陳思霖 李小鵬 沈佳聰 張倫理

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科（南昌330006）

TREM-2 作為免疫球蛋白超家族的成員之一，可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，在機(jī)體的固有免疫和獲得性免疫應(yīng)答過程中起著重要作用。越來越多的研究表明TREM-2 參與了肺部炎癥性疾病、肝臟炎癥性疾病、牙周炎、炎癥性腸病、膿毒癥、阿爾茨海默病等炎癥相關(guān)疾病的進(jìn)展，發(fā)揮減弱或加重病情發(fā)展的重要作用。因此，本文主要對TREM-2 與炎癥相關(guān)疾病關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)行闡述。

1 TREM-2 表達(dá)及信號通路

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體（TREM）是在2000年發(fā)現(xiàn)的一種免疫球蛋白超家族成員。TREM 簇位于人類染色體6p21 和小鼠染色體17C3 上。已鑒定出人類染色體6p21 上有三個TREM 成員（TREM-1、TREM-2、TREM-3），TREM-1 和TREM-2 是TREM家族中目前了解最多的兩種跨膜糖蛋白，其結(jié)構(gòu)相似（25～30 kDa），通過與12 kDa 的DNAX 激活蛋白（DAP12）結(jié)合，進(jìn)行信號傳遞及發(fā)揮生物作用。既往的研究表明，TREM-1 在炎癥反應(yīng)中主要起放大、增強(qiáng)炎癥反應(yīng)作用，扮演著炎癥反應(yīng)放大器的角色。當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌和真菌刺激時，TREM-1 的表達(dá)明顯上調(diào)，其介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的激活，并可能在炎癥反應(yīng)中起主導(dǎo)作用［1-2］。

TREM-2 基因由五個外顯子組成，可以編碼230 個氨基酸的蛋白質(zhì)，其具有免疫球蛋白樣胞外域、帶正電荷的賴氨酸殘基的跨膜區(qū)和短的細(xì)胞質(zhì)尾巴［3］。TREM-2 最初被發(fā)現(xiàn)其表達(dá)于多種髓系細(xì)胞中，但越來越多的研究表明，其不僅表達(dá)在髓系細(xì)胞上，在非髓系細(xì)胞中亦可檢測到其表達(dá)［4-6］。

TREM-2 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)需要跨膜適配器分子DAP12 的參與，DAP12 由一個最小的胞外區(qū)、一個跨膜區(qū)及一個含有單一免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域組成。DAP12 跨膜區(qū)中的天冬氨酸允許其通過靜電相互作用與細(xì)胞表面受體結(jié)合。受體通常具有嵌入其跨膜區(qū)的帶相反電荷的氨基酸，這允許與DAP12 形成非共價復(fù)合物。TREM-2 結(jié)合配體后，與DAP12 跨膜區(qū)內(nèi)帶負(fù)電荷的天冬氨酸相偶聯(lián)，DAP12 相關(guān)受體與其配體的連接導(dǎo)致SRC 家族激酶的激活和隨后DAP12的ITAM 中酪氨酸殘基的磷酸化，它在酪氨酸磷酸化后招募脾臟酪氨酸激酶（Syk）和Zeta 鏈相關(guān)蛋白激酶70（ZAP70），激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、NF-κB、ERK 途徑等，動員細(xì)胞內(nèi)Ca2+，肌動蛋白細(xì)胞骨架的重排和相關(guān)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的激活，進(jìn)而激活細(xì)胞，在炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［7-8］。大多數(shù)的研究表明TREM-2是炎癥的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，可以抑制細(xì)胞因子的分泌，調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞（DC）、小膠質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞的發(fā)育和功能，調(diào)節(jié)吞噬功能，清除細(xì)菌，促進(jìn)抗炎作用，對機(jī)體起保護(hù)作用。然而有部分研究表明TREM-2 在炎癥相關(guān)疾病中起著雙重作用，對機(jī)體造成不利影響。總而言之，越來越多的證據(jù)表明TREM-2 可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，在免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。

