首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

近年來研究證明全球30%的人死于腦卒中、心臟意外等心血管疾病，其中62%的卒中事件由高血壓直接導致，49%的心肌梗死由高血壓直接導致。因此，治療高血壓的主要目標是預防腦卒中，降壓是降低心腦血管事件的關鍵。但是臨床實踐中我們發(fā)現(xiàn)許多患者高血壓治療是不規(guī)范的，尤其在聯(lián)合應用高血壓藥物時更不規(guī)范，2018年歐洲高血壓指南及2018年我國新版高血壓指南規(guī)范了高血壓聯(lián)合用藥。故筆者結合病房某高血壓患者的病情，談談如何應用指南進行高血壓聯(lián)合用藥。

病例

徐某，男性，75歲，父親因高血壓腦出血15年前去世。徐某患高血壓20年，曾做過檢查示高脂血癥，未干預。15年前由于高血壓無任何癥狀，故未服任何藥物。后因勞累后感到頭暈、頭沉，測血壓達180/100mmHg，才服用拜新同降壓藥物治療。據(jù)徐某稱血壓穩(wěn)定3年，也無任何癥狀，到醫(yī)院常規(guī)取拜新同降壓藥物，未作任何檢查。3年后，徐某感到上午頭暈、頭痛、頭沉，血壓時有波動，以早上血壓高為主，到社區(qū)醫(yī)院看病，測血壓達170/100mmHg，醫(yī)生建議服用絡合喜10mg/d治療，剛開始血壓能夠控制，頭暈、頭痛、頭沉癥狀好轉。四個月后血壓反彈達150～170/90～100mmHg，患者又感到頭暈、頭痛、頭沉，到附近醫(yī)院看病，醫(yī)生建議徐某做一些常規(guī)檢查，如大生化檢查、頸動脈超聲等項檢查，均被徐某拒絕。醫(yī)生建議服用絡合喜5mg/d、福辛普利10mg/d、開博通12.5mg/bid。經(jīng)治療血壓達130～150/80～90mmHg，頭暈、頭痛、頭沉癥狀有所緩解。一天徐某突然感到頭暈、頭沉、頭痛、惡心、嘔吐，伴右側肢體乏力，急送某大醫(yī)院測血壓190/110mmHg，生化檢查示高脂血癥，做腦CT示雙側基底節(jié)多發(fā)腦梗塞，住院治療。住院期間醫(yī)生給予川穹嗪80mg/d靜脈點滴，口服鹽酸貝利地平8mg/d、海捷亞62.5mg/d、尼莫地平20mg/tid、瑞舒伐他汀10mg/d、氯吡格雷75mg/d、阿司匹林100mg/d。一周后右側肢體乏力緩解，可以自如行走，血壓控制在130/70mmHg左右，徐某無任何癥狀。兩周后出院。

從該患者病情我們應吸取的教訓

①對于患者來講，具有高血壓遺傳因素，本身血壓就高，不能夠以有無癥狀作為高血壓治療標準，這一點在社區(qū)高血壓患者中較為普遍。高血壓患者還要定期做常規(guī)檢查，這有益于高血壓綜合防治。②該患者血壓≥160/100mmHg，應把聯(lián)合治療作為起始治療。一般來講單藥的雙倍劑量降壓效果遠不如不同種類降壓藥物聯(lián)合治療的效果。高血壓聯(lián)合治療同類藥物不宜在一起應用，該患者福辛普利與開博通不能在一起服用。③對于高血壓患者如果血壓在160/100mmHg以內(nèi)，主張高血壓藥物聯(lián)合抗血小板藥物及降脂藥物一起應用，有益于對動脈硬化性心血管疾病尤其是腦卒中的防治。④降壓治療的獲益主要來自血壓降低本身，因此，對于高血壓患者來講，降壓是硬道理，但是降壓一定要使血壓達標，還需要做到平穩(wěn)達標，盡早達標和長期達標，只有這樣才能夠最大限度地減少心腦血管疾病發(fā)生。

降壓的益處

研究顯示，對于高血壓患者來講，收縮壓在115～129mmHg范圍，心血管疾病風險開始增加。隨著血壓的升高，心血管疾病風險可大幅度增加，持續(xù)的血壓升高可以造成心、腦、腎及全身血管損害。研究表明降壓會給高血壓患者帶來益處，減少心血管事件，特別是卒中、心肌梗塞、心臟和腎臟疾病。研究表明，有效的降壓治療可降低卒中風險35%～40%，降低心肌梗死風險20%～25%，降低心力衰竭風險超過50%。預防和控制高血壓是遏制我國心腦血管疾病流行的核心策略。

