李小楠，徐喜媛

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，內(nèi)蒙古 包頭）

0 引言

膿毒血定義為宿主對感染的反應失調(diào)所致威脅生命的器官功能障礙。2017年全世界記錄了約4890萬例膿毒血癥事件，其中死亡1100萬例死亡，占全球死亡總數(shù)的19.7%。全球各地發(fā)病率存在差異，其中以在撒哈拉以南的非洲，大洋洲，南亞，東亞和東南亞的發(fā)病率及死亡率最高[1]。近年來隨著抗生素廣泛應用，致病菌耐藥率不斷攀升，這給臨床治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。人類迫切需要一種更有效的新的治療手段出現(xiàn)。

1 膿毒血癥診斷

膿毒血癥即感染+SOFA序貫器官衰竭( SOFA) 評分 ≥2分。雖然該定義運用廣泛，但其對臨床上早期的膿毒血癥的診斷準確性欠佳，容易漏診（特別是早期膿毒血癥），當后期發(fā)現(xiàn)時，已經(jīng)錯過最佳治療時期，這對臨床上醫(yī)療開展是一種嚴峻挑戰(zhàn)。如何快速準確診斷膿毒癥仍有待進一步研究。傳統(tǒng)的膿毒癥標志物，例如總白細胞計數(shù)，中性粒細胞計數(shù)和C反應蛋白，雖然敏感性較高但缺乏特異性，而且無法區(qū)分非感染或感染引起的炎癥反應。臨床上常用的血培養(yǎng)診斷雖然特異性高，但敏感性第低，耗時較長，可能延誤治療。因此如何早期快速準確診斷將顯得格外有意義。隨著人們對膿毒血癥研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)生物標志物可運用于膿毒癥患者的早期識別，特別是降鈣素原等生物標志物，即可用于早期診斷也可用于鑒別細菌感染患者[2]。這為膿毒癥早期診斷提供了希望。人們發(fā)現(xiàn)腎上腺髓質(zhì)素原可用于膿毒癥患者的早期診斷，評估病情及預后[3]。Kofoed等人發(fā)現(xiàn)六個生物標志物（sUPAR，在髓樣細胞上表達的可溶性觸發(fā)受體[sTREM]-1，巨噬細胞遷移抑制因子，c-反應蛋白（C-reactive protein,CRP）水平，降鈣素原(procaicltonin,PCT）和中性粒細胞計數(shù)）在膿毒血癥具有高度敏感性[4]。膿毒血癥相關(guān)生物標志物的發(fā)現(xiàn)為我們?nèi)绾慰焖僭\斷提供了一些理論支持。

2 膿毒血癥發(fā)病機制及各臟器損傷機制

膿毒血癥發(fā)病機制主要是免疫異常和細胞功能受損。而細胞功能損傷則包括線粒體功能障礙和細胞凋亡[5]。研究發(fā)現(xiàn)肺微血管系統(tǒng)是膿毒癥誘發(fā)的器官功能障礙的常見部位。它引起的器官損傷通常與小血管微血栓形成有關(guān)，其關(guān)鍵是內(nèi)皮細胞反應。同時研究也發(fā)缺現(xiàn)氧是膿毒血癥一個的器官功能障礙特性。膿毒癥因缺氧極易導致微血栓形成，而血栓形成會再次造成機體缺氧。所以膿毒血癥期間低氧既是微血栓形成的結(jié)果又是原因，因此如何糾正機體缺氧對治療膿毒血癥具有重要意義[6]。膿毒血癥患者常伴有心臟功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)：Toll樣受體4、白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha,TNFα）、IL-6、NO、硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）、高遷移率族蛋白B1（High mobility group protein B1，HMGB1）均參與對心臟功能損傷，而N端pro B型利尿鈉肽（NT-pro-BNP）和心肌肌鈣蛋白T（human cardiac troponin, hs-cTNT）都與敗血性休克的形成（伴或不伴有敗血性心肌?。└叨认嚓P(guān)[7]。在膿毒血癥患者研究治療中人們發(fā)現(xiàn)患者血液處于高凝狀態(tài)極易發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血 (disseminated intravascular coagulation，DIC)，而HMGB1、裂解游離的DNA、組蛋白、IL-1，IL-6，TNF-α，彈性蛋白酶，組織蛋白酶G和補體系統(tǒng)蛋白，活化嗜中性粒細胞和粒細胞等釋放顆粒的蛋白均參與DIC的形成,這些因子在膿毒癥的高凝狀及DIC的發(fā)生發(fā)展中都發(fā)揮著重要作用[8]。膿毒癥常伴隨著肝功能障礙，其診斷標準為膽紅素濃度增加＞2mg/dL和國際標準化比(International Normalized Ratio，INR)＞1.5。其發(fā)病機制為血液動力學、細胞、分子、免疫學改變導致嚴重肝細胞缺氧所致[9]。膿毒血癥常伴有急性腎損傷，其發(fā)生機制為局部腎小管周圍血流不足和腎小管上皮細胞氧化應激，膿毒血癥誘導的AKI發(fā)生的基本病理生理機制可能是微血管功能障礙，炎癥以及對炎癥損傷的代謝反應[10]。

