查瓊芳，李洪波，秦 慧

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院呼吸科，上海 200127；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200127

2019 年12 月，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）暴發(fā)流行[1]，該病毒被命名為“severe acute respiratory syndrome coronavirus-2”（SARS-CoV-2）。 由于該病毒的強(qiáng)傳染性和高致病致死率，2020 年3 月11 日世界衛(wèi)生組織宣布COVID-19 為全球大流行；截至2020 年4 月3 日，全球確診人數(shù)達(dá)1 072 906 人，死亡人數(shù)逾50 000 人[2]。

COVID-19 的臨床表現(xiàn)多樣，主要累及呼吸道，表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力、氣促，嚴(yán)重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、多臟器功能不全（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等。但隨后越來越多的數(shù)據(jù)[3]表明，基礎(chǔ)心臟疾病與COVID-19 的預(yù)后相關(guān)，同時COVID-19 可累及心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致不同程度的心肌損害，引起急性冠狀動脈綜合征、暴發(fā)性心肌炎、心律失常及靜脈血栓栓塞等。本文就目前最新的研究結(jié)果，針對COVID-19 的心血管表現(xiàn)及相關(guān)治療策略進(jìn)行了綜述。

1 心血管系統(tǒng)受累的可能機(jī)制

SARS-CoV-2 是冠狀病毒科乙型冠狀病毒屬嚴(yán)重急性呼吸道綜合征相關(guān)冠狀病毒種的一個分型，為具有包膜的正鏈單股RNA；基因序列分析顯示，其與SARS-CoV-1病毒[引起嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）]及MERS-CoV 病毒[引起中東呼吸綜合征（Middle Eastern respiratory syndrome，MERS）]屬于同一譜系但不同進(jìn)化枝[4]。SARS-CoV-2 的S 蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體有較高的親和性，可能通過結(jié)合ACE2 受體進(jìn)入細(xì)胞。7.5%的心肌細(xì)胞存在ACE2受體，這可能是SARS-CoV-2 引起心肌損傷的機(jī)制之一[5]。

COVID-19 死亡患者的尸體解剖發(fā)現(xiàn)，其病理改變與SARS 和MERS 患者高度類似。3 例患者的病理資料[6]顯示，COVID-19 可以造成心肌間質(zhì)炎癥浸潤，心肌細(xì)胞不同程度的變性、水腫，多發(fā)性局灶壞死，并可見多器官微循環(huán)的透明血栓形成；但心肌組織內(nèi)未檢測到病毒。

有研究表明SARS-CoV-2 病毒可引起大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放[7-8]，COVID-19 患者體內(nèi)的多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，包括白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-8、IL-6 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）均顯著高于正常對照組。這些炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、高凝狀態(tài)、心肌炎癥及斑塊不穩(wěn)定等，最終引起心肌損傷。另外，肺部感染誘發(fā)的低氧血癥、休克、低血壓等情況可導(dǎo)致心肌氧供不足，而感染后機(jī)體代謝旺盛，心肌負(fù)荷增加，氧供需失衡，尤其對于存在心血管基礎(chǔ)疾病的患者，可導(dǎo)致Ⅱ型心肌梗死（氧供需失衡型）[9]。

