王一萍

（通遼市科爾沁區(qū)第一人民醫(yī)院，內蒙古 通遼）

0 引言

慢性鼻 - 鼻竇炎（chornic rhinosinuditis，CRS）是耳鼻咽喉頭頸外科常見疾病，其影響因素較多，涉及環(huán)境背景和基因遺傳等多種因素相互作用。以生理學角度為論點，鼻腔鼻竇引流順暢、正常的纖毛輸送功能及黏液正常分泌是鼻器官正常代謝運轉的基本條件。只要這些功能受到制約，就可能引CRS?，F(xiàn)對疾病病因及發(fā)病機制展開綜述。

1 CRS 系統(tǒng)性因素

1.1 過敏

以免疫球蛋白E 為載體的相關過敏性疾病被認為是CRS 誘導因素，其主要致病機制可能為過敏導致黏膜炎癥因子增多引發(fā)竇口梗阻，從而出現(xiàn)繼發(fā)性感染。雖然現(xiàn)階段未明確證實過敏性鼻炎可發(fā)展為CRS，但有研究顯示，CRS 實體與過敏密切相關，包括中央室性特應性疾病和過敏性鼻竇炎[1]。對于過敏性鼻竇炎，特別是免疫球蛋白介導炎性因子的過程，特別是CRS人群，相關文獻研究顯示，過敏可促進CRS 疾病發(fā)展，但過敏性炎癥爆發(fā)路徑與CRS臨床癥狀無顯著關聯(lián)[2]。WISESK[3]等得出結論，認為室內塵螨等空氣過敏原能夠破壞細胞連接載體削弱鼻腔上皮細胞功能，從而破壞免疫屏障。雖然受體識別、炎癥細胞因子和內源性抗菌劑均為免疫防御系統(tǒng)的主要成員，它們可修復受損的免疫屏障，但當患者機體免疫失衡時，自我修復系統(tǒng)失效，極易形成CRS。

1.2 基礎疾病

在臨床治療過程中，因為患者個體差異較大，CRS常合并其他基礎疾病，同時增加了治療難度。所以，在CRS 疾病形成過程中，需關注基礎疾病與CRS 之間的聯(lián)系。其中，大部分CRS 患者常合并支氣管哮喘、哮喘等呼吸道疾病。相關文獻研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道疾病與CRS 顯著相關，且兩種疾病相互影響相互制約[4]。流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，CRS 合并哮喘人群高達23%，同時支氣管哮喘患者合并鼻部癥狀人群高達80%，而CRS 合并支氣管擴張人群高達77%[5]。分層抽樣法研究得出呼吸道感染性疾病與CRS 顯著相關，其中IL-25、IL33 等炎性介質與CRS 發(fā)病機制有關。已確認氣道黏膜上皮是否正常運轉與CRS 形成密切相關，但并未逐一確定所有相關機制。進一步研究CRS 與基礎疾病的相關性有利于深度剖析CRS 致病過程。

2 CRS 宿主局部因素

2.1 鼻竇微生物菌群失衡

復雜的微生物群體與物種同步進化。研究證明，鼻竇微生物群體完整性不足與形成CRS 顯著相關。相關對比實驗研究顯示，CRS 患者缺失存在于健康群體的微生物菌群，而CRS 鼻竇大量存在正常存在頭部、眼部存在的結核棒狀桿菌，說明免疫調節(jié)可維持鼻竇微生物菌群平衡[6]。健康人群正常存在的菌群可有效防止CRS 出現(xiàn)，但一旦鼻竇微生物菌群失衡可能累及菌群感染，進而導致鼻竇微生物喪失多樣性。鼻竇微生物菌群失衡可能增加病原菌，而濫用抗生素可破壞正常菌群，減少有益微生物多樣性，正常的鼻竇微生物生態(tài)平衡遭到破壞。最新文獻研究顯示，鼻竇包含多種微生物，包括正常菌群和致病性菌群。微生物失衡可能在CRS 病理學機制種發(fā)揮重要作用。

2.2 黏膜纖毛傳輸障礙

黏膜纖毛傳輸障礙包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。其中原發(fā)性纖毛運動障礙主要是先天因素決定，主要疾病特征是纖毛不可逆性周身運動障礙。同時，研究發(fā)現(xiàn)纖毛運動障礙與周身運動障礙基因表達顯著相關，繼發(fā)性黏膜纖毛傳輸障礙與其區(qū)別為超微結構可逆性改變。原發(fā)性纖毛運動障礙會削弱黏膜纖毛自動除菌功能，其病理特征為中心微血管發(fā)育不成熟等，而繼發(fā)性纖毛運動障礙合并呼吸上皮細胞相關外周微血管異常。一旦黏膜傳輸系統(tǒng)出現(xiàn)異常，鼻粘膜會出現(xiàn)增生、水腫，隨著炎癥持續(xù)加深，鼻腔黏膜纖毛運動功能會徹底喪失，鼻竇堆積大量分泌物，出現(xiàn)感染。當鼻腔內免疫蛋白等保護物質分泌受阻，黏膜纖毛會失去自我清除能力，打破鼻腔內正常生理功能運轉。

3 細菌在CRS 中的作用

雖然CRS 病因并未明確，但初步認為細菌在CRS發(fā)病過程中起到關鍵性作用。金黃色葡萄球菌、厭氧革蘭氏陰性桿菌和表皮葡萄糖菌是CRS 主要致病菌類。CRS 發(fā)病過程中厭氧菌也起到了重要作用，排泄分泌物不足和感染程度不但加深導致厭氧菌出現(xiàn)，它可通過減少黏膜血液循環(huán)和減緩黏膜功能來減少鼻竇內氧氣分壓，而氧氣不足更適合厭氧菌生長，在多次接受治療CRS 人群中，可分離大量的銅綠假單胞菌。