3 膿毒血癥治療

膿毒血癥治療首要目標是恢復和維持充足的氧氣輸送至細胞。當前對膿毒癥的治療旨在通過快速控制感染，維持血液動力學穩(wěn)定，提供器官支持（如果可能）來限制器官功能障礙的發(fā)展，以確保器官功能的快速恢復[11]。膿毒血癥治療分為以下：

3.1 液體復蘇治療

膿毒癥早期很快會發(fā)展到休克狀態(tài)，因此液體復蘇治療顯得至關(guān)重要。近期阿根廷一項研究顯示膿毒癥休克患者在前3小時內(nèi)以30mL/kg液體劑量治療可明顯降低死亡率[12]。西班牙研究發(fā)現(xiàn)人工膠體復蘇的效果比晶體欠佳，其差別在腎功能不全的患者中表現(xiàn)的尤為突出。鹽溶液和平衡的晶體液相結(jié)合治療能使患者有更好的預后。而白蛋白僅限用于需要大量液體復蘇的患者[3,13]。

3.2 血管活性藥物的治療

患者經(jīng)過充分的液體復蘇后 治療效果仍很差時, 則需要應用血管收縮藥物。研究發(fā)現(xiàn)早期及時使用去甲腎上腺素可更快地控制平均動脈壓，同時改善患者預后[14]。但近期研究顯示血管加壓素對膿毒癥休克及28天死亡率無影響[15]。因此合理利用血管活性藥物是治療膿毒癥休克的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.3 抗感染治療

對于嚴重的膿毒癥，應盡早開始正確的抗生素治療（即60分鐘內(nèi)）。但沒有確切證據(jù)表明早期抗生素治療對單純性膿毒癥的益處。對于疑似膿毒血癥者運用廣譜的抗菌治療,以及對確診過度使用和/或濫用抗菌藥物可能會導致多重耐藥菌產(chǎn)生。因此如何快速準確診斷以及科學有效選擇抗生素治療顯得至關(guān)重要[16]。

3.4 免疫療法

目前膿毒癥的免疫調(diào)節(jié)治療是一個新的研究熱點，其重點在于快速恢復體內(nèi)免疫平衡，并逆轉(zhuǎn)與死亡相關(guān)的免疫系統(tǒng)功能障礙[17]。但是最近報道在疑似或者確診的膿毒癥新生兒治療中，其對患兒的死亡率或住院時間并不存在顯著影響[18]。這樣的結(jié)果令人深思，免疫療法是否確切有效有待進一步考究。

3.5 血液凈化和腎臟替代治療

膿毒血癥極易導致急性腎損傷（acute kidney injury,AKT），而AKT預防則基于膿毒血癥的治療和早期液體復蘇。這種復蘇依賴于對液體和血管活性藥物的明智使用。但近期證據(jù)表明，含淀粉的液體具有腎毒性，并會降低腎功能，富含氯化物的液體也可能對腎臟功能產(chǎn)生不利影響。因此有時擴容和藥物使用應當慎重，當患者給以充分擴容及使用血管活性藥物，腎功能仍不能滿足機體代謝需求時，血液凈化和腎臟替代療法（renal replacement therapy,RRT）就成為快速控制體內(nèi)炎癥風暴必要治療[19]。膿毒癥導致的AKT通過體外血液凈化,可有效去除體內(nèi)內(nèi)毒素，同時可能控制血漿細胞因子相關(guān)的免疫系統(tǒng)功能失調(diào)（已知可誘發(fā)器官功能障礙），可以明顯改善膿毒血癥患者的預后，降低患者28天及整體死亡率[20]。

