王靖怡，李 軍，陳恒文，劉詠梅，潘菊華，王 階

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是指由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄、痙攣或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病，統(tǒng)稱為冠狀動(dòng)脈性心臟病或冠狀動(dòng)脈疾病，是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型。免疫炎癥機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[1]，近年來已成為研究聚焦熱點(diǎn)之一[2，3]。中醫(yī)認(rèn)為冠心病屬“胸痹心痛”范疇，多以血行不暢、心血瘀阻為其主要病機(jī)[4]。一項(xiàng)冠心病現(xiàn)代中醫(yī)證候特征臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，血瘀證為冠心病患者最常見的證候要素，占比高達(dá)77.89%[5]。冠心病血瘀證患者免疫功能往往易呈現(xiàn)紊亂狀態(tài)[4]。因此，從免疫炎癥角度入手對(duì)冠心病血瘀證進(jìn)行研究，有助于擴(kuò)展冠心病血瘀證證候內(nèi)涵及實(shí)質(zhì)，充分發(fā)揮活血化瘀藥物的臨床療效。

1 冠心病血瘀證免疫炎癥多組學(xué)研究成果

2000年以后，冠心病血瘀證研究重點(diǎn)逐步轉(zhuǎn)向多組學(xué)研究，涉及基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等方向[6]。這些由組學(xué)構(gòu)建起的多靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，可以基于病證本身復(fù)雜性，從而更全面地構(gòu)建冠心病血瘀證證候的潛在分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。這也是在早期單純觀察炎癥或免疫反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)變化的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步挖掘其背后的直接分子機(jī)制，做到“知其然更要知其所以然”。

基因組學(xué)（Genomics）是用于繪制生物體內(nèi)所有基因、分析核苷酸序列、進(jìn)行基因定位及功能注釋分析的新興學(xué)科。一些學(xué)者利用基因組學(xué)方法從分子水平對(duì)冠心病血瘀證證候?qū)嵸|(zhì)進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)免疫炎癥反應(yīng)在冠心病血瘀證中具有重要地位。一項(xiàng)基于基因組學(xué)開展、運(yùn)用差異顯示方法研究冠心病血瘀證患者外周血白細(xì)胞mRNA 的研究顯示，研究中所獲得的3 條（b13、49b、23b）與人類基因100%同源基因中，顯著高表達(dá)的b13 表達(dá)于T 淋巴細(xì)胞及B 淋巴細(xì)胞表面，是淋巴細(xì)胞激活信號(hào)分子家族成員1（SLAMF1），主要參與炎癥反應(yīng)[7]。另有研究者利用基因芯片技術(shù)，對(duì)家系冠心病血瘀證和家系冠心病非血瘀證患者進(jìn)行差異基因表達(dá)譜構(gòu)建，發(fā)現(xiàn)家系冠心病血瘀證相關(guān)差異基因共有8 個(gè)（其中上調(diào)4 個(gè)，下調(diào)4 個(gè)），結(jié)合KEGG 通路分析發(fā)現(xiàn)差異主要涉及免疫炎癥過程相關(guān)的白細(xì)胞介素、補(bǔ)體系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子等[8]。

表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）目前是心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，可用于解釋基因與環(huán)境間的交互作用。從該角度探討冠心病血瘀證實(shí)質(zhì)主要包括非編碼RNA 調(diào)控和DNA 甲基化修飾。研究發(fā)現(xiàn)miRNA 在冠心病血瘀證免疫炎癥過程中發(fā)揮作用，在不穩(wěn)定型心絞痛血瘀 證 患 者 中，miR-146b-5p 和miR-199a-5p，以 及CALR 和TP53 均可以作為潛在的生物標(biāo)記物參與減輕炎癥反應(yīng)和調(diào)控凋亡的病理機(jī)制[9]。相關(guān)研究表明，同樣作為非編碼RNA 的某些特定lncRNA 的表達(dá)水平變化與冠心病血瘀證免疫炎癥通路密切相關(guān)，如冠心病血瘀證lncRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)CTA-384D8.35、CTB-114C7.4、RP11-567M16.6 和has-miR-3158-3p，都與免疫炎癥相關(guān)[10]。亦有研究者利用高通量芯片技術(shù)，通過篩選CHD 血瘀證、瘀毒輕證、瘀毒重證及健康對(duì)照組差異miRNA 和lncRNA，并進(jìn)行功能學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)差異miRNA 參與免疫炎癥反應(yīng)過程，差異lncRNA 與炎癥及免疫等生物學(xué)過程相關(guān)，提示miRNA及l(fā)ncRNA均參與了CHD血瘀證的免疫炎癥反應(yīng)[11]。中醫(yī)證候與DNA 甲基化關(guān)系密切[12]，在冠心病血瘀證甲基化相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)CHD 不穩(wěn)定型心絞痛血瘀組和非血瘀組患者外周血細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6（IL-6）基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血瘀證組患者IL-6水平高于非血瘀組[13]。

