溫惠凱，劉暘

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特）

0 引言

皮肌炎是一種以橫紋肌和皮膚慢性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，多有典型的皮膚表現(xiàn)，如向陽(yáng)性皮疹（V型征、披肩征）、Gottron疹等，國(guó)外報(bào)道為（0.5-8.4）/10萬(wàn)人，發(fā)病年齡多在10-15歲及45-60歲之間，我國(guó)暫無(wú)相關(guān)報(bào)道[1]。皮肌炎與癌癥之間的聯(lián)系自1916年以來(lái)就有報(bào)道[2]，但關(guān)于皮肌炎與癌癥的流行病學(xué)特點(diǎn)的研究較少，并且隨著近年來(lái)皮肌炎的深入研究，皮肌炎與惡性腫瘤發(fā)展有關(guān)的肌炎特定特征方面取得了重大進(jìn)展，其合并惡性腫瘤的影響因素有許多報(bào)道，尤其是肌炎特異性抗體，本文通過(guò)對(duì)皮肌炎合并惡性腫瘤的流行病學(xué)特點(diǎn)及其影響因素進(jìn)行綜述。

1 皮肌炎合并腫瘤的流行病學(xué)特征

皮肌炎本來(lái)就是一種罕見(jiàn)的疾病，女性患者多發(fā)，但是當(dāng)皮肌炎合并惡性腫瘤時(shí)，男性易合并[3],而且全球惡性腫瘤的發(fā)生率在6.7%-32%不等[4]。也有報(bào)道稱，其皮肌炎患者發(fā)生惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率（SIR）在2.17至6.5之間波動(dòng)[5]。Yang等人的一項(xiàng)薈萃分析表明，與未患病人群相比，DM患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高了4.5倍[6]。中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)大樣本的回顧性研究提出，皮肌炎患者患癌風(fēng)險(xiǎn)為23%[7]；在2000年的一項(xiàng)以新加坡居民為研究對(duì)象，關(guān)于皮肌炎和無(wú)肌病的皮肌炎與惡性腫瘤的回顧性研究（小樣本研究）中報(bào)道，不管是經(jīng)典的皮肌炎患者還是其的特殊類型的無(wú)肌病的皮肌炎患者，在人群中的患病率是無(wú)差異的（42.8%）[8]。段大興等研究的關(guān)于皮肌炎和惡性腫瘤的相關(guān)因素表明，在安徽大學(xué)附屬醫(yī)院就診的新發(fā)皮肌炎患者并發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率為15.38%，且男性皮肌炎患者并發(fā)腫瘤的發(fā)生率比女性患者高[9]。但是具體我國(guó)發(fā)病率不詳。

DM合并惡性腫瘤可能在皮肌炎之前，也可能同時(shí)或者之后發(fā)生。一般在DM發(fā)生之前2年或者確診DM之后3年之間，在DM診斷一年后發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)最高，可達(dá)60-70%，隨著時(shí)間的推移，發(fā)生率在下降，但仍高于正常[10,11]。也有報(bào)道稱，如DM合并大腸癌和胰腺癌時(shí)惡性腫瘤可能直到DM確診5年后出現(xiàn)[12]。