高血壓患者如何選擇降壓藥物治療的時機？

首先應對高血壓患者進行評估，評估包括兩個內(nèi)容：（1）診斷性評估含三個方面：①確立高血壓診斷，確定血壓水平分級；②判斷高血壓的原因，區(qū)分原發(fā)性或繼發(fā)性高血壓；③尋找其他心腦血管危險因素、靶器官損害及相關臨床情況，從而做出高血壓病因的鑒別診斷和評估患者的心腦血管疾病風險程度，指導診斷與治療。（2）對高血壓患者進行分類與分層：根據(jù)血壓升高水平，將高血壓分為1級、2級和3級。根據(jù)血壓水平、心血管危險因素、靶器官損害、臨床并發(fā)癥和糖尿病進行心血管風險分層，分為低危、中危、高危和極高危4個層次。再根據(jù)上述情況決定高血壓患者降壓藥物治療時機。對于高危和極高危的患者，應及時啟動降壓藥物治療，并對并存的危險因素和合并的臨床疾病進行綜合治療；中?；颊呖捎^察數(shù)周，評估靶器官損害，改善生活方式，如血壓仍不達標，則應開始藥物治療；低危患者，可對患者進行1～3個月的觀察，密切隨診，盡可能進行診室外血壓監(jiān)測，評估靶器官損害，改善生活方式，如血壓仍不達標，則應開始藥物治療。

高血壓患者早期血壓達標有益于心腦血管疾病防治

國內(nèi)外對于高血壓患者血壓達標時間有一段認識過程，中國高血壓指南對達標時間的推薦不斷更新。2009中國高血壓防治指南：一般情況下，1～2級高血壓爭取在4～12周內(nèi)血壓逐漸達標，并堅持長期達標，若患者治療耐受性差或老年人達標時間可適當延長。2010中國高血壓防治指南：大多數(shù)高血壓患者，應根據(jù)病情在數(shù)周至數(shù)月將血壓逐漸降至目標水平。年輕、病程較短的高血壓患者，可以較快達標。2013中國高血壓患者教育指南：血壓達標不僅僅是要求診室血壓達標，還需要做到平穩(wěn)達標，盡早達標和長期達標。一般患者經(jīng)過4～12周的治療使血壓達標。2017國家基層高血壓防治指南：2～4周未達標，原藥加量或更換藥物或兩藥聯(lián)合。近些年來國內(nèi)外高血壓指南均一致推薦：4周內(nèi)及早達標。這是由于降壓藥物只需2周即可發(fā)揮大部分降壓療效。2013ESC/ESH高血壓管理指南指出：在降壓治療開始后，第2～4周隨訪是非常重要的，可以及時評估降壓療效和不良反應。高血壓很多時候沒有明顯癥狀，但高血壓很大程度上是血管性疾病，起始血壓控制不良會加劇心血管的損傷，而到出現(xiàn)明顯癥狀時已很難逆轉，因此，從醫(yī)生層面和患者層面，必須充分認識到早期血壓管理的重要性。高血壓本質是心血管綜合征，血壓及早達標可延緩血管病變進程。ACTION研究：治療前6周SBP控制越好，心腦血管事件發(fā)生風險越低。VALUE研究：1個月內(nèi)有效降壓可顯著減少心血管事件。FEVER亞組分析：1個月內(nèi)血壓達標與3～6個月達標相比顯著降低心血管事件及全因死亡率。血壓及早達標能提高患者積極治療的信心，若不能及早控制血壓，患者治療信心和依從性會大大降低。

高血壓的治療目標

高血壓治療的根本目標是降低發(fā)生心、腦、腎及血管并發(fā)癥和死亡的總危險。降壓治療的獲益主要來自血壓降低本身。在改善生活方式的基礎上，應根據(jù)高血壓患者的總體風險水平?jīng)Q定給予降壓藥物，同時干預可糾正的危險因素、靶器官損害和并存的臨床疾病。在條件允許的情況下，應采取強化降壓的治療策略，以取得最大的心血管獲益。Lancet薈萃分析：高血壓患者SBP降至＜130mmHg，進一步降低心腦血管事件和死亡風險。降壓目標：①一般高血壓患者：一般高血壓患者應降至<140/90mmHg；能耐受和部分高危及以上的患者可進一步降低至<130/80mmHg。②老年高血壓：65～79歲的老年人，首先應降至<150/90mmHg，如能耐受，可進一步降至<140/90mmHg；≥80歲的老年人應降至<150/90mmHg。③特殊患者：妊娠高血壓患者<150/100mmHg；腦血管病患者：病情穩(wěn)定的腦卒中患者為<140/90mmHg，急性缺血性卒中并準備溶栓者＜180/110mmHg；冠心病患者<140/90mmHg，如果能耐受可降至<130/80mmHg，應注意DBP不宜降得過低；一般糖尿病患者的血壓目標<130/80mmHg，老年和冠心病<140/90mmHg；慢性腎臟病患者：無蛋白尿<140/90mmHg，有蛋白尿<130/80mmHg；心力衰竭患者<140/90mmHg。