3.6 抗凝防栓治療

膿毒血癥經(jīng)常引發(fā)DIC,抗凝治療就顯得格外重要，研究發(fā)現(xiàn)重癥急性胰腺炎的并發(fā)的膿毒血癥患者采用抗凝治療可以明顯改善預后,并且對免疫功能可能有益[21]。但最近日本研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)抗凝治療在膿毒血癥誘導的DIC中效果并不明確[22]。因此抗凝治療對膿毒癥療效仍有待進一步探討。

3.7 機械通氣（mechanical ventilation,MV）及其鎮(zhèn)靜治療

嚴重的膿毒癥極易導致呼吸衰竭，而治療呼吸衰竭則需要機械通氣輔助治療。但長時間機械通氣必然導致呼吸肌損傷，而最近研究表明及機械通氣可導致肺部的IL-6和TNF-α明顯增加，表明MV對膿毒血癥中肺可能有損傷的[23]。因此機械通氣運用于膿毒血癥治療是否恰當以及如何運用都有待研究商榷。右旋美托咪（Dexmedetomidine，DEX），一個α2腎上腺素能受體激動劑，在具有抗焦慮，鎮(zhèn)靜和止痛效果。研究發(fā)現(xiàn)DEX可減少膿毒癥模型中膿毒癥引起的損傷和細胞凋亡，同時發(fā)現(xiàn)其對肝、脾，肺和腎臟具有保護作用[24]。但鎮(zhèn)靜劑往往具有抑制呼吸等副作用，因此選擇使用鎮(zhèn)靜劑時，應當全面評估患者，合理使用鎮(zhèn)靜劑。

3.8 血糖控制

研究表明血糖控制在4.4～6.1 mmol/L的膿毒癥患者的凝血功能和短期生存率都得到了明顯改善[25]。最新研究表明糖尿病膿毒癥患者的血糖水平與死亡率之間均呈U型關(guān)系，而與他們的糖尿病狀態(tài)無關(guān)[26]。因此治療過程中應當重視患者血糖管理。

3.9 干細胞在膿毒血癥治療研究

膿毒血癥早期特征是高炎癥性免疫反應，而后期往往由于免疫抑制而變得復雜，目前膿毒癥治療效果欠佳，而干細胞作為治療膿毒癥的潛在治療劑引起科研人員的廣泛關(guān)注[27]。臨床研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)具有抗微生物特性，同時可以有效治療膿毒癥引起的器官衰竭[28]。國外研究發(fā)現(xiàn)單次輸注300萬細胞/ kg的異基因間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞不會加劇膿毒癥性休克患者血漿中細胞因子水平的升高，這從一定程度上說明了干細胞治療膿毒的安全性[29]。國外動物實驗發(fā)現(xiàn)MSC及其產(chǎn)生的細胞外囊泡通過上調(diào)IL-10的產(chǎn)生，從而促進膿毒癥小鼠模型中抑制細胞因子釋放入體循環(huán)發(fā)揮抗炎作用[30]。研究表明：人臍帶間充質(zhì)干細胞外泌體（Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Exosomes，hucMSC-Ex）通 過 上 調(diào)miR-146b水平降低IRAK1表達，從而導致NF-κB活性被抑制，并最終減輕膿毒血癥相關(guān)AKI的表達，改善膿毒血癥小鼠的存活率。因此HucMSC-Ex可能成為減少膿毒癥相關(guān)AKI的新型治療劑[31]。人們發(fā)現(xiàn)大鼠脂肪間充質(zhì)干細胞（adiposederived mesenchymal stem cells，ADMSC）通過分泌可溶性腫瘤壞死因子受體-1（soluble tumour necrosis factor receptor 1s，TNFR1），可減輕膿毒癥大鼠的肝損傷和炎癥反應，并增加了的存活率[32]。人類非限制性體細胞（human unrestricted somatic stem cells，USSC）通過促進IL-10的表達可顯著提高患有急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的小鼠的存活率。因此，USSC可能是通過抗炎潛能治療膿毒血癥的合適治療方法[33]。干細胞治療膿毒血癥展現(xiàn)出各種優(yōu)點，但遺憾的是其作用機制及安全性有待進一步研究。

4 展望

膿毒血癥是嚴重威脅人類健康的常見病，多發(fā)病。盡管已進行了數(shù)十年的研究，但其作用機制并不完全明朗，這給如何快速診斷該病帶來巨大困難。目前針對膿毒癥治療雖然方法很多，但療效差。干細胞作為一種新的治療方式，具有其獨特療效。給治療膿毒癥帶來新的曙光。但其作用機制的不明朗。如何快速診斷及更有效治療膿毒癥仍面臨諸多困難，仍需要我們不斷深入研究。