(yīng)用。功能性近紅外光譜技術(shù)（fNIRS）是以近紅外光譜技術(shù)為基礎(chǔ)所衍生出的一種新型功能成像技術(shù)，在臨床疾病研究中應(yīng)用廣泛。其主要原理為將特定波長(zhǎng)的近紅外光直射于人體，如頭皮表面，通過(guò)氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白對(duì)近紅外光具有不同吸收率的特性，可對(duì)位于組織區(qū)域內(nèi)的氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白及總血紅蛋白的濃度變化進(jìn)行多點(diǎn)同時(shí)測(cè)量，從而推知該腦區(qū)血流動(dòng)力學(xué)變化。

2 fNIRS在疾病研究中的應(yīng)用

2.1 精神疾病

腦的認(rèn)知是指機(jī)體接收和加工信息的過(guò)程， 包括記憶、思維、精神、言語(yǔ)及智力和意識(shí)功能，精神科最常見(jiàn)的認(rèn)知障礙相關(guān)疾病多與前額葉皮層（PFC）功能密切相關(guān)。Pu S等研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于正常人來(lái)說(shuō)，精神分裂癥患者額顳區(qū)的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)明顯偏低，且與社會(huì)認(rèn)知功能表現(xiàn)出相關(guān)性[1]。有fNIRS研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥不同階段PFC功能障礙不同[2]。虛擬現(xiàn)實(shí)暴露療法是一種治療恐高癥的常用療法，有研究表明：在治療同時(shí)使用fNIRS觀察PFC反應(yīng)，結(jié)果顯示恐高癥患者背外側(cè)前額葉皮層和內(nèi)側(cè)前額葉皮層在第一次暴露療法進(jìn)行時(shí)活性下降，與功能性磁共振（fMRI）的結(jié)果一致[3]。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的神經(jīng)影像學(xué)研究一直表明與額葉和頂葉中的異?；顒?dòng)有關(guān)，GramLich MA等人的研究結(jié)果表明，患有PTSD的退伍軍人對(duì)創(chuàng)傷相關(guān)的聲音敏感，fNIRS顯示激活區(qū)域大約位于右側(cè)內(nèi)測(cè)前額葉皮層(Brodmann區(qū)9/10)[4]。

Yennu A等則發(fā)現(xiàn)在執(zhí)行相同Stroop任務(wù)時(shí)，fNIRS顯示健康對(duì)照組左側(cè)外側(cè)前額葉皮層激活，PTSD患者組該區(qū)域則未能正常激活[5]。一項(xiàng)fNIRS結(jié)果顯示卒中后抑郁（PSD）患者在負(fù)性情緒面孔圖片呈現(xiàn)后，PFC激活程度降低，并且左側(cè)PFC工作記憶功能受損[6]。一項(xiàng)抑郁癥研究對(duì)受試者使用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)期間fNIRS所得平均氧合血紅蛋白濃度進(jìn)行分析，對(duì)于與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的區(qū)域，如右額下回的平均氧合血紅蛋白濃度與ΔHAMD呈負(fù)相關(guān)[7]。fNIRS尚可用于音樂(lè)療法干預(yù)治療重度抑郁癥（MDD）的療效評(píng)估，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示經(jīng)音樂(lè)治療后，MDD組相比于健康組通道的氧合血紅蛋白平均活性值均顯著升高，且背外側(cè)前額葉皮層、眶額皮層和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層表現(xiàn)出明顯的激活，受試者詞語(yǔ)流暢性任務(wù)（VFT）得分提高[8]。Konda A等人發(fā)現(xiàn)，在不愉快圖像回憶的情況下，健康組雙側(cè)額葉區(qū)的氧合血紅蛋白變化顯著高于抑郁癥組，并認(rèn)為左側(cè)額葉氧合血紅蛋白濃度的降低與抑郁癥的嚴(yán)重程度有關(guān)[9]。多通道fNIRS研究發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙患者在執(zhí)行VFT任務(wù)時(shí)雙側(cè)腹外側(cè)前額葉皮層氧合血紅蛋白活化程度較低，且有明顯精神癥狀的患者右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層氧合血紅蛋白活化程度與精神癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[10]。

