李明珍，許霞美，何韶華，沈美華，靳英輝,4*，譚力銘

1.懷化市第二人民醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心（湖南懷化 418000）

2.懷化市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（湖南懷化 418000）

3.懷化市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科（湖南懷化 418000）

4.武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（武漢 430071）

5.懷化市第二人民醫(yī)院臨床藥學(xué)部（湖南懷化 418000）

自2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎（Corona virus disease 2019，COVID-19）迅速威脅全人類健康，已成為全球性重大的公共衛(wèi)生事件[1]。截至2020年10月31日，全球已向WHO報(bào)告45 140 131例COVID-19確診病例，其中死亡病例1 182 747例[2]。在COVID-19疫情爆發(fā)早期，本研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)WHO的快速建議指南手冊(cè)[3]基于間接證據(jù)發(fā)布了COVID-19診斷與治療的快速建議指南[4]。疫情爆發(fā)后國(guó)內(nèi)外針對(duì)COVID-19的大量臨床研究陸續(xù)發(fā)表，為COVID-19的臨床實(shí)踐管理提供了直接研究證據(jù)。這些證據(jù)推動(dòng)我們更新COVID-19藥物預(yù)防、診斷、治療與出院管理臨床實(shí)踐指南（以下簡(jiǎn)稱指南）[5]。本文對(duì)指南納入的COVID-19治療方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，旨在全面評(píng)估COVID-19治療相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的可靠性，以期為COVID-19后續(xù)指南的制作及更新提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型為系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析；②研究對(duì)象為確診COVID-19的成人患者,其性別、種族、嚴(yán)重程度等均不限；③干預(yù)措施為對(duì)COVID-19患者實(shí)施治療，治療方式不限；④結(jié)局指標(biāo)：關(guān)鍵指標(biāo)為死亡率、危重轉(zhuǎn)化率、重癥監(jiān)護(hù)室的入住率或入住時(shí)間以及序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分。重要指標(biāo)為氧合指數(shù)/氧合血紅蛋白飽和度、SARSCoV-2 RT-PCR檢測(cè)陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰性時(shí)間/比率、肺部影像學(xué)改善或病變吸收時(shí)間/比率、臨床改善時(shí)間、臨床治愈時(shí)間/比率、肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)、體溫/體溫恢復(fù)正常的時(shí)間、住院時(shí)間、機(jī)械通氣的發(fā)生率/時(shí)間以及病毒載量。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的研究(保留信息最全面或最新的研究)；②無法獲取全文；③無法提取數(shù)據(jù)；④非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，補(bǔ)充檢索部分感染或呼吸相關(guān)的重要醫(yī)學(xué)期刊（新英格蘭、柳葉刀、JAMA雜志等）、預(yù)印本平臺(tái)（bioRxiv、chemRxiv、中國(guó)科學(xué)院科技論文預(yù)發(fā)布平臺(tái)等）和臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心、歐盟臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心、國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心）收集新型冠狀病毒肺炎治療相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析。檢索時(shí)間為2019年12月1日至2020年7月8日。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充檢索。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括新型冠狀病毒、新型肺炎、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析等。英文檢索詞包括 COVID-19、SARS- CoV-2、systematic review、Meta analysis等。以PubMed檢索COVID-19免疫療法為例，見框1。其余部分的檢索策略詳見已發(fā)表的英文版指南[6]。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則通過討論或由第三方解決。篩選文獻(xiàn)時(shí)首先閱讀文題與摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，通過進(jìn)一步閱讀全文，確定是否最終納入。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括原始研究數(shù)量、納入研究類型、樣本量、主要結(jié)論等；②質(zhì)量評(píng)價(jià)的相關(guān)要素，如質(zhì)量評(píng)價(jià)工具的選擇。

框1 PubMed檢索策略Box 1.PubMed search strategy

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

采用AMSTAR 2[7]評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量。AMSTAR 2包括16個(gè)條目，從選題、研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)提取等過程進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，且具有較好的評(píng)價(jià)者間一致性和實(shí)用性[8]。考慮COVID-19類文獻(xiàn)發(fā)表具有時(shí)效性且研究時(shí)間有限，本研究將關(guān)鍵條目調(diào)整為4個(gè)條目，分別為條目1、4、9和11。各條目評(píng)價(jià)結(jié)果為“是”、“部分是”、“否”三個(gè)答案。每個(gè)研究依據(jù)評(píng)價(jià)的總體質(zhì)量進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)，依次劃分為高、中、低、極低4個(gè)等級(jí)[8]。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征