2 TREM-2 與肺部炎癥性疾病

2.1 TREM-2 與急性肺損傷急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是呼吸系統(tǒng)最常見的臨床危重疾病之一，感染是其主要原因。革蘭氏陰性桿菌是臨床感染的主要病原體。TREM-2 在細(xì)菌清除中起重要作用，該受體具備模式識別能力，可與多種不同的革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細(xì)菌特異性結(jié)合，并能誘導(dǎo)吞噬作用［9］。SUN 等［10］研究發(fā)現(xiàn)TERM-1 僅在巨噬細(xì)胞中表達(dá)，而TREM-2 可在肺的各種類型的細(xì)胞中表達(dá)，諸如支氣管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肺腺癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。其在使用內(nèi)毒素（LPS）誘導(dǎo)的ALI 動物模型中發(fā)現(xiàn)，ALI小鼠肺組織中TREM-1mRNA 表達(dá)顯著增加，而TREM-2mRNA 表達(dá)降低，TREM-1mRNA/TREM-2mRNA 的比值較正常小鼠肺組織中的比值升高。血管活性腸肽（VIP）是肺中含量最豐富的具有生物活性的神經(jīng)肽之一，在呼吸系統(tǒng)中具有抗炎作用。在給予VIP 后可使TREM-1/TREM-2 比率正?；?，顯示出抗炎作用。同樣，TREM-1與TREM-2比率的變化與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的嚴(yán)重程度相關(guān)［11］。COPD 患者肺巨噬細(xì)胞TREM-2 表達(dá)增加，特別是與TREM-1 相比。TREM-2/TREM-1的表達(dá)比率隨著疾病嚴(yán)重程度的加重而不成比例地升高。與此相一致的是，這種不平衡與COPD 早期階段的M1 樣炎癥反應(yīng)向晚期疾病中發(fā)現(xiàn)的M2樣反應(yīng)的轉(zhuǎn)變有關(guān)。TREM-2 水平和TREM-2/TREM-1 比值可能是M2 巨噬細(xì)胞活化的標(biāo)志物，對COPD 患者2 型免疫反應(yīng)的診治具有指導(dǎo)意義。TREM-1 具有類似于激活Toll 樣受體（TLR）和NOD 樣受體（NLR）的生物活性，刺激細(xì)胞免疫信號進(jìn)而產(chǎn)生過度的炎癥反應(yīng)。而TREM-2 則抑制巨噬細(xì)胞中TLR 誘導(dǎo)的反應(yīng)，并對TREM-1 介導(dǎo)的炎癥提供保護(hù)作用。Liu 等研究了TREM-2 基因沉默對LPS 誘導(dǎo)的小鼠ALI 炎癥反應(yīng)的影響得出了相似的結(jié)論。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用慢病毒介導(dǎo)的RNA干擾沉默了TREM-2 的表達(dá)，其肺組織病理改變較ALI 模型組更為明顯，TREM-2 mRNA 表達(dá)水平降低，而TNF-α 、IL-10 表達(dá)顯著升高，表明炎癥時TREM-2 水平下降，進(jìn)而削弱了對促炎因子分泌的抑制作用，從而加重了肺損傷［12］。由此可見，TREM-2 對內(nèi)毒素性ALI 小鼠的炎癥反應(yīng)具有保護(hù)作用，為ALI 的防治提供了新的潛在靶點(diǎn)。TREM-1 和TREM-2 之間的相對平衡可能是維持正常肺組織微環(huán)境穩(wěn)定性的關(guān)鍵，可能通過激活巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用。