2 心血管基礎(chǔ)疾病與COVID-19

研究數(shù)據(jù)表明，合并心血管基礎(chǔ)疾病會加重COVID-19 病情，并與死亡率升高相關(guān)。一項(xiàng)匯合了8 個臨床研究46 248 例患者的meta 分析[10]顯示，合并高血壓和心血管疾病與COVID-19 疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)：重型患者合并高血壓和心血管疾病的比例分別是輕型患者的2.36 倍（OR=2.36，95%CI1.46 ～3.83） 和3.42 倍（OR=3.42，95%CI1.88 ～6.22）。中國疾病預(yù)防和控制中心的分析[11]表明，44 672 例確診患者的總體死亡率為2.3%，而合并心血管疾病患者的死亡率則達(dá)10.5%，合并糖尿病患者的死亡率達(dá)7.3%，合并高血壓患者的達(dá)6.0%。另外，合并心血管基礎(chǔ)疾病的患者入院期間肌鈣蛋白升高更明顯，而肌鈣蛋白升高與疾病的不良預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)單中心的回顧性研究[12]分析了187 例COVID-19 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與無心血管疾病患者相比，有基礎(chǔ)心血管疾病的患者肌鈣蛋白升高的比例更高（54.5%vs13.2%）；無基礎(chǔ)心血管疾病肌鈣蛋白正?；颊叩乃劳雎蕿?.62%，有心血管疾病而肌鈣蛋白正常的患者死亡率為13.3%，無心血管疾病但肌鈣蛋白升高的患者死亡率為37.5%，而有基礎(chǔ)心血管疾病且肌鈣蛋白升高的患者死亡率高達(dá)69.4%。

3 COVID-19 患者的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)

SARS-CoV-2 感染累及心血管系統(tǒng)，可表現(xiàn)為肌鈣蛋白升高（缺血性或非缺血性）、心肌炎或心肌病、心律失常、靜脈血栓栓塞等。

3.1 肌鈣蛋白升高

研究數(shù)據(jù)[12-14]表明，住院COVID-19 患者中12%～29%出現(xiàn)肌鈣蛋白升高。武漢138 例患者的資料[15]分析提示，重型患者肌鈣蛋白升高的比例明顯高于輕型患者（22%vs2%），且46%的死亡患者存在肌鈣蛋白升高，而存活患者中僅1%合并肌鈣蛋白升高。陳晨等[16]的研究表明肌鈣蛋白升高（OR=26.91，95%CI4.09 ～177.23）、有冠狀動脈粥樣硬化史（OR=16.61，95%CI2.29 ～120.58）是COVID-19 危重型的獨(dú)立危險因素。

3.2 急性心肌梗死

既往的研究表明，嚴(yán)重的病毒感染可以導(dǎo)致炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的大量釋放，增加斑塊破裂和血栓形成的概率，導(dǎo)致急性ST 段抬高心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）或 非ST 段 抬 高 心 肌 梗死（non-ST elevation myocardial infarction，NSTEMI）。Kwong 等[17]的研究證明，與流感病毒感染前1 年及感染后7 d 至1 年的STEMI 發(fā)生率比較，感染后7 d 內(nèi)STEMI的發(fā)生率明顯增加，發(fā)病率比值（incidence rate ratio，IRR）為6.1%（95%CI3.9%～9.5%）。而另一項(xiàng)meta 研究[18]分析了5 480 例流感患者數(shù)據(jù)，流感病毒感染可以明顯增加1 周內(nèi)急性心肌梗死的發(fā)生，感染3 d 內(nèi)的IRR 為5.8%（95%CI3.6%～9.4%），4 ～7 d 降至4.5%（95%CI2.8%～7.3%）。但目前尚無資料表明冠狀病毒感染是否也會增加急性心肌梗死的風(fēng)險。另外，COVID-19 患者可以出現(xiàn)急性心肌梗死的類似癥狀、心肌標(biāo)志物升高及心電圖改變。意大利一例患者因胸痛和心電圖缺血性改變診斷為STEMI，但行急診冠狀動脈造影未見冠狀動脈病變，而隨后的檢測明確診斷其患有COVID-19[19]。

COVID-19 的流行對心肌梗死的診斷及治療有多方面的影響。一方面，SARS-CoV-2 感染可能會增加急性心肌梗死發(fā)病的風(fēng)險，造成COVID-19 流行期間急性心肌梗死的發(fā)病率有一定程度的升高；另一方面，由于COVID-19與心肌梗死的臨床癥狀及心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果有相同之處，一部分COVID-19 患者可能被誤診為心肌梗死，這給心肌梗死的診斷帶來了挑戰(zhàn)。在把握最佳介入時機(jī)時，還需要考慮到醫(yī)護(hù)人員個人防護(hù)的要求和潛在的暴露風(fēng)險。已有研究[20]表明，COVID-19 流行期間患者從出現(xiàn)癥狀到就診時間，以及從就診到球囊打開時間均有延長，這與患者無法或不愿就診、醫(yī)療資源緊張、醫(yī)護(hù)人員穿戴個人防護(hù)用品及設(shè)備消毒時間延長等多方面因素有關(guān)。