納入6篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，其納入原始研究的類型為RCT、隊(duì)列研究、病例系列、NRSI、非對(duì)照NRSI。研究主題涉及藥物治療、免疫治療。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具主要為Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具、NOS、ROBINS-I、ROB2.0。納入研究的基本特征見表1。

2.2 AMSTAR 2評(píng)價(jià)結(jié)果

納入6篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，AMSTAR 2評(píng)價(jià)結(jié)果顯示1篇研究方法學(xué)質(zhì)量為高，3篇為中等，1篇為低，1篇為極低。針對(duì)具體條目：納入研究中僅2篇提前注冊(cè)前期方案，提供了注冊(cè)號(hào)；僅1篇解釋納入研究類型的原因；2篇檢索過程不規(guī)范，文中未提及是否采用雙人重復(fù)式文獻(xiàn)選擇；1篇數(shù)據(jù)提取不規(guī)范，文中未提及是否為雙人重復(fù)式數(shù)據(jù)提?。?篇僅在文獻(xiàn)篩選流程圖中簡(jiǎn)略概述排除原因，但未列出具體的排除文獻(xiàn)清單；1篇未使用質(zhì)量評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)原始文獻(xiàn)；僅1篇Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道了納入研究的資助來源，其余文獻(xiàn)均未提及納入研究是否有資助來源；3篇在討論每個(gè)研究結(jié)果時(shí)未考慮納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；3篇未對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行合理的解釋；3篇未對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行充分調(diào)查；1篇未報(bào)告是否存在潛在的利益沖突。具體評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1.Basic characteristics of the included studies

3 討論

目前，COVID-19發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，尚無特效療法及特效藥物[15]。全球各國(guó)家、各地區(qū)的科學(xué)工作者也一直致力于COVID-19治療的研究，陸續(xù)有臨床研究發(fā)表。同時(shí)，清楚的介紹和解釋研究結(jié)果，并適當(dāng)?shù)南蚺R床醫(yī)生、公眾及政策制定者傳達(dá)研究結(jié)果也至關(guān)重要[16]。本文納入了研究團(tuán)隊(duì)制作指南中的6篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，其中4篇為藥物治療、2篇為免疫治療。

納入研究的4篇藥物治療中， 1篇為糖皮質(zhì)激素治療、3篇為抗病毒治療。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)藥物治療COVID-19相繼開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，研究多集中于瑞德西韋、阿比多爾、干擾素、羥氯喹等[17-19]，其中爭(zhēng)議較大的為瑞德西韋、羥氯喹。本文納入的證據(jù)表明，氯喹或羥氯喹并不能改善COVID-19的臨床結(jié)局[9,11]，這與指南推薦意見一致[5]。本文納入的證據(jù)認(rèn)為瑞德西韋治療COVID-19患者可能是有效和安全的，大部分益處發(fā)生在治療開始的前14天[10]，指南推薦意見為弱推薦。指南提出由于瑞德西韋治療效果的不一致性和研究的局限性，對(duì)證據(jù)級(jí)別進(jìn)行降級(jí)（詳細(xì)內(nèi)容見英文版指南的證據(jù)總結(jié)表）。盡管瑞德西韋對(duì)COVID-19患者生存率的影響尚不清楚，考慮后續(xù)的研究結(jié)果可能為這種治療提供有力的證據(jù)，因此指南推薦建議為弱推薦[5]。指南發(fā)布后，10月8日Beigel等[20]在新英格蘭雜志發(fā)表了瑞德西韋治療COVID-19的最終報(bào)告，結(jié)果顯示在第15天，瑞德西韋組的死亡率為6.7%，安慰劑組的死亡率為11.9%，研究認(rèn)為瑞德西韋組患者比安慰劑組患者更有可能在第15天獲得臨床改善。National Institute of Health于今年10月發(fā)布的指南中提出根據(jù)COVID-19患者的不同臨床分型給予不同的推薦意見[21]。10月22日，瑞德西韋獲美國(guó)食品藥品管理局正式授權(quán)，成為美國(guó)首個(gè)獲批的新冠治療藥物[22]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)基于證據(jù)認(rèn)為使用地塞米松可能有效降低重癥COVID-19的死亡率[13]。在此證據(jù)中，納入的大多數(shù)隊(duì)列研究的樣本量較小，且研究結(jié)果具有不一致性，難以推斷皮質(zhì)類固醇的確切保護(hù)作用，但考慮其中一項(xiàng)多中心、大樣本的RECOVERY試驗(yàn)仍清楚地證實(shí)了糖皮質(zhì)激素治療在降低重癥患者死亡率方面的有效性，因此指南建議當(dāng)重型或危重型的COVID-19患者出現(xiàn)病情急劇惡化時(shí)，可考慮使用小劑量、短療程的糖皮質(zhì)激素治療[5]。這與我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)最新版診療方案的推薦意見一致[23]。