關(guān)于皮肌炎合并惡性腫瘤的死亡率在關(guān)于挪威居住人群的隊(duì)列研究中有報(bào)道，炎癥性肌病隊(duì)列的總死亡率為27%（87/326）。其中癌癥（DM）和肺彌散量（DLCO）＜60%（DM）是獨(dú)立的死亡危險(xiǎn)因素。 DM（標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率2.0）增加了患癌風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)DM中的卵巢癌比普通人群中更為普遍（8.3%比1.1%）[13]。本報(bào)道說(shuō)明了DM合并惡性腫瘤是增加了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于皮肌炎合并惡性腫瘤的類型許多相關(guān)報(bào)道，但是有趣的是，來(lái)自不同大陸的個(gè)體研究表明，不同人群可能面臨與DM相關(guān)不同惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于瑞典、丹麥和芬蘭于2001年進(jìn)行的以住院肌炎患者為研究對(duì)象的分析，得出腺癌是皮肌炎患者中最常見(jiàn)的惡性腫瘤的病理類型，且尤其以卵巢癌（SIR 10.5），肺癌（SIR 5.9）和乳腺癌（SIR 2.2）多發(fā)，血液系統(tǒng)腫瘤在DM患者中不常見(jiàn)[4]。但是在澳大利亞南部的研究隊(duì)列中[14]，血液系統(tǒng)惡性腫瘤是DM診斷之前，診斷之后或被診斷時(shí)最常見(jiàn)的癌癥類型。我國(guó)齊蕊對(duì)2012年-2015年就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的337例皮肌炎患者進(jìn)行了回顧性分析，得出皮肌炎患者伴發(fā)惡性腫瘤，以肺癌、胃癌、乳腺癌較常見(jiàn)[3]；也有研究通過(guò)對(duì)亞洲國(guó)家(包括中國(guó)、香港、新加坡及韓國(guó))所有肌炎和惡性腫瘤的回顧分析顯示[15]，鼻咽癌和肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤類型，其次是乳腺，結(jié)腸，胃和肝膽道惡性腫瘤。而在歐洲和北美隊(duì)列中最普遍的卵巢癌，在亞洲國(guó)家卻不常見(jiàn)[5]。這強(qiáng)調(diào)了這樣一個(gè)事實(shí)，即不同人群中不同的癌癥流行病學(xué)可能會(huì)影響特定類型的惡性腫瘤與DM之間的關(guān)聯(lián)。

2 皮肌炎合并惡性腫瘤的影響因素

對(duì)于皮肌炎合并惡性腫瘤的影響因素，一些研究及薈萃分析[3,16,17]顯示：對(duì)于皮肌炎患者來(lái)說(shuō)，其年齡、性別、皮膚壞死、吞咽困難、關(guān)節(jié)炎、彌漫性間質(zhì)性肺疾?。↖LD）會(huì)影響DM患者的癌癥的易感性，其中老年、男性、皮膚壞死及吞咽困難是皮肌炎患者患癌的危險(xiǎn)因素，而ILD及關(guān)節(jié)炎對(duì)于皮肌炎合并腫瘤來(lái)說(shuō)是保護(hù)因素即皮肌炎患者伴發(fā)關(guān)節(jié)炎或ILD是不太可能并發(fā)惡性腫瘤。

隨著對(duì)炎癥性肌病研究，我們知道了自身免疫在皮肌炎發(fā)病中起著作用，并且認(rèn)為靶向重要細(xì)胞內(nèi)蛋白的肌炎特異性自身抗體是有助于診斷和預(yù)后的關(guān)鍵生物標(biāo)記物。近年來(lái)，在成人和青少年患者中，發(fā)現(xiàn)許多新型肌炎自身抗體，皮肌炎患者中常見(jiàn)的包抗 TIF1-γ、抗 NXP2、抗 MDA5、抗 SAE、抗 Mi-2[18]。許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)它們中一些與惡性腫瘤有關(guān)。

抗轉(zhuǎn)錄因子1-γ（抗TIF1-γ）是Targoff等人和Kaji等人分別在2006年和2007年鑒定出的針對(duì)155kDa蛋白的自身抗體[19-20]。Trallero-Aro-guuas等人薈萃分析證實(shí)，抗TIF1-γ診斷癌癥相關(guān)DM的綜合敏感性和特異性分別為78%（95%CI 45-94%）和89%（95%CI 82-93%）[21]，這說(shuō)明抗TIF1-γ自身抗體可能與DM患者的癌癥有關(guān)；在國(guó)外關(guān)于抗TIF1-γ與DM的綜述及薈萃分析指出，抗TIF1-γ是DM患者合并惡性腫瘤的高危因素[22]。李珊珊及葛永鵬等人對(duì)我國(guó)特發(fā)性炎癥性肌病患者肌炎特異性自身抗體的光譜及臨床意義研究得出，抗TIF1-γ是腫瘤相關(guān)性肌炎（包括皮肌炎）獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[23]。一項(xiàng)意大利的相關(guān)研究顯示，抗TIF1γ的強(qiáng)陽(yáng)性一般在有兩種癌癥的個(gè)體中出現(xiàn)，而在無(wú)惡性腫瘤或霍奇金淋巴瘤已緩解7年的個(gè)體中，該抗體一般表現(xiàn)為陰性或低滴度[24]。通過(guò)以上我們可以證明，抗TIF1-γ陽(yáng)性是皮肌炎患者并發(fā)惡性腫瘤的高危因素。