2 多種免疫炎癥反應(yīng)環(huán)節(jié)參與冠心病血瘀證

除上述多組學(xué)研究中涉及的分子（包括DNA 和非編碼RNA）及其相關(guān)修飾機(jī)制外，免疫炎癥反應(yīng)過程中的諸多環(huán)節(jié)亦會(huì)參與到冠心病血瘀證中，具體涉及免疫細(xì)胞、炎癥因子及生物標(biāo)志物、免疫炎癥相關(guān)信號(hào)通路等不同方向。

2.1 免疫細(xì)胞

冠心病是一種以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)，脂質(zhì)聚集、免疫細(xì)胞浸潤和纖維脂肪斑塊形成為特征的炎癥過程[14]，相關(guān)免疫細(xì)胞通過關(guān)聯(lián)機(jī)制參與其形成過程。沉積的脂質(zhì)通常被認(rèn)為是炎性反應(yīng)初始觸發(fā)信號(hào)[15]，通過募集使單核細(xì)胞分化成為巨噬細(xì)胞，進(jìn)而吞噬氧化的脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞，分泌相關(guān)細(xì)胞因子及趨化因子，促進(jìn)免疫（淋巴）細(xì)胞的浸潤與活化。淋巴細(xì)胞在炎癥免疫過程中的作用不同，T 細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)體適應(yīng)性細(xì)胞免疫，B細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮體液免疫作用，自然殺傷（NK）細(xì)胞在固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，可直接殺傷某些細(xì)胞，上述3種細(xì)胞亞群構(gòu)成淋巴細(xì)胞亞群，其水平失衡與血瘀證關(guān)系密切，尤以T細(xì)胞亞群為關(guān)注熱點(diǎn)[16，17]。根據(jù)T 細(xì)胞表達(dá)不同，可分為CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞，二者因各自所分泌不同的細(xì)胞因子而具備不同的免疫功能。正常情況下，CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞以及CD4+T/CD8+T 比值處于正常范圍內(nèi)，相互反饋調(diào)節(jié)并維持動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，而其數(shù)量及比值的改變往往用來表示機(jī)體免疫功能的變化[18，19]。一項(xiàng)早期的冠心病血瘀證研究中顯示，冠心病血瘀證患者的CD4+T 細(xì)胞水平降低，CD8+T 細(xì)胞水平高于正常人，二者比值下降，提示患者免疫功能降低[20]。

網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動(dòng)綜合分析顯示B細(xì)胞免疫應(yīng)答是冠心?。–HD）的致病因素[21]。B 細(xì)胞受到抗原刺激后會(huì)增殖分化形成漿細(xì)胞，后者可合成、分泌抗體，發(fā)揮免疫防御、穩(wěn)定和監(jiān)視等功能。隨著研究的不斷深入，研究者們逐漸認(rèn)識(shí)到B細(xì)胞多種亞型可在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮特定作用，其分泌的特異性IgM 抗體對(duì)CHD 有保護(hù)作用且不依賴補(bǔ)體系統(tǒng)[22]，B 細(xì)胞特定亞型可通過CD4+T 細(xì)胞相關(guān)機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[23]，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞可以通過產(chǎn)生白介素-10（IL-10）、白介素-12（IL-12）或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b（TGF-b）等，與致病性T 細(xì)胞作用，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的功能，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展發(fā)揮重要作用[24，25]。此外，冠心病血瘀證患者存在明顯的B 細(xì)胞比例失調(diào)，低水平B10 細(xì)胞與冠心病血瘀證密切相關(guān)[26]。