表2 AMSTAR2工具評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2.Evaluation results of AMSTAR2 tool

在免疫治療方面，系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論為在標(biāo)準(zhǔn)化治療中添加托珠單抗可能降低重癥COVID-19的死亡率[12]。但考慮此證據(jù)納入的原始研究中有重要的混雜因素及顯著的異質(zhì)性，因此給予降級(jí)處理，故認(rèn)為沒有足夠的證據(jù)支持或反對(duì)使用白細(xì)胞介素-6抑制劑[5]。一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)指出對(duì)使用恢復(fù)期血漿治療COVID-19患者的安全性和有效性持不確定的態(tài)度[14]，指南對(duì)此持相同的意見[5]。

綜上所述，雖然指南基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的相關(guān)證據(jù)對(duì)COVID-19患者的治療給出了推薦意見，但部分結(jié)論尚不能確定，仍需大樣本、長(zhǎng)期隨訪的高質(zhì)量研究來證實(shí)。

本文納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析尚存在一些不足：①短時(shí)間內(nèi)爆發(fā)COVID-19疫情，疾病本身具有不確定性，且研究時(shí)間有限，原始研究質(zhì)量良莠不齊，可能對(duì)合并的研究結(jié)果產(chǎn)生影響，降低其真實(shí)性和可靠性；②部分系統(tǒng)評(píng)價(jià)的報(bào)告不全面、不完整，其方法學(xué)的嚴(yán)格性和科學(xué)性均未描述，導(dǎo)致對(duì)結(jié)果的分析產(chǎn)生困難；③前期的研究設(shè)計(jì)方案存在缺陷：納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中僅2篇提前制定前期研究方案，提供了注冊(cè)號(hào)；④文獻(xiàn)篩選過程欠嚴(yán)謹(jǐn)：2篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)未進(jìn)行雙人篩選文獻(xiàn)，4篇文獻(xiàn)只在文獻(xiàn)篩選流程圖中簡(jiǎn)略概述排除原因，但未列出具體的排除文獻(xiàn)清單；⑤不恰當(dāng)?shù)暮喜⒀芯糠椒ǎ涸谶M(jìn)行Meta分析時(shí)，異質(zhì)性分析只進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，多數(shù)未對(duì)異質(zhì)性產(chǎn)生的原因進(jìn)行亞組分析或解釋,且未評(píng)估發(fā)表偏倚，可能對(duì)研究結(jié)果的真實(shí)性產(chǎn)生影響；⑥對(duì)相關(guān)資助來源的報(bào)告存在缺陷：本文納入的文獻(xiàn)中5篇均未提及納入研究是否有資助來源，可能潛在影響結(jié)果的客觀性。⑦由于語(yǔ)言限制，本文僅納入中英文文獻(xiàn)，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

4 結(jié)語(yǔ)

充分認(rèn)識(shí)COVID-19患者病情的演變規(guī)律，提早預(yù)警，識(shí)別重癥患者，給予恰當(dāng)?shù)闹委?，?duì)有效提高治愈率、降低病死率具有重大意義。COVID-19對(duì)全球公共衛(wèi)生和人類健康影響廣泛，目前仍為國(guó)際研究熱點(diǎn)。研究者在今后的研究中應(yīng)注重研究方案的設(shè)計(jì)、注冊(cè)及實(shí)施，降低本文中提及的問題，從而形成高質(zhì)量的證據(jù)資源，為COVID-19臨床實(shí)踐指南的構(gòu)建提供可靠的證據(jù)支持。指南檢索日期截至2020年7月8日，后續(xù)證據(jù)的更新可能會(huì)影響結(jié)果。本文為指南納入證據(jù)評(píng)價(jià)的第一篇，后續(xù)會(huì)呈現(xiàn)診斷性研究、非隨機(jī)干預(yù)性研究的證據(jù)評(píng)價(jià)。