2.2 神經(jīng)疾病

fNIRS設(shè)備可用于評(píng)估腦灌注狀態(tài)。Kwon H等人的研究發(fā)現(xiàn)急性大腦中動(dòng)脈梗死或頸內(nèi)動(dòng)脈梗死的患者在fNIRS成像中雙側(cè)額顳葉的腦氧飽和度值不同，證明了其可用于床邊實(shí)時(shí)檢測(cè)腦梗死的可行性，為疾病的早期干預(yù)提供了便利[11]。另外，fNIRS數(shù)據(jù)分析不受血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)程的先驗(yàn)約束，Pellegrino G等聯(lián)合腦電圖（EEG）與fNIRS記錄癲癇發(fā)作間期放電的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，事實(shí)證明EEG-fNIRS優(yōu)于EEG-fMRI，因?yàn)橛涗洉r(shí)間長(zhǎng)，檢測(cè)到放電的機(jī)會(huì)更大，并證實(shí)了癲癇發(fā)作期間血流動(dòng)力學(xué)的變化是雙側(cè)的，且持續(xù)時(shí)間可達(dá)30秒[12]。且利用EEG-fNIRS對(duì)癲癇患者進(jìn)行多模態(tài)數(shù)據(jù)分析的誤檢率低于EEG的單獨(dú)應(yīng)用[13]。阿茲海默癥（AD）是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病，整合EEG-fNIRS研究AD的結(jié)果表明，輕度AD患者在眶額皮層和頂葉區(qū)皮層連接能力較弱且受抑制[14]。AD患者的病情發(fā)展要經(jīng)歷二至三個(gè)過(guò)程，輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者罹患阿茲海默癥的可能性大幅度增加，早期干預(yù)的意識(shí)淡薄致使該病發(fā)病率逐漸增高。因此，MCI和AD分期的診斷是治療該病的基礎(chǔ)。一項(xiàng)fNIRS研究分別測(cè)量健康對(duì)照者、MCI患者、輕度AD、中/重度AD患者在進(jìn)行數(shù)字言語(yǔ)廣度任務(wù)(DVST)時(shí)額葉和雙側(cè)頂葉皮層的信號(hào)。結(jié)果顯示，所有受試者均有異常的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，且隨著從MCI到中/重度AD的疾病嚴(yán)重程度，腦皮層相關(guān)區(qū)域的氧合血紅蛋白濃度的下降幅度也逐漸變陡[15]。Tang TB的fNIRS實(shí)驗(yàn)顯示從正常衰老到MCI患者，再到AD患者，其功能連接性逐步下降[16]。這些發(fā)現(xiàn)證明了利用fNIRS可為AD的預(yù)防和早期干預(yù)提供診斷學(xué)基礎(chǔ)。

2.3 眼科疾病

fNIRS在眼科的診治應(yīng)用也極為廣泛。有fNIRS研究發(fā)現(xiàn)雙眼睜開(kāi)接受視覺(jué)刺激的受試者視覺(jué)皮層的氧合血紅蛋白變化明顯高于單眼睜開(kāi)的受試者[17]。Mika A等人通過(guò)fNIRS的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，急性單側(cè)視神經(jīng)炎患者受視覺(jué)刺激時(shí)，患側(cè)眼枕葉血紅蛋白濃度相對(duì)于正常眼顯著降低，健康對(duì)照組兩只眼分別刺激時(shí)則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[18]。Aitchison RT等人的研究結(jié)果表明，fNIRS可以作為糖尿病大腦皮層氧合血紅蛋白的定量指標(biāo)。與非糖尿病人相比，糖尿病人的大腦皮層對(duì)視覺(jué)刺激的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)值更大，且氧合血紅蛋白的增加和脫氧血紅蛋白的降低與HbA1c水平線性相關(guān)[19]。

