李鳴，皇甫建，肖瑞

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 呼和浩特；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)分子病理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古 呼和浩特）

0 引言

2型糖尿病 (Type 2 diabetes mellitus, T2DM)作為一種慢性代謝性綜合征，因其全身性、持續(xù)性、進(jìn)行性出現(xiàn)多臟器損傷，成為21世紀(jì)危害性疾病。隨著脂肪細(xì)胞因子的多種作用被逐步發(fā)掘，其中對于糖尿病的研究被廣泛重視。一些研究發(fā)現(xiàn)，眾多脂肪細(xì)胞因子參與到T2DM微血管病變的各個環(huán)節(jié)，本文就幾種脂肪因子對2型糖尿病微血管病變的影響進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 內(nèi)臟脂肪組織絲氨酸蛋白酶抑制因子(Vaspin)

Vaspin是一種新型脂肪細(xì)胞因子，是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族中的一員，在大鼠、小鼠及人體內(nèi)各由412、414、415個氨基酸組成，其三者具有同源性。它是由Hida等人從T2DM大鼠 模 型OLETF（Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty）大 鼠 的白色內(nèi)臟脂肪組織中提取。研究發(fā)現(xiàn)[1]，vaspin在內(nèi)臟脂肪組織中的表達(dá)具有特異性，其表達(dá)水平在OLETF大鼠的體重和胰島素抵抗水平最高時（即30 周齡）時升高，在OLETF大鼠糖尿病病情持續(xù)進(jìn)展，于50周齡時降低。 應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物（Thiazolidinediones,TZDs）或胰島素治療后，血清vaspin水平可趨于正常化。在給高脂高糖飼養(yǎng)的18周齡ICR（Institute of Cancer Research）小鼠腹腔注射重組vaspin后的第120分鐘時，小鼠血糖水平顯著下降，盡管胰島素水平未見明顯變化，但胰島素敏感性增高，證明vaspin具有胰島素增敏作用[1,2]。

Vaspin也可以在基因表達(dá)層面改善胰島素的敏感性，改變肥胖小鼠內(nèi)臟脂肪組織的細(xì)胞因子譜表達(dá)。給高脂高糖飲食誘導(dǎo)的肥胖ICR小鼠連續(xù)2周腹腔注射重組vaspin后發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)瘦素、腫瘤壞死因子α和抵抗素水平下降，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4、脂聯(lián)素水平升高，這一結(jié)果既能夠表明vaspin逆轉(zhuǎn)了一些引起胰島素抵抗的相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，又能表明vaspin調(diào)節(jié)了某些細(xì)胞因子的表達(dá)水平，使其趨于正常，從而增加胰島素的敏感性[1]。

英國前瞻性糖尿病研究(UK Prospective diabetes study,UKPDS)以及其他一些研究[3-5]表明，血糖的良好控制對于延緩糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。Gulcelik等人[6]將37名女性2型糖尿病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，相較2型糖尿病無并發(fā)癥的女性患者，2型糖尿病伴有微血管并發(fā)癥的女性患者血清vaspin水平較低，表明糖尿病微血管病變與vaspin表達(dá)水平相關(guān)。從而推測[7]vaspin對延緩糖尿病發(fā)展的作用具有代償性，可能伴隨微血管并發(fā)癥的發(fā)展而減弱甚至停止。

也有研究發(fā)現(xiàn)[8]，血清vaspin水平在腎小球?yàn)V過率大于50mL/min的對照組和需長期血液透析的糖尿病患者中表達(dá)無統(tǒng)計學(xué)差異，這也可證明隨著2型糖尿病病程的延長及病情的進(jìn)展，vaspin表達(dá)進(jìn)行性下降，其抑制微血管并發(fā)癥的代償機(jī)制停止，導(dǎo)致微血管損害的進(jìn)一步加重。

綜上，vaspin是一種胰島素增敏因子，通過監(jiān)測vaspin的水平變化可預(yù)估糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