聯(lián)合降壓治療的益處

CHINA PEACE研究顯示：在接受治療的高血壓患者中，高達76.1%血壓未達標。在接受治療但血壓未達標的患者中，有高達81.5%使用單藥治療。無論采用哪種降壓藥物，最多1/3的患者通過單藥治療實現(xiàn)血壓控制，可見2/3的患者需要通過聯(lián)合治療實現(xiàn)血壓控制。對于已接受降壓治療的患者，即使血壓控制在140～159/80～99mmHg，心血管風險仍很高，需要積極降壓治療。研究發(fā)現(xiàn)應用單藥治療高血壓，如超過1.4個月血壓未得到良好控制，心血管事件及全因死亡風險顯著增加12%。因此，國內(nèi)外指南一致指出降壓治療的主要目的是降壓達標并維持血壓達標。高血壓患者需在2～4周內(nèi)及早達標，若治療一個月內(nèi)血壓不能達標，應立即調(diào)整降壓方案。

如何進行降壓藥物的聯(lián)合治療

2015臺灣高血壓指南：降壓幅度與降壓藥片數(shù)及種類相關，增加藥物種類的降壓增幅遠大于增加藥物片數(shù)。標準劑量的1種降壓藥可使SBP降低10mmHg，兩種不同類別的降壓藥合用可使SBP降低20mmHg，而劑量加倍僅使SBP進一步降低2mmHg。標準劑量的1種降壓藥可使DBP降低5mmHg，兩種不同類別的降壓藥合用可使DBP降低10mmHg，而劑量加倍僅使DBP進一步降低1mmHg。故筆者不主張單藥劑量加倍的聯(lián)合用藥方法，主張不同類別的降壓藥物聯(lián)合應用。聯(lián)合用藥的適應癥：血壓≥160/100mmHg或高于20/10mmHg的高血壓高危人群，往往初始治療即需要應用2種降壓藥物，如血壓超過140/90mmhg，也可以考慮初始聯(lián)合降壓藥物治療。如果仍不能達到目標血壓，可在原藥基礎上加量，或可能需要3種甚至4種以上降壓藥物。聯(lián)合用藥的方法選擇：二藥聯(lián)合時，降壓作用機制應具有互補性，同時具有相加的降壓作用，并可以互相抵消或減輕不良反應。聯(lián)合治療方案：①優(yōu)先選擇的聯(lián)合降壓方案：鈣拮抗劑+ACEI或ARB；ACEI或ARB+低劑量利尿劑；鈣拮抗劑+β受體阻滯劑；鈣拮抗劑+利尿劑。②次要推薦：利尿劑+β受體阻滯劑；α受體拮抗劑+β受體阻滯劑；鈣拮抗劑+保鉀利尿劑；吩噻嗪類利尿劑+保鉀利尿劑。③如果控制不佳，可以采用三種藥物聯(lián)合：如鈣拮抗劑+ACEI或ARB+利尿劑。

這些聯(lián)合方案的共同特點是所產(chǎn)生的附加降壓效果較小，不良反應風險明顯增加。不推薦的聯(lián)合降壓方案：①ACEI聯(lián)合ARB：ONTARGET研究顯示，ACEI與ARBA聯(lián)用不能減少心血管終點事件發(fā)生，卻顯著增加了不良反應風險，即低血壓反應、高鉀、腎功能和心絞痛惡化、因心絞痛住院和需要做血管重建術事件有所增加。②RASI聯(lián)合β受體阻滯劑：不提倡β受體阻斷藥與血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑聯(lián)合治療高血壓，因β受體阻斷藥降低腎素水平，可減弱ACE抑制劑的作用，降壓幅度小于單藥治療。但從靶器官保護的角度來講，β阻滯劑與ACEI或ARB的聯(lián)合是目前推薦用于高血壓合并冠心病或心力衰竭的標準治療，ACEI或ARB對糖代謝的有利作用可能抵消β阻滯劑潛在的對糖代謝的不利影響。③β受體阻滯劑聯(lián)合非二氫吡啶類CCB：兩類藥物聯(lián)用時可抑制心率和房室傳導，導致嚴重心動過緩或心臟傳導阻滯。對老年人，有病態(tài)竇房結綜合征、傳導阻滯者慎用或忌用。④中樞作用藥物聯(lián)合β受體阻滯劑。