真菌和細菌共同形成生物膜和超抗原，是擺脫機體免疫應答的主要機制。肥大細胞可以直接與細菌超抗原復合體交聯(lián)，可能導致肥大細胞釋放大量白介素-4 和白介素-13，介導Th2 的炎癥和組織嗜酸性粒子明顯增多。局部免疫球蛋白可介導超抗原導致鼻息肉出現(xiàn)。

細菌群在無活性或有活性的物體表明形成膜稱為生物膜，嵌入在其自身產生的細胞外基質中形成的三維膜性復合體，其中生物大分子混合物高達85%，其主要成分包括多糖、核酸和蛋白質。形成生物膜的內部細菌系統(tǒng)包括5 個相連的步驟，首先是有活性的物體表面或者無活性的物體表面被細菌接觸，然后細胞外基質表面粘附大量的細菌復合體，后形成小細菌群，形成細菌的二維復合體，當菌群達到峰值時，可促進其縱向生長，形成塔狀的細胞外基質，游離的活性菌可通過剪切力和其他外力作用分離，并轉換位置。

生物膜的特性包括兩種，免疫應答和抗藥細菌治療難以作用到生物膜上，細菌從生物膜上脫落，進入到周圍的體液循環(huán)系統(tǒng)，即使增強藥物治療也可能導致耐藥性反復上升。生物膜耐藥性抵抗機制主要為多糖基質形成的物理屏障會阻斷抗菌物質擴散。另一個特性是代謝活躍的細菌主要為大部分抗生素的作用物質，但生物膜中心營養(yǎng)物質濃度較低導致新陳代謝緩慢，限制抗菌效應。還有可能發(fā)生機制是因為滲透壓力，抗生素或跨膜通道促進細菌變異形成抵抗表型?？股匾种频挚够虮磉_導致生物膜抵抗出現(xiàn)。自臨床研究發(fā)現(xiàn)細菌生物膜在CRS 鼻竇黏膜上出現(xiàn)后，有關生物膜的研究不斷加深[7]。初步研究證實，生物膜與CRS 發(fā)病機制密切相關[8]。特別是難治愈病例，生物膜可能是引發(fā)CRS 炎癥因子不斷上升的重要因素。

中耳和上呼吸道常見的細菌包括流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和奈氏腦膜炎球菌等，其菌類可產生特殊性IgA 蛋白酶，以粉碎局部組織SIgA 依賴免疫體的酶組織損傷，細菌蛋白酶分裂產生的SIgA 難以抑制細菌凝集，并且對白細胞抗菌能力無增強作用。

4 CRS 病理機制

CRS 是一類復雜程度較高的疾病，其具體致病因素尚未明確。正常機體鼻腔鼻竇表面覆蓋一層特異性細胞和上皮細胞，黏膜之間相互作用共同形成黏膜屏障，加之黏膜纖毛清除能力較強，可有效防止抗原、微生物進入體內。CRS 患者上皮細胞損傷，纖毛數(shù)量明顯減少清除能力減弱，黏膜屏障功能受損，黏膜通透性增強，上皮杯狀細胞分泌大量黏液。鼻腔內進入微生物時，黏液纖維不能及時清除有害物質，極易引發(fā)炎癥。黏液纖毛清除功能減弱、鼻腔鼻竇屏障功能異常均是引發(fā)炎癥的影響因素，鼻腔鼻竇重組組織也是引發(fā)炎癥的重要原因。一般認為組織重組與嗜酸性粒細胞型CRS 關系密切，因生長因子過度表達，能夠提升纖維細胞活化程度。其高表達生物因子包括血小板源性生長因子、血管內皮生長因子和轉化生長因子。臨床學者認為，CRS 膠原酶過度表達，沉積的纖維素對組織重塑具有促進作用[9]。

部分CRS 患者鼻腔鼻竇內存在定植的細菌和真菌。鼻腔鼻竇內的免疫細胞可針對病原微生物發(fā)生免疫反應，從而加重炎癥因子分泌、鼻竇鼻腔黏膜損傷加深。部分上皮細胞或部分細胞分泌因子可能進入鼻竇內部增加炎癥反應。CRS 患者群體中，嗜酸性粒子、中性粒細胞、B 細胞等在炎性黏膜內大量聚集，炎性因子水平呈上升趨勢。激活這些細胞后可釋放大量中性粒子分泌大量免疫細胞，引發(fā)組織受損進而分泌大量炎性因子。炎性因子刺激會引發(fā)鼻竇血管不正常擴張、分泌粘液增多，從而出現(xiàn)鼻脹、流鼻涕等臨床癥狀。最后特殊類型的CRS 出現(xiàn)鼻息肉。在針對亞洲CRS 患者研究顯示，IL-25 在肥大細胞和上皮細胞中過度表達，并且鼻息肉小鼠經IL-25 干預后，小鼠臨床癥狀明顯緩解，說明IL-25 在CRS 發(fā)病過程中起到重要的推動作用[10]。

5 結語

綜上所述，CRS 致病因素較多且病理機制復雜性較高?，F(xiàn)階段，臨床并沒有一個完善的分類方法可治療CRS 并控制其預后。在治療方面，雖然糖皮質激素局部治療以及鼻內鏡手術在臨床廣泛應用，但仍存在部分難治愈人群。病情經手術治療及2 周以上的糖皮質激素治療未緩解患者被定義為未控制的CRS 患者。這類難治性CRS 患者治療方式仍需要更多的臨床探究，CRS 最佳治療方式的研究任重而道遠。