2 內(nèi)臟脂肪素（Visfatin/pre-B cell colony enhancing factor,PBEF）

Visfatin是一種富集于人和小鼠的內(nèi)臟脂肪中脂肪因子，其基因是一種高度保守的管家基因。Visfatin與一種已知的前B細(xì)胞集落刺激因子（Pre-B cell colony enhancing factor,PBEF）的蛋白表達(dá)相同，多表達(dá)于骨髓、肌肉及肝臟組織[9]。Fukuhara等人[10]對肥胖的II型糖尿病小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，隨著小鼠體重上升，內(nèi)臟脂肪中的visfatin mRNA表達(dá)水平升高，血漿visfatin水平同樣升高，而皮下脂肪及肝組織的visfatin mRNA則變化不大。進(jìn)一步對101名男、女性受試者進(jìn)行CT檢查發(fā)現(xiàn)，血清visfatin濃度與內(nèi)臟脂肪含量密切相關(guān)，而與皮下脂肪的相關(guān)性則不強(qiáng),因此稱為內(nèi)臟脂肪素。

體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)證實(shí)，visfatin可促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞和L6肌細(xì)胞對葡萄糖的攝取，抑制肝細(xì)胞的葡萄糖釋放。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)visfatin可誘導(dǎo)肝臟中胰島素受體（insulin receptor,IR）、胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate 1,IRS-1）和胰島素受體底物-2（insulin receptor substrate 2,IRS-2）的酪氨酸磷酸化，通過與IR受體結(jié)合激活胰島素信號，具有類似胰島素樣的降糖作用[10]。在臨床研究方面，Chen等[11]發(fā)現(xiàn)visfatin是一種與炎癥相關(guān)的因子，visfatin濃度的升高與T2DM的發(fā)生密切相關(guān)，多元Logistic回歸分析顯示visfatin可為T2DM的獨(dú)立關(guān)聯(lián)因素。

Qu等人[12]的研究證實(shí)visfatin在大鼠視網(wǎng)膜組織中有表達(dá)，主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層、內(nèi)叢狀層和外網(wǎng)狀層，隨著糖尿病病情的發(fā)展，表達(dá)逐漸增加。由于視網(wǎng)膜組織中也有胰島素受體IR存在，因此他們認(rèn)為visfatin可能通過其胰島素樣功能降低血糖、改善視網(wǎng)膜血糖環(huán)境從而起到保護(hù)視網(wǎng)膜，延緩微血管病變發(fā)生發(fā)展的作用。

Wang等人[13]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy,DR)患者血清和玻璃體的visfatin表達(dá)水平較正常人升高。其中，糖尿病增殖期視網(wǎng)膜病變(Proliferarive diabetic retinopathy,PDR)患者相較于糖尿病非增殖期視網(wǎng)膜病(Nonproliferative diabetic retinopathy,NPDR)變患者的血清和玻璃體visfatin水平更高。這也證實(shí)visfatin水平與DR的存在和嚴(yán)重程度相關(guān)，可以作為預(yù)測DR存在和嚴(yán)重程度的生物學(xué)指標(biāo)。

Axelsson等人[14]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)糖尿病腎病(Diabetic nephropathy,DN)進(jìn)入慢性腎臟病階段(Chronic kidney disease，CKD)時，相較于CKD3期、CKD4期及正常對照組，CKD 5期患者的visfatin循環(huán)水平升高，也可以說明，它作為的DN預(yù)測因子，與患者的預(yù)后密切相關(guān)。

3 抵抗素（Resistin）

Resistin是脂肪細(xì)胞分泌一種多肽類脂肪信號分子，最初由Steppan等人在TZDs可下調(diào)的成熟脂肪細(xì)胞的因子中進(jìn)行篩選后命名。TZDs可下調(diào)與胰島素抵抗相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)，其中，resistin下調(diào)最為明顯，這說明resistin是TZDs發(fā)揮作用的重要靶點(diǎn)[15]。Steppan等人發(fā)現(xiàn)resistin在遺傳和飲食性肥胖的小鼠體內(nèi)血清表達(dá)水平高，外源性resistin可損害正常小鼠的葡萄糖耐量并拮抗胰島素。用抗resistin免疫球蛋白處理后的肥胖小鼠對胰島素的敏感性提高，表明resistin具有介導(dǎo)胰島素抵抗的作用[15]。