2.2 經(jīng)典炎癥因子及生物標(biāo)志物

2.2.1 CRP/hs-CRP與ICAM-1

CRP 是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的急性時(shí)相蛋白，作為一種敏感的非特異性炎癥標(biāo)志物，可以直接發(fā)揮促炎效應(yīng)，介導(dǎo)和刺激相關(guān)炎性因子的釋放與表達(dá)[27]，其與冠心病的關(guān)系已得到較為廣泛的認(rèn)證，因此一般作為經(jīng)典的炎癥因子觀察指標(biāo)。目前CRP 已成為冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及較敏感的預(yù)測(cè)因子，這在一定程度上也反映了冠心病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后進(jìn)程中炎癥反應(yīng)的重要作用。有相關(guān)研究[28]通過對(duì)比冠心病血瘀證患者及正常對(duì)照組hs-CRP 水平，發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證組hs-CRP 明顯高于健康對(duì)照組，認(rèn)為hs-CRP 可作為較靈敏的慢性炎癥標(biāo)志物，用于評(píng)價(jià)冠心病血瘀證病理過程，指導(dǎo)臨床治療，判斷預(yù)后療效等，也為冠心病血瘀證診療客觀化提供了重要依據(jù)。另有研究[29]基于CRP 可上調(diào)細(xì)胞間粘附因子（ICAM-1）表達(dá)，從而促進(jìn)動(dòng)脈壁內(nèi)多種細(xì)胞和循環(huán)中單核細(xì)胞分泌炎癥因子的作用，發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證患者血清hs-CRP 及ICAM-1 水平均明顯高于正常對(duì)照人群，認(rèn)為二者與冠心病血瘀證及炎癥反應(yīng)存在著一定的關(guān)聯(lián)。

2.2.2 IL-8、IL-6

IL-8 作為經(jīng)典的炎癥趨化因子，無論從基因還是蛋白質(zhì)水平均可檢測(cè)到IL-8 存在于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化血管損傷處，其在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生及進(jìn)展的各個(gè)階段均發(fā)揮重要作用[30]。有研究發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證差異基因IL-8具有激活血小板的作用，在一定程度上影響血小板黏附、聚集及釋放功能[31]。在此基礎(chǔ)上，有研究發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證患者血清IL-8水平明顯升高，并揭示其參與冠心病血瘀證形成的可能機(jī)制包括：①通過活化粘附分子MAC-1促進(jìn)白細(xì)胞與血小板聚集；②誘導(dǎo)血小板與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞聚集并促進(jìn)表達(dá)具有促凝活性的組織因子；③可通過與血小板上受體CXCR1 結(jié)合直接誘導(dǎo)血小板活化[32]。IL-6 與心血管事件的危險(xiǎn)性相關(guān)，患者血漿IL-6水平每上升一個(gè)四分位數(shù)，發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性將升高38%。有研究顯示，IL-6 在CHD 血瘀證患者與非CHD 組患者之間存在顯著差異，通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)IL-6對(duì)血瘀證影響較大[32]。

2.2.3 TNF-α、IFN-γ

TNF-α作為一種兼具多種生物功能的促炎細(xì)胞因子，由巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞產(chǎn)生。其可活化內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集和動(dòng)脈粥樣硬化的形成，具體過程為斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有直接毒性，從而引起炎癥反應(yīng)進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮，并可上調(diào)粘附分子，形成更多的巨噬細(xì)胞并產(chǎn)生更多的TNF-α，這種循環(huán)結(jié)果可促進(jìn)穩(wěn)定型斑塊向不穩(wěn)定型斑塊轉(zhuǎn)化[33，34]。相關(guān)研究顯示冠心病血瘀證患者采用加味血府逐瘀湯治療前后TNF-α等炎癥因子下降程度明顯，體現(xiàn)了活血化瘀中藥具有一定的抗炎作用[35]。IFN-γ本身作為一種致炎性細(xì)胞因子，也可以介導(dǎo)免疫炎癥的發(fā)生，可以由Th1 細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、NK 細(xì)胞等多種細(xì)胞合成及分泌，既可以直接發(fā)揮致炎作用，活化內(nèi)皮細(xì)胞，加重血管內(nèi)皮損害，也可間接通過激活巨噬細(xì)胞等，促進(jìn)IL-6、TNF-α等其他炎癥因子的產(chǎn)生，進(jìn)而促使動(dòng)脈粥樣硬化形成，其作用的發(fā)揮往往可通過多個(gè)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)[36，37]。有研究[38]顯示，冠心病心絞痛患者與健康對(duì)照組相比，IFNγ水平明顯升高，而不穩(wěn)定型心絞痛IFN-γ水平則明顯高于穩(wěn)定型心絞痛，提示IFN-γ與冠心病及其嚴(yán)重程度關(guān)系密切。在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，冠心病血瘀證患者IFN-γ較非血瘀證患者明顯升高，且二者呈正相關(guān)趨勢(shì)，表明冠心病血瘀證與IFN-γ存在一定的相關(guān)性。