2.4 兒科疾病

嬰幼兒因其生理特點(diǎn)，無(wú)法較好的與醫(yī)者進(jìn)行溝通，所以嬰幼兒大腦中神經(jīng)圖像的研究一直是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的工作，fNIRS憑借其安全無(wú)痛等優(yōu)點(diǎn)，非常適合嬰幼兒的研究。研究發(fā)現(xiàn)與早產(chǎn)兒相比，足月組的對(duì)側(cè)和同側(cè)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層均有更多的激活區(qū)域。早產(chǎn)兒的血流動(dòng)力學(xué)響應(yīng)函數(shù)（HRF）比足月兒更為局限，且足月兒組的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)潛伏期也比早產(chǎn)兒組短[20]。Emilie等人應(yīng)用fNIRS-EEG發(fā)現(xiàn)痙攣癥患兒發(fā)作第一個(gè)階段血流動(dòng)力學(xué)變化表現(xiàn)為氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的平行變化，表明痙攣與初始腦血容量的變化有關(guān)[21]。注意缺陷多動(dòng)癥（ADHD）患兒相對(duì)于正常兒童來(lái)說(shuō)，其右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的fNIRS信號(hào)復(fù)雜度有所增加，且復(fù)雜度與多動(dòng)指數(shù)呈正相關(guān)，這表明fNIRS所提供的數(shù)據(jù)對(duì)于ADHD有診斷意義[22]。一項(xiàng)fNIRS結(jié)果顯示，相比正常兒童，自閉癥（ASD）患兒右側(cè)PFC存在信息交換缺陷[23]。多項(xiàng)研究顯示ASD患者大腦的功能連接性減弱，即區(qū)域之間的信息傳遞效率低下[24]，且雙側(cè)顳皮層之間的功能連接不具有典型的對(duì)稱性模式[25]。限制-誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)療法（CIMT）是一種適用于腦癱兒童的康復(fù)治療方法，通過(guò)限制健側(cè)肢體的使用以達(dá)到強(qiáng)化患側(cè)肢體使用的目的。Cao J等人基于fNIRS評(píng)估腦癱病兒童接受CIMT時(shí)的皮層可塑性，在持續(xù)6個(gè)月治療后，患兒感覺(jué)運(yùn)動(dòng)中樞的激活時(shí)間、峰值、持續(xù)時(shí)間都迅速地趨同于健康對(duì)照組，fNIRS有效評(píng)估了CMIT的療效[26]。

2.5 聽(tīng)覺(jué)相關(guān)疾病

在進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)相關(guān)的研究時(shí)，fMRI等技術(shù)會(huì)受到掃描儀產(chǎn)生噪聲的干擾繼而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，有研究利用fNIRS無(wú)聲、非侵入性、人工耳蝸植入設(shè)備兼容等優(yōu)點(diǎn)測(cè)量人工耳蝸植入患者聽(tīng)覺(jué)皮層的活性，更加深入了解人工耳蝸植入后個(gè)體聽(tīng)力結(jié)果變化的神經(jīng)生物學(xué)因素[27]。研究的證據(jù)表明，耳聾患者聽(tīng)覺(jué)皮層對(duì)視覺(jué)和體感刺激的反應(yīng)增強(qiáng)，且主要發(fā)生在右半球。與安靜相比，噪聲刺激在正常個(gè)體的顳區(qū)引起了顯著的fNIRS信號(hào)反應(yīng)，而在耳聾患者中沒(méi)有這一反應(yīng)[28]。fNIRS的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，安靜狀態(tài)下耳鳴組聽(tīng)覺(jué)皮層與非聽(tīng)覺(jué)皮層的連接性下降；但在接受聽(tīng)覺(jué)刺激后，耳鳴組的連接性增強(qiáng)，對(duì)照組的反而下降[29]。