抗核基質(zhì)蛋白-2（nuclear matrix protein 2，NXP2）抗體是參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄作用的核基質(zhì)蛋白2的靶抗體，又叫抗MJ抗體[25]。在國(guó)外的一項(xiàng)相關(guān)研究中提出，合并抗NXP2陽(yáng)性患者DM患者，一般臨床肌無(wú)力癥狀更嚴(yán)重，皮下水腫易出現(xiàn)，同時(shí)也證明了抗NXP-2陽(yáng)性DM患者與一般人群相比具有更高的惡性風(fēng)險(xiǎn)。具體來(lái)說(shuō)，我們的抗NXP-2患者隊(duì)列在診斷DM的三年內(nèi)并發(fā)了5例癌癥，而在在我們?cè)陬A(yù)期情況下應(yīng)少于2例，但是本研究未發(fā)現(xiàn)抗NXP2抗體陽(yáng)性和陰性的DM患者之間的癌癥發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異[26]。Fiorentino等人在31%的癌癥相關(guān)性肌炎患者中發(fā)現(xiàn)了抗NXP2自身抗體，并且在單變量分析時(shí)發(fā)現(xiàn)抗NXP2與他們整個(gè)肌炎人群中的癌癥之間存在顯著關(guān)聯(lián)（P=0.04）。有趣的是，該關(guān)聯(lián)的比值比（OR）比抗TIF1-γ和惡性腫瘤之間有據(jù)可查的關(guān)聯(lián)更高（2.5比1.9）。當(dāng)數(shù)據(jù)按性別分層并經(jīng)多變量分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)抗NXP-2自身抗體僅在男性中與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（OR5.8，95%CI 1.4-24.7，P=0.02）[27]。這些都證明抗NXP2抗體陽(yáng)性的肌炎患者（也包括皮肌炎），尤其是男性中，與惡性腫瘤相關(guān)。所以說(shuō)，抗NXP2陽(yáng)性男性皮肌炎患者是皮肌炎患者的患癌的高危因素。

抗小泛素樣修飾物活化酶（small ubiquitin-like modifier-1 activating enzyme，SAE）抗體，其最初是由 Betteridge等人描述[28]，首先在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)，且在歐洲人群中常見(jiàn)[29]，而它在亞洲人群中不常見(jiàn)（2%）[30]。一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)的迄今為止最大樣本研究表明，抗SAE抗體同抗TIF1-γ、抗NXP-2一樣，與皮肌炎患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[31]。所以說(shuō)抗SAE抗體也是皮肌炎患者合并惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。

抗MI-2抗體被研究發(fā)現(xiàn)其是DM患者的特異性抗體，它在臨床上與一系列皮膚特征顯著相關(guān)，包括Gottron丘疹、、日光疹、V型疹、披肩疹及表皮過(guò)度生長(zhǎng)等，通常具有抗MI-2抗體的患者預(yù)后更佳，例如肌肉癥狀更輕，不易并發(fā)惡性腫瘤或ILD[19,32]。

通過(guò)以上我們發(fā)現(xiàn)肌炎自身特異性抗體中，抗TIF1-γ、抗NXP-2、抗SAE抗體均可增加皮肌炎患者的患癌風(fēng)險(xiǎn)，即他們也是皮肌炎患者合并惡性腫瘤的高危因素，甚至有的肌炎自身特異性抗體（如抗TIF1-γ、抗MI-2抗體）與預(yù)后相關(guān)。

3 結(jié)論

本文總結(jié)了皮肌炎患者并發(fā)惡性腫瘤的流行病學(xué)特征，并且隨著肌炎逐漸被大家認(rèn)識(shí)，一些新型的肌炎自身特異性抗體進(jìn)入我們的視野，使其對(duì)皮肌炎患者合并惡性腫瘤的影響有了一定的認(rèn)識(shí)，這為我們?cè)谂R床工作中進(jìn)行篩查惡性腫瘤，避免漏診，提供了依據(jù)。