2.2.4 其他

一項(xiàng)對(duì)冠心病血瘀證遺傳相關(guān)差異基因篩選及功能路徑分析研究顯示，家系冠心病血瘀證患者差異基因表達(dá)主要涉及6 類基因系表達(dá)改變，主要以炎癥因子為主（具體包括趨化因子家族、白介素細(xì)胞因子和補(bǔ)體等）。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶系（MMPs）中表達(dá)上調(diào)的MMP-9 主要參與白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移，影響炎癥免疫系統(tǒng)[39]。補(bǔ)體IgG、IgA、IgM 的水平異常也可提示冠心病血瘀證患者體內(nèi)免疫功能可能處于紊亂狀態(tài)，炎癥反應(yīng)可能較為劇烈。

2.3 免疫炎癥相關(guān)信號(hào)通路

盡管信號(hào)通路以研究機(jī)體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)為主，探究生物分子間的相互作用及傳遞規(guī)律，但其中蘊(yùn)含的整體觀念與中醫(yī)學(xué)證候復(fù)雜性的特點(diǎn)不謀而合[40]。早期研究通過對(duì)冠心病血瘀證和非冠心病血瘀證患者的差異基因進(jìn)行篩選，將其交集視為血瘀證相關(guān)差異基因，發(fā)現(xiàn)與炎癥免疫相關(guān)的基因有5 個(gè)，5 條信號(hào)通路涉及炎癥免疫反應(yīng)，由此推論炎癥及免疫反應(yīng)可以在某種程度上介導(dǎo)和參與血瘀證的發(fā)生發(fā)展過程[41，42]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，核因子-κB（NF-κB）可以通過調(diào)控眾多靶基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，從而在炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答等諸多生理過程中間環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用。有研究顯示冠心病不穩(wěn)定型心絞痛血瘀證患者外周血CD14+單核細(xì)胞中Toll 樣受體-2、Toll 樣受體-4、NFκB 表達(dá)明顯高于冠心病不穩(wěn)定型心絞痛非血瘀證患者，采用丹參酮IIA 磺酸鈉注射液進(jìn)行治療后，可能通過抑制TLRs/MyD88/NF-κB 信號(hào)通路，發(fā)揮抑制炎癥因子釋放、穩(wěn)定斑塊及緩解心絞痛等作用[43]。在冠心病血瘀證DNA 甲基化研究中發(fā)現(xiàn)，miR194 promoter/miR194/MAPK 信號(hào)通路是整個(gè)DNA 甲基化-miRNAmRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，該調(diào)控軸與免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)，通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，血瘀證改善后，該關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)也隨之發(fā)生變化[44]。

2.4 其他

最早有相關(guān)臨床研究基于紅細(xì)胞免疫功能改變，并應(yīng)用冠心II 號(hào)方進(jìn)行干預(yù)，以探討冠心病血瘀證免疫學(xué)實(shí)質(zhì)。紅細(xì)胞具有免疫粘附功能，其表面存在免疫粘附受體（補(bǔ)體C3b 受體）可以吸附抗原-抗體所形成的免疫復(fù)合物，并在血循環(huán)中經(jīng)肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除。該過程可以使C3b 降解失活變性，并主要集中在血管中央血流部位，有效減少免疫復(fù)合物沉積與內(nèi)皮細(xì)胞直接接觸所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，冠心病血瘀證確實(shí)存在紅細(xì)胞免疫功能改變，其RBC-C3b受體花環(huán)率顯著高于正常對(duì)照組，而經(jīng)過冠心II 號(hào)方治療后，除心絞痛癥狀改善、血瘀體征減輕或消失等，其RBC-C3b 受體花環(huán)率也隨之下降，考慮冠心II 號(hào)方可能通過改善紅細(xì)胞受體免疫粘附活性，調(diào)節(jié)其免疫功能，進(jìn)而達(dá)到控制心絞痛癥狀發(fā)作、改善心肌功能的作用[45]。