2.6 口腔科疾病

患者沒(méi)有器質(zhì)性病變的主觀咬合困難一直是口腔科的診治難題。有研究通過(guò)fNIRS闡明了大腦較高認(rèn)知區(qū)域、尤其是前額葉的血流動(dòng)力學(xué)變化與患者主觀的咬合不適感有關(guān)[30]。下頜后縮是一種下頜后退的錯(cuò)牙合畸形，Otsuka T等人通過(guò)fNIRS發(fā)現(xiàn)下頜后縮條件下咬合時(shí)前額皮層的激活明顯大于對(duì)照條件下的激活[31]。Higaki N等發(fā)現(xiàn)在咬合任務(wù)期間，視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)信息整合過(guò)程中，雙側(cè)Brodmann區(qū) 46和10周?chē)哪X血流量(CBF)增加[32]。有報(bào)道稱牙齒脫落可能誘發(fā)神經(jīng)退行性認(rèn)知能力下降[33]，一項(xiàng)fNIRS的研究結(jié)果顯示，老年牙齒脫落組相對(duì)健康對(duì)照組前額葉明顯失活，然而在牙齒脫落組中，受試者戴假牙時(shí)比不戴假牙時(shí)咀嚼過(guò)程中的前額活動(dòng)顯著增加，這意味著使用義齒咀嚼時(shí)的前額葉活動(dòng)可以預(yù)防因牙齒脫落而導(dǎo)致的前額葉退化[34]。

2.7 生殖系統(tǒng)疾病

Kim E等人使用fNIRS同時(shí)監(jiān)測(cè)男性性喚起時(shí)前額葉皮層和生殖器官的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)前額葉皮層的活動(dòng)與性刺激視覺(jué)任務(wù)有關(guān)，而與非性刺激的中立視覺(jué)任務(wù)無(wú)關(guān)。同時(shí)測(cè)量顯示，受試者陰莖氧合和去氧血紅蛋白濃度相應(yīng)增加，且大腦與生殖器官的血流動(dòng)力學(xué)變化平均反應(yīng)延遲4秒[35]。

2.8 風(fēng)濕免疫疾病

fNIRS在纖維肌痛綜合征中也得到了有效的應(yīng)用。手指敲擊任務(wù)是評(píng)估運(yùn)動(dòng)控制和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)完整性的方法之一。在慢速手指敲擊任務(wù)與靜息狀態(tài)時(shí)，兩組無(wú)明顯差異；在快速手指敲擊任務(wù)時(shí)，患者4-9通道即運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)氧合血紅蛋白濃度明顯低于對(duì)照組，這一發(fā)現(xiàn)論證了對(duì)于運(yùn)動(dòng)皮層調(diào)節(jié)治療這一致殘性疾病的理論基礎(chǔ)[36]。

3 fNIRS的優(yōu)勢(shì)與不足

相對(duì)于fMRI，fNIRS在臨床的應(yīng)用有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。fMRI時(shí)間采樣率限制在1秒，僅能獲得脫氧血紅蛋白的數(shù)據(jù)；而fNIRS時(shí)間采樣率提升到0.1秒，且可獲得氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白及總血紅蛋白的全部?jī)?nèi)容；fNIRS無(wú)需避光，也無(wú)需回避金屬，操作及運(yùn)輸更為簡(jiǎn)便；在檢測(cè)同時(shí)還可以同步其他任務(wù)，并做到實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)導(dǎo)出。

fNIRS尚有不足之處，首先f(wàn)NIRS空間分辨率不及fMRI；其次近紅外光對(duì)生物體的穿透力度有所局限，對(duì)頭皮的投射深度約為2-3cm，所以近紅外技術(shù)對(duì)大腦深部核團(tuán)的監(jiān)測(cè)尚有局限性。fNIRS的信號(hào)穩(wěn)定性易受呼吸、心跳、情緒、動(dòng)作、磁場(chǎng)等因素干擾，降噪技術(shù)尚不成熟，基線尚需利用數(shù)據(jù)進(jìn)行線性擬合[2]。不過(guò)總體來(lái)說(shuō)，fNIRS在臨床上還是有著廣闊的應(yīng)用前景。