3.3 心肌炎

SARS-CoV-2 病毒同樣可導(dǎo)致心肌炎。已報(bào)道的1 例 COVID-19 相關(guān)心肌炎患者是一位63 歲男性，出現(xiàn)彌漫性心肌收縮力降低及左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降，同時合并肌鈣蛋白及IL-6 升高；接受了抗病毒治療、免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素、機(jī)械通氣及持續(xù)腎臟替代治療后患者的肌鈣蛋白、IL-6 恢復(fù)至正常水平，LVEF 恢復(fù)至68%[21]。另一例患者為53 歲女性，主要癥狀為發(fā)熱、干咳、乏力，1 周后出現(xiàn)心電圖廣泛ST段抬高，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白及N 末端B 型利鈉肽原（N-terminal-pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）升高，SARS-CoV-2 陽性。該患者的心臟磁共振成像見左右心室彌漫性收縮活動減弱，LVEF 僅35%，彌漫性心肌水腫和延遲后強(qiáng)化。經(jīng)羥氯喹、糖皮質(zhì)激素及抗病毒治療后該患者的LVEF 恢復(fù)[22]。糖皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)在COVID-19 相關(guān)心肌炎治療中的應(yīng)用價值尚不明確。根據(jù)SARS 和MERS 的研究結(jié)果，糖皮質(zhì)激素目前并不常規(guī)推薦用于COVID-19 的治療[23]；但考慮到SARS-CoV-2 病毒引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴是引起急性呼吸衰竭及暴發(fā)性心肌炎的因素之一，激素及免疫調(diào)節(jié)治療可能有一定的效果[8,24]。Tocilizumab 是一種免疫球蛋白重組人源化抗人IL-6 受體單抗，2010 年被美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于治療中度及重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在中國進(jìn)行的一項(xiàng)小規(guī)模臨床研究[25]中發(fā)現(xiàn)，給予21 例重型及危重型COVID-19患者tocilizumab 可以緩解癥狀及減緩疾病進(jìn)展。對于合并細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者，免疫抑制劑治療，如糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞因子拮抗劑等可能可以改善患者存活率[8]。

3.4 靜脈血栓栓塞

由于COVID-19 患者臥床時間增加，低氧血癥、高凝狀態(tài)及炎癥介質(zhì)對血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞，靜脈血栓栓塞的發(fā)生率明顯升高。COVID-19 患者經(jīng)超聲確診的深靜脈血栓的發(fā)生率達(dá)22.7%[26]。因此，COVID-19 患者如果出現(xiàn)病情加重，如氧飽和度降低或氣促加重，需考慮肺栓塞的可能；對于這類患者尚無研究表明何種抗凝方法更有效。一項(xiàng)針對449 例COVID-19 患者的回顧性研究中，99 例患者采用肝素（主要為低分子肝素）治療至少7 d，與未使用肝素患者相比，2 組28 d 的死亡率無明顯差別；但對于膿毒血癥誘發(fā)凝血疾病評分（sepsis-induced coagulopathy score）≥4 分 （40.0%vs64.2%，P=0.029）或D-二聚體高于正常上限6倍（32.8%vs52.4%，P=0.017）的患者，肝素組的死亡率更低[27]。另外，由于一些抗病毒藥物，如利巴韋林、洛匹那韋和利托那韋與口服抗凝藥之間存在相互作用，因此這種情況下，肝素或低分子肝素可能是個更好的選擇。

3.5 心律失常

來自武漢的一項(xiàng)研究[28]表明，7.3%（10/137）的COVID-19 患者臨床表現(xiàn)包括心悸。另一項(xiàng)研究[12]發(fā)現(xiàn)，187 例中5.9%的患者合并惡性心律失常（持續(xù)性室性心動過速或心室顫動）；與肌鈣蛋白正常的患者比較，肌鈣蛋白升高患者惡性心律失常的發(fā)生率更高（11.5%vs5.2%，P＜0.001）。因此，心律失常既可能是COVID-19 的初發(fā)臨床表現(xiàn)之一，也可能是疾病惡化的反映。