3 活血化瘀中藥發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫及抗炎作用

已有血瘀證相關(guān)研究多圍繞“血”與“脈”兩方面開展，涉及血流動(dòng)力學(xué)、血液流變學(xué)、血小板形態(tài)功能、血管內(nèi)皮細(xì)胞、微循環(huán)等內(nèi)容[46-48]。早在1974年，天津南開醫(yī)院首次通過觀察活血化瘀藥對(duì)幾種不同實(shí)驗(yàn)性炎癥過程的影響，證實(shí)這些藥物具有抗炎功效[49]。這可以視為血瘀證與免疫炎癥關(guān)聯(lián)認(rèn)識(shí)的初步嘗試。此后一段時(shí)間內(nèi)，血瘀證與炎癥免疫反應(yīng)的相關(guān)性研究多圍繞活血化瘀藥與炎性疾病開展。直至2007年，相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)并正式提出，動(dòng)物及臨床研究中，血瘀證與炎癥之間的關(guān)系密切，炎癥免疫反應(yīng)可以從特定角度對(duì)血瘀證實(shí)質(zhì)進(jìn)行揭示[50]，這也使血瘀證與炎癥免疫反應(yīng)的相關(guān)性得到關(guān)注，并為后續(xù)研究提供了基礎(chǔ)和方向。

針對(duì)血瘀證，中醫(yī)多采用活血化瘀藥物進(jìn)行對(duì)證治療。大量臨床觀察及基礎(chǔ)研究顯示活血化瘀藥物可以通過調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)、改善血管管壁通透性、調(diào)整促炎及抗炎細(xì)胞因子等方面，綜合發(fā)揮抗炎免疫調(diào)節(jié)功用。丹參、川芎、赤芍等活血化瘀常用中藥可以從多種途徑[51，52]發(fā)揮作用，具體包括：①促使血流加速；②增加毛細(xì)血管網(wǎng)開放，并提高其張力；③改善微循環(huán)；④增強(qiáng)組織耐受缺氧及抗損傷的能力；⑤有效增加冠狀動(dòng)脈流量；⑥通過調(diào)節(jié)NO/ET 平衡調(diào)節(jié)血管通透性；⑦通過抑制促炎因子（如CRP、TNF-α等）或促進(jìn)抗炎因子（如IL-10等）表達(dá)從而綜合抗炎。圍繞冠心病血瘀證已先后開展多項(xiàng)活血化瘀療法的臨床研究，結(jié)果表明，以活血化瘀為組方原則，應(yīng)用活血化瘀中藥進(jìn)行治療，可以明顯改善冠心病心絞痛相關(guān)癥狀、緩解缺血、抑制炎癥反應(yīng)，從而有效提高患者的生活質(zhì)量[6]。有文獻(xiàn)指出，在冠心病患者血液中存在多種導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的抗體，而活血化瘀藥物不僅可以通過調(diào)整機(jī)體細(xì)胞免疫及淋巴免疫的功能而促進(jìn)瘀血消散，而且可以通過減少炎癥因子的表達(dá)、抑制機(jī)體免疫作用等，從而降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性[53，54]。