Gharibeh等人研究證實(shí)，與健康對照者相比，T2DM患者循環(huán)resistin水平、血尿素水平升高，尤其對于年齡超過50歲的患者而言，皮爾森相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)T2DM患者循環(huán)resistin水平與年齡、尿素以及肌酐之間呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，這一結(jié)論與早期Ellington、Axelsson等人的報道相一致，說明resistin在T2DM微血管疾病發(fā)生發(fā)展的道路上起著一定的作用[14,16-17]。Osawa等人[18]發(fā)現(xiàn)血清resistin水平與T2DM患者的DR分期、DN分期、神經(jīng)病變嚴(yán)重程度以及晚期微血管病變的數(shù)量呈正相關(guān)，而與年齡，性別，BMI以及血清肌酐無關(guān)，這與Gharibeh等人的研究結(jié)論不一。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，resistin誘發(fā)T2DM微血管病變可能的機(jī)制包括：①氧化應(yīng)激導(dǎo)致微血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)障礙，resistin mRNA與人脂肪組織中的氧化應(yīng)激標(biāo)志物NADPH氧化還原酶的mRAN相關(guān)，它的高表達(dá)可加快氧化應(yīng)激反應(yīng)，加快血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷進(jìn)程[19];②resistin具有促炎作用，可作為直接影響內(nèi)皮功能和血管穩(wěn)態(tài)的活性因子[20]，上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管細(xì)胞粘附分子-1（Vascular adhesion molecule-1,VCAM-1）和細(xì)胞間粘附分子-1（Inter cellular adhesionmolecule-1,ICAM-1）的表達(dá)，并通過增加內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）的釋放來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化[21-22]。

盡管目前仍需大量證據(jù)明確resistin誘導(dǎo)T2DM微血管病變的機(jī)制，但resistin作為T2DM微血管并發(fā)癥的生物學(xué)標(biāo)志物，具有潛在的臨床作用。

4 愛帕琳肽（Apelin）

Apelin 是Tatemoto等人[23]于1998在牛胃的提取液中發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞因子,是血管緊張素II 1型受體相關(guān)蛋白(Apelin receptor angiotensin receptor-like 1,APJ)的內(nèi)源性配體,前原性apelin是由77個氨基酸構(gòu)成的肽。研究發(fā)現(xiàn)apelin參與諸多生理活動[24]，如循環(huán)系統(tǒng)的中樞和外周調(diào)節(jié)、水和食物的攝入，同時在免疫功能中也起著重要作用。

棕色脂肪組織（Brown Adipose Tissue,BAT）對機(jī)體能量的平衡產(chǎn)生著巨大的貢獻(xiàn)，可提高機(jī)體能量代謝。BAT通過線粒體解偶聯(lián)蛋白-1（Uncoupling protein1,UCP1）解離ATP合成過程中的能量底物，從而完成氧化代謝[25-27]。給高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠長期使用apelin后發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)UCP1明顯升高，機(jī)體能量消耗增加[28-29]。此外，apelin降低了白色脂肪組織的質(zhì)量和血清甘油三酯水平[30-31]，還誘導(dǎo)肥胖小鼠體內(nèi)的白色脂肪細(xì)胞棕色變[32]。無論在體外還是體內(nèi)，apelin都可通過PI3k / Akt和AMPK信號通路來促進(jìn)BAT的分化，提高產(chǎn)熱因子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[32-33]。Apelin還可以通過刺激線粒體、氧化脂肪酸及提高肌肉中的葡萄糖攝取來改善胰島素敏感性[34]。Han等人報道[35]，小鼠胰島細(xì)胞中apelin受體APJ的缺失使得胰島β細(xì)胞的質(zhì)量顯著降低，從而影響小鼠體內(nèi)葡萄糖的清除率,也說明apelin / APJ系統(tǒng)對胰島細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和葡萄糖耐量具有重要的調(diào)節(jié)作用。

實(shí)驗(yàn)證明[36]，APJ廣泛存在于腎臟血管以及腎小球，糖尿病小鼠腎組織中APJ表達(dá)減少，但通過apelin治療后APJ表達(dá)增加。Apelin可以抑制并延緩糖尿病引起的腎臟系膜擴(kuò)張、腎小球肥大的組織學(xué)改變，還可以減少糖尿病引起的腎臟炎癥反應(yīng)和尿蛋白。這可能是由于apelin/APJ系統(tǒng)激活糖尿病患者腎臟的抗氧化途徑而實(shí)現(xiàn)的。另外，慢性炎癥也已成為引發(fā)糖尿病腎損傷的重要因素[37]，應(yīng)用apelin治療，可減輕不同糖尿病模型中出現(xiàn)的腎臟炎癥反應(yīng)[36-37]，說明apelin在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮抗炎作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)[38]apelin通過誘導(dǎo)腎臟足細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙，推動腎小球異常血管生成，加速糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。