4 相關(guān)治療建議

4.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑與COVID-19

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）是心血管疾病患者的常用藥物。SARS-CoV-2 是通過結(jié)合ACE2 受體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，但ACEI/ARB 在病毒感染、表達(dá)和復(fù)制中究竟起抑制作用還是促進(jìn)的作用尚無定論。目前，在缺乏確切證據(jù)的前提下，多數(shù)指南建議ACEI/ARB 繼續(xù)維持現(xiàn)狀使用[29]。

4.2 藥物相互作用與QT 間期

來自中國10 家醫(yī)院100 例患者的一項(xiàng)研究[30]結(jié)果表明，氯喹或羥氯喹可以改善COVID-19 肺炎癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，縮短病程。法國的一項(xiàng)小規(guī)模非隨機(jī)臨床研究[31]結(jié)果顯示，75%使用羥氯喹的患者在疾病第6 日病毒轉(zhuǎn)陰，對照組僅有12.5%患者轉(zhuǎn)陰（P=0.001），而羥氯喹合并阿奇霉素治療組比單用羥氯喹組的轉(zhuǎn)陰率更高。但是，氯喹/羥氯喹和阿奇霉素都有延長QT 間期的作用。氯喹/羥氯喹主要通過細(xì)胞色素CYP2C8 和CYP3A4/5 代謝[32]，雖然阿奇霉素對細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)的影響較小[33]，但兩藥合用時，仍需警惕藥物的相互作用。

胺碘酮是常用的Ⅲ類抗心律失常藥，但胺碘酮具有一定的肺毒性，且和藥物劑量無顯著相關(guān)。曾有體外研究[34]表明胺碘酮可以抑制SARS 病毒的擴(kuò)散，但目前尚無臨床證據(jù)或相關(guān)指南確定胺碘酮在COVID-19 患者應(yīng)用中的安全性。另外，胺碘酮可以延長QT 間期，盡管其致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的可能性很低，但與某些藥物，如阿奇霉素、羥氯喹合用時，可能會進(jìn)一步延長QT 間期，應(yīng)盡可能避免，或嚴(yán)密監(jiān)測心電圖及血電解質(zhì)。

4.3 機(jī)械輔助循環(huán)支持治療在COVID-19 中的應(yīng)用

體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）曾用于治療重癥MERS 患者，且與無ECMO 支持的患者比較，使用ECMO 患者的住院期間死亡率更低[35]。大規(guī)模的臨床研究（Efficacy and Economic Assessment of Conventional Ventilatory SupportversusExtracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Adult Respiratory Failure，CESAR）[36]證實(shí)了ECMO 可以改善ARDS 患者6 個月的生存率。這些研究結(jié)果奠定了ECMO 用于ARDS 治療的基礎(chǔ)。然而，由于對COVID-19 的臨床進(jìn)程、轉(zhuǎn)歸、病理生理改變等的了解還比較有限，再加上醫(yī)療資源有限，在ECMO 使用中需要對患者的選擇、長期預(yù)后、醫(yī)療團(tuán)隊(duì)和資源的合理分配等做全方位的判斷。

5 總結(jié)與展望

盡管SARS-CoV-2 的主要靶器官是肺組織，但病毒可累及心血管系統(tǒng)，造成心肌損傷、心肌炎、靜脈血栓栓塞等?；A(chǔ)心血管疾病及病毒對心血管的累及均與預(yù)后相關(guān)，在臨床診療中不容忽視。另外，限于已有的資料，目前對病毒侵犯臟器的機(jī)制仍不完全明確，期待有更多的研究關(guān)注COVID-19 心血管系統(tǒng)受累的機(jī)制、相關(guān)表現(xiàn)及相應(yīng)的治療方案。

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