馬駿馳，王克華

（1.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，山東 濟南；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院生殖與遺傳中心，山東 濟南）

1 病歷資料

患者，女，25 歲，2014 年結婚，同居，性生活正常，婚后未避孕未孕至今，2016 年行自然周期排卵監(jiān)測+指導同房4 個周期未孕。2016 年12 月行子宮輸卵管造影示：宮腔顯影，常大，左側輸卵管迂曲，彌散欠佳，右側輸卵管迂曲，彌散局限。2017 年2 月22 日于本中心行長效長方案IVF，取卵28 枚，2PN16 枚，D3 胚胎10 枚，行全胚凍存。

2 治療方法及效果

2017 年4 月自然周期移植2 枚D3 胚胎，未孕。2017 年7 月替代周期移植2 枚D3 胚胎，未孕。后行宮腔鏡探查術，術后診斷：多發(fā)性子宮內(nèi)膜息肉。2017 年10 月行降調(diào)節(jié)+替代周期移植2 枚D3 胚胎，未孕。2018 年3 月查CA125：223.4ng/mL，后于2018 年4 月復查CA125：171.2ng/mL，查女性腫瘤系列，余未見異常，行PPD 實驗示陰性；生殖抗體：ACA-IgG：1.272（陽性），予貝依3.75mg，28 天后復查CA125：64.7ng/mL，繼予貝依3.75mg，28天后復查CA125：124.4ng/mL，繼予貝依3.75mg，14 天后再次查CA125 示：258.3ng/mL，遂行B 超，B 超未見明顯異常。后兩次檢測CA125 明顯升高?；颊哂谙萍澳[瘤科會診，均排除相關疾病?；颊哂?018 年8 月行腹腔鏡下盆腔粘連分解+雙側輸卵管傘端造口+宮腔鏡檢查+子宮輸卵管通液術，宮腔鏡下見宮頸管形態(tài)大致正常，宮腔形態(tài)可，子宮內(nèi)膜薄，色紅，充血明顯，并見部分滲血，雙側輸卵管開口均不可見，置腹腔鏡見：子宮正常大小，表面布滿水泡狀粘連帶，雙側輸卵管與雙側卵巢均膜性粘連，并粘連固定于闊韌帶后葉，分離粘連后見雙側輸卵管略增粗，僵硬，傘端閉鎖，為盲端，雙側卵巢外觀無異常，直腸表面布滿水草樣粘連帶。術后診斷：1.盆腔粘連，2.慢性盆腔炎，3.雙側輸卵管閉鎖，4.子宮內(nèi)膜炎。術后4 個月復查CA125：12.9ng/mL，ANAb：77.35U/mL（陽性），ANA 譜示：抗組蛋白抗體1+，抗雙鏈DNA 抗體1+，補體C3、C4：陰性；風濕四項：陰性；狼瘡抗凝物：LA1/LA2：1.15，予醋酸潑尼松、阿司匹林腸溶片、羥氯喹、低分子依諾肝素鈉注射液、中藥治療3 月，復查狼瘡抗凝物系列未見異常，ANA 譜示：抗組蛋白抗體2+，抗雙鏈DNA 抗體2+。結合風濕免疫科意見，與患者商議后，于2019-06-30 行自然周期凍融胚胎移植術，術后予黃體酮注射液、地屈孕酮片補充孕激素，強的松、羥氯喹、中藥調(diào)節(jié)免疫，低分子依諾肝素鈉注射液增加內(nèi)膜血供，2019-07-22B 超示：早孕（符合5W），2019-08-19 復查D-二聚體未見異常，B 超提示：宮內(nèi)早孕（符合9W3d），停黃體酮注射液、強的松、阿司匹林腸溶片，低分子肝素鈉改為每三天一次（6000iu），2019-09-02B 超示：胎心163 次/分，律整，頸項透明層厚約0.14 厘米，提示：早孕（符合11W2d），停低分子依諾肝素鈉注射液，后于當?shù)匦蠳IPT 示：胎兒21-三體、18-三體、13-三體均為低風險，2019-10-30 復查凝血、狼瘡抗凝物、ANA 譜均未見異常，D-二聚體0.71mg/L。