PDR患者的玻璃體和纖維化膜中有著較高的apelin濃度[39]。與單純T2DM患者相比，并發(fā)PDR患者的血清apelin水平較高[40]，這在糖尿病大鼠模型的視網(wǎng)膜中也得到同樣的結(jié)果[41]。此外，在PDR患者的視網(wǎng)膜前膜中檢測到apelin的過度表達(dá)，說明apelin/APJ系統(tǒng)有望成為糖尿病增殖期視網(wǎng)膜病變血管形成過程中的治療靶點(diǎn)[40,42]。體外研究發(fā)現(xiàn)，apelin可誘導(dǎo)體外視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和毛細(xì)血管的形成，被視為一種視網(wǎng)膜血管的生成因子[43]，具有加重DR的作用。Apelin / APJ系統(tǒng)可為糖尿病性視網(wǎng)膜病變提供新的治療機(jī)會。

面對各個研究的不同結(jié)果，apelin是否能為T2DM微血管病變的診治提供新思路尚需大量研究證實(shí)，但已知的是apelin與糖尿病微血管病變確實(shí)存在著聯(lián)系。

5 鳶尾素（Irisin）

2012年Bostrom等人[44]報道發(fā)現(xiàn)了一種新的多肽激素，即鳶尾素（Irisin）。Irisin是骨骼肌分泌的,是由III型纖連蛋白組件包含蛋白5 (fibronectin type Ⅲ-domain containing protein 5,FNDC5)水解和糖基化后釋放的含有112個氨基酸的多肽。這種多肽在所有經(jīng)測序的哺乳動物物種中高度保守，小鼠和人類的irisin具有100%的同源性。

Moreno-Navarrete等人[45]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人類前脂肪細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及3T3-L1脂肪細(xì)胞均可產(chǎn)生鳶尾素，具有如下生物學(xué)功能：①irisin從肌肉分泌到血液,激活脂肪組織的產(chǎn)熱功能，增加能量消耗，降低血糖；②irisin可使循環(huán)水平中的UCP1成倍增加，對白色脂肪組織的褐變具有積極的影響，同前所述，BAT可增加機(jī)體耗能，促進(jìn)糖脂代謝。

Bostrom等人[44]的研究表明，即使給肥胖小鼠短期的irisin治療，就可很好地維持小鼠體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，并使其體重減輕。Liu等人[46]的最新的研究報道稱，irisin通過下調(diào)PI3K/Akt/FOXO1介導(dǎo)的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(Glucose-6-phosphatase，G6Pase)抑制糖異生，并通過肝細(xì)胞中PI3k / Akt/GSK3介導(dǎo)的糖原合成酶(Glycogen synthase,GS)激活來增加糖原生成，降低血糖水平。另一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)是：若給鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）/高脂飲食（high fatty diet，HFD）誘導(dǎo)的T2DM小鼠持續(xù)施用irisin,小鼠的空腹血糖水平、肝糖原異生和葡萄糖生成水平均下降，而肝糖原合成和儲存增加，小鼠的胰島素抵抗也得到改善。這些結(jié)果表明，irisin可作為T2DM的有效治療方法，同時可避免體重增加。

糖尿病微血管并發(fā)癥與irisin的相關(guān)性同樣引起學(xué)者們的關(guān)注。與正常人相比，慢性CKD患者血漿irisin濃度顯著降低[47]。Khidr等人[48]研究證實(shí)隨著CKD分期的增加，血清irisin濃度逐漸降低，CKD5期患者的血清irisin濃度最低。Hu等人的調(diào)查評估了糖尿病患者血清irisin濃度與尿蛋白的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)無白蛋白尿和微量白蛋白尿相比，伴有大量白蛋白尿的T2DM患者血清irisin水平更低[49]。針對DR來說，irisin水平也有類似的變化，即處于PDR的患者血清和玻璃體中irisin水平也顯著下降[50]，有研究者提出，在DR病變早期外源性補(bǔ)充irisin，提高循環(huán)irisin水平可能有助于延緩從NPDDR到PDR的進(jìn)展[51]。此外有研究[52-53]證實(shí)，irisin在通過激活A(yù)MPK-PI3K-Akt-eNOS信號傳導(dǎo)途徑、減少氧化應(yīng)激、防止內(nèi)皮損傷和減輕動脈粥樣硬化方面也起著關(guān)鍵作用。