以三七總皂苷為主要成分的血塞通軟膠囊，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛之功效，可用于冠心病血瘀證治療中，不僅能有效改善患者心肌缺血癥狀及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，還可發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、抗炎，延緩動(dòng)脈硬化的作用，從而保護(hù)損傷的血管內(nèi)皮，其發(fā)揮作用可能與調(diào)控hsa-miR-199a-5b 和hsa-miR-146b-5p 及他們所調(diào)控的抗原遞呈通路存在一定的關(guān)系[55，56]。臨床試驗(yàn)表明，均具活血化瘀功效的丹參及川芎合用可以增強(qiáng)藥效，據(jù)此研發(fā)的丹參川芎嗪注射液在臨床療效觀察中顯示，可以通過抑制炎癥反應(yīng)，延緩動(dòng)脈斑塊形成，增加冠脈的血流量，從而改善患者的臨床相關(guān)癥狀[57]。同樣具有活血化瘀、通絡(luò)止痛功效的銀丹通絡(luò)膠囊是由丹酚酸、三七總皂苷及銀杏提取物組成，主要應(yīng)用于冠心病血瘀內(nèi)阻證患者。一項(xiàng)基于90 例冠心病不穩(wěn)定型心絞痛血瘀證患者的隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，銀丹通絡(luò)膠囊干預(yù)后患者血漿纖溶酶原激活劑抑制物（Plasminogen activator inhibitor，PAI）水平顯著下降，而該指標(biāo)與C 反應(yīng)蛋白相關(guān)，明確了該藥在改善患者臨床癥狀的同時(shí)，可以有效降低炎癥因子及相關(guān)標(biāo)志物水平，提示其具有抗炎作用[58，59]。

4 小結(jié)

早期研究發(fā)現(xiàn)，冠心病血瘀證患者免疫炎癥臨床相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)水平存在差異，以此為切入點(diǎn)，研究者們?cè)噲D說明冠心病血瘀證與免疫炎癥過程存在相關(guān)性。然而，相關(guān)性只是因果邏輯關(guān)系的前提，若要進(jìn)一步探尋冠心病血瘀證在免疫炎癥方面的具體機(jī)制，則需深入到細(xì)胞乃至分子水平?；诋?dāng)前多組學(xué)技術(shù)、系統(tǒng)生物學(xué)及生物信息技術(shù)的發(fā)展，冠心病血瘀證研究層面已深入到DNA、RNA 及蛋白水平。盡管如此，由于免疫炎癥反應(yīng)本身具有復(fù)雜性，免疫及炎癥相關(guān)信號(hào)在傳遞和發(fā)揮作用的過程中往往涉及多種免疫細(xì)胞和炎癥因子，機(jī)制表型層級(jí)嵌套豐富，不同研究層次之間往往同時(shí)存在關(guān)聯(lián)、交互與重疊，這些均會(huì)對(duì)全面清晰地闡述冠心病血瘀證的免疫炎癥機(jī)制造成一定的困難。當(dāng)前，多數(shù)研究也僅從免疫炎癥中的某個(gè)單一角度對(duì)冠心病血瘀證機(jī)制進(jìn)行探索，尚缺乏深入系統(tǒng)囊括免疫炎癥多重機(jī)制及環(huán)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)研究，這也是構(gòu)建冠心病血瘀證免疫炎癥完整機(jī)制的必要前提。在未來的研究中，我們可以先從間接機(jī)制入手，利用高通量測(cè)序及芯片等技術(shù)，對(duì)冠心病血瘀證患者使用中藥干預(yù)前后發(fā)生變化的免疫炎癥相關(guān)通路進(jìn)行富集分析，并利用生物信息學(xué)多種在線數(shù)據(jù)庫及預(yù)測(cè)工具平臺(tái)，對(duì)可能涉及的免疫及炎癥分子進(jìn)行預(yù)測(cè)，并利用成熟的技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)通量降維，驗(yàn)證并確定參與免疫炎癥過程的關(guān)鍵調(diào)控分子，從而篩選并構(gòu)建冠心病血瘀證相關(guān)的免疫炎癥通路及生物標(biāo)記物，最后再回溯到臨床進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

從發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證與免疫炎癥反應(yīng)存在相關(guān)性，到二者間深層機(jī)制的探尋，我們經(jīng)歷了“知其然”到“知其所以然”的過程。以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代分子生物學(xué)等技術(shù)，是冠心病血瘀證實(shí)質(zhì)研究的基礎(chǔ)，免疫炎癥作為其實(shí)質(zhì)研究的一個(gè)分支，也受到了越來越多的關(guān)注。相信隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，知識(shí)的不斷更新及新興科研方法的不斷建立，冠心病血瘀證在免疫炎癥層面的具體機(jī)制會(huì)逐漸清晰，結(jié)合活血化瘀中藥相關(guān)藥理作用，二者之間形成互相印證的閉環(huán)，這也有助于回答活血化瘀中藥為何能在冠心病血瘀證臨床治療過程中發(fā)揮療效。