3 討論

3.1 反復種植失敗病因

3.1.1 免疫因素

（1）抗心磷脂抗體（ACA）：ACA 主要損害胚胎種植時初始血管化，初始血管化是種植成功的前提，這可能是ACA 陽性導致種植失敗的原因[1]。（2）抗核抗體（ANA）：主要分為抗DNA 抗體、抗組蛋白抗體、抗非組蛋白抗體、抗核仁抗體4 類。抗dsDNA 抗體具有細胞毒性，可以誘導細胞凋亡[2]，細胞凋亡一旦超出正常范圍，就會發(fā)生胚胎發(fā)育停滯，或者進一步導致胚胎失去活性[3]。（3）狼瘡抗凝物系列（LA）：LA 已經(jīng)被證實是復發(fā)性流產(chǎn)的致病因素之一[4]，也是導致反復種植失敗的一個危險因素。

3.1.2 炎癥反應

（1）慢性盆腔炎：患者的CA125 水平的增高與炎癥狀態(tài)相關。有研究表明，盆腔炎患者的CA125 與炎癥細胞因子呈正相關[5]。（2）子宮內(nèi)膜炎：可降低子宮內(nèi)膜容受性，從而導致反復種植失敗。

3.1.3 血栓前狀態(tài)

血栓前狀態(tài)分為遺傳性血栓前狀態(tài)和獲得性血栓前狀態(tài)，2017 年11 月ESHRE 反復妊娠失敗的臨床指南中指出：反復妊娠失敗患者應行易栓癥的篩查，不建議常規(guī)進行遺傳性血栓前狀態(tài)相關因素檢測，除非患者有家族史，建議常規(guī)行獲得性血栓前狀態(tài)檢測，尤其是抗磷脂相關抗體的檢測[6]，獲得性血栓前狀態(tài)指標LA 和ACA 與妊娠丟失和反復種植失敗有關，它們主要損害胚胎種植時初始血管化，這是妊娠成功的前提[1]。

3.2 反復種植失敗藥物治療

3.2.1 免疫抑制劑治療

（1）腎上腺皮質(zhì)激素：對于抗核抗體陽性的復發(fā)性流產(chǎn)患者建議采用腎上腺皮質(zhì)激素治療[7]，腎上腺皮質(zhì)激素可改善RIF 患者Th1/Th2 細胞因子平衡，提高臨床妊娠率。（2）羥氯喹：具有抗血栓、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。

3.2.2 抗凝藥物治療

（1）阿司匹林：減少或預防微小血栓形成；有助于胎盤形成。（2）低分子肝素：有助于滋養(yǎng)細胞侵襲，減少滋養(yǎng)細胞凋亡；改善子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎植入率[3]。

3.2.3 中藥復方制劑

由黃芪、大棗、阿膠、淫羊藿、苦參、當歸等組成。大棗補氣養(yǎng)血、健脾安神，大棗多糖可以提高補體活性，促進淋巴細胞增殖，抑制促炎性細胞因子[8]。黃芪益氣固表，補氣升陽，黃芪多糖作為黃芪的活性成分，可以在炎癥時降低炎癥因子的產(chǎn)生，也可以在免疫低下時提高免疫力[9]。苦參清熱燥濕，苦參堿通過下調(diào)炎性細胞因子產(chǎn)生抗炎作用[10]。阿膠滋陰補血，可以減少凝血酶原時間，降低血管通透性[11]。當歸活血補血，淫羊藿補腎壯陽。

3.3 妊娠后免疫狀態(tài)變化

妊娠期，胎盤細胞可通過分泌大量雌激素、人絨毛膜促性腺激素、前列腺素等，使母體免疫向Th2 型轉化，參與調(diào)節(jié)母胎免疫耐受[12]。同時女性性激素可調(diào)節(jié)蛻膜免疫細胞，有助于母胎免疫耐受的形成。在正常妊娠過程中HCG 可促進表達IL-10 的Breg 細胞的增殖，從而調(diào)控不利于成功妊娠的免疫反應[13]。

總之，反復種植失敗患者病因較多，需要多學科診療，因此學習、熟練掌握反復種植失敗相關知識、拓寬臨床思維，選擇恰當?shù)闹委煼绞剑瑢τ谔岣吲咛シN植率、提高活產(chǎn)率有很大的幫助。