由此可以看出irisin不僅與糖尿病患者的健康狀況存在著關(guān)系，也可以作為糖尿病控制監(jiān)測的措施之一，成為臨床糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的治療的潛在靶點(diǎn)。

6 趨化素（Chemerin）

Chemerin是由Bozaoglu等人于2007年首次報道的脂肪因子，是脂肪因子家族中的新成員。最初，chemerin是以維甲酸應(yīng)答基因的身份在銀屑病患者的皮損中發(fā)現(xiàn)的，隨著研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)chemerin在人體肝臟，腸道和腎臟中也有表達(dá)，并與心血管系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫病、惡性腫瘤以及代謝性疾病有關(guān)[54]。雖然目前人們對chemerin的作用尚不完全了解，但其參與代謝性疾病的病理生理學(xué)證據(jù)越來越多，尤其是在炎癥和代謝綜合征中的作用值得關(guān)注。Chemerin與胰島素抵抗和體脂的積累存在著關(guān)系[55]，在肥胖和T2DM患者的脂肪組織中chemerin的基因表達(dá)量增高[54]。

肥胖患者血清chemerin濃度的增加主要取決于體重指數(shù)（body mass index,BMI）的增加，在新發(fā)的T2MD患者中，腹部的內(nèi)臟脂肪含量被認(rèn)為是血清chemerin水平的獨(dú)立預(yù)測因子，二者呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)趨勢[56-57]。Fatima等人[58]也通過研究新發(fā)患者發(fā)現(xiàn)，相較正常對照組，新發(fā)T2MD患者chemerin的循環(huán)水平升高，與空腹血糖水平呈正相關(guān)，當(dāng)循環(huán)中chemerin含量大于13.7ng/mL的時候，具有91%的敏感性和96%的特異性來預(yù)測糖尿病的發(fā)生。

Ernst等人通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)chemerin可降低血清胰島素水平和肝組織的葡萄糖攝取，加劇糖尿病和肥胖小鼠模型的葡萄糖耐量下降[59]。對于真實(shí)世界的肥胖T2MD患者來說，強(qiáng)化生活方式是可以降低血清chemerin水平的，還可以提高胰島素的敏感性[60]。綜合來看，上述結(jié)果均不同程度地表明：chemerin與糖尿病的糖耐量下降和胰島素抵抗密切相關(guān)。

另有研究表明T2MD微血管病變的發(fā)生發(fā)展與chemerin亦有聯(lián)系。在PDR病變患者的玻璃體中存在較高水平的chemerin[61],且血清chemerin表達(dá)水平與DR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的分子標(biāo)記物。Chemerin與炎癥和新生血管標(biāo)志物——C-反應(yīng)蛋白、血管內(nèi)皮生長因子具有協(xié)同關(guān)系[62]，在DN的患者中，血清肌酐水平與chemerin水平呈正相關(guān)，Wang[63]提出chemerin可作為糖尿病腎病的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。

Chemerin與糖尿病微血管病變的機(jī)制尚不明確，探討可能的原因有:①chemerin可激活PI3K/Akt信號通路，增加氧化應(yīng)激反應(yīng)；②chemerin能夠減少在胰島素誘導(dǎo)下血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮，使得血管收縮、痙攣；③氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加，也影響著胰島素信號通路的激活[64-65]。這些新的發(fā)現(xiàn)表明，chemerin在糖尿病相關(guān)的血管氧化應(yīng)激和胰島素信號傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用，參與血管胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，加重血管損傷。

綜上所述，chemerin在調(diào)節(jié)能量平衡方面的重要作用，對于chemerin的靶向干預(yù)可能會成為影響肥胖相關(guān)T2DM患者微血管病變的一種有效策略。

7 總結(jié)

綜上，脂肪細(xì)胞因子與糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系密切且復(fù)雜，包括vaspin、visfatin、resistin等，仍需大量研究佐證。目前對于糖尿病微血管病變的臨床診治仍有欠缺，因此及早評估一些脂肪細(xì)胞的表達(dá)水平可能有助于微血管病變的早診早治，從而阻止病變進(jìn)展。因此，更好更多地了解脂肪細(xì)胞因子在糖尿病微血管病變中的作用，有助于開發(fā)新的診療方法，改進(jìn)現(xiàn)有診療策略。