2.2 TREM-2 與肺炎肺炎可由細(xì)菌、病毒和其他病原微生物等因素感染引起。臨床上比較常見的是細(xì)菌及病毒引起的肺炎。細(xì)菌性肺炎期間，肺內(nèi)的吞噬和炎癥對于宿主的防御是至關(guān)重要的。SHARIF 等［13］探索了TREM-2 在肺炎球菌感染的天然免疫反應(yīng)中的作用，令人意想不到的是其研究表明小鼠感染肺炎鏈球菌后，TREM-2 基因敲除的小鼠與野生型小鼠相比，肺部細(xì)菌清除率增加，菌血癥減少，存活率提高。與野生型的肺泡巨噬細(xì)胞（AM）相比，研究者發(fā)現(xiàn)TREM-2 基因敲除的AM 在體外和體內(nèi)顯示出增強(qiáng)的細(xì)菌吞噬功能。其原因可能是在缺乏TREM-2 的情況下，AM選擇性上升補(bǔ)體成分1q（C1q）水平，C1q 是細(xì)菌吞噬作用的重要調(diào)節(jié)因子，在肺炎期間對于宿主的防御反應(yīng)防御是至關(guān)重要的，可以增強(qiáng)細(xì)菌吞噬功能。因此肺泡巨噬細(xì)胞上TREM-2 的表達(dá)在肺炎鏈球菌感染期間對細(xì)菌吞噬和清除是有害的，表明TREM-2 對吞噬作用的影響是具有細(xì)胞類型特異性的。WU 等［14］研究報道了TREM-2 對小鼠副流感病毒感染后肺部疾病發(fā)展的影響，該研究發(fā)現(xiàn)TREM-2 基因缺失的小鼠在病毒感染后期肺部炎癥和氣道粘液產(chǎn)生顯著減少，伴隨著細(xì)胞因子IL-13、黏蛋白5AC、M2 巨噬細(xì)胞標(biāo)志物Arg1 和Chi313m 的表達(dá)下降。即TREM-2 基因缺失可使機(jī)體在病毒感染的后期明顯減緩或阻止慢性肺部疾病的進(jìn)展，降低發(fā)展為慢性肺炎、哮喘、COPD 的概率。該研究還表明TREM-2 在促進(jìn)巨噬細(xì)胞存活方面具有積極作用，延遲炎癥反應(yīng)，TREM-2 的激活促進(jìn)了慢性炎癥性疾病的發(fā)展。CHEN 等［15］研究卻發(fā)現(xiàn)遷延性細(xì)菌性支氣管炎和支氣管擴(kuò)張癥中存在著一些抗炎基因如IL-10 和CD200R（限制炎癥巨噬細(xì)胞反應(yīng)的受體）的上調(diào)，而TREM-2表達(dá)下調(diào)，伴隨著細(xì)菌清除率差和炎癥消退時間延長。另有研究報道了TREM-2 在克雷伯氏菌肺炎期間宿主反應(yīng)中的作用，證明TREM-2 基因缺失的巨噬細(xì)胞較野生型巨噬細(xì)胞釋放更高的細(xì)胞因子濃度。缺乏TREM-2，巨噬細(xì)胞對肺炎克雷伯氏菌的吞噬能力降低。出乎意外的是TREM-2的缺乏并不影響疾病的結(jié)局，并不能改善克雷伯氏菌肺炎引起的敗血癥期間的宿主防御，其作用似乎是相當(dāng)有限的［16］。綜上所述，TREM-2 為肺部炎癥性疾病的診斷與治療提供了新思路。

3 TREM-2 與肝臟炎癥性疾病

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在我國的發(fā)病率逐年升高。XIONG 等［17］研究報道了在NASH 中存在NASH 相關(guān)巨噬細(xì)胞（NAM）。NAM 是小鼠和人類NASH 的一個標(biāo)志，與疾病進(jìn)展密切相關(guān)，其特征是TREM-2 的高表達(dá)，這是小鼠和人類NASH 的一個特征，與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，并且對藥物和飲食干預(yù)具有高度的響應(yīng)性，隨著NASH 的逆轉(zhuǎn)，NAM 及TREM-2 表達(dá)亦下降。該研究還發(fā)現(xiàn)TREM-2 表達(dá)與肝損傷的血漿標(biāo)志物、脂肪變性、炎癥、肝細(xì)胞膨脹、肝纖維化和NAFLD活動評分等密切相關(guān)。因此，TREM-2 陽性巨噬細(xì)胞的出現(xiàn)可能在飲食誘導(dǎo)的NASH 過程中起到適應(yīng)性和保護(hù)性作用。病毒感染及藥物、毒物引起的肝臟損傷是臨床上比較常見的肝炎病因。已有研究報道了TREM-2 調(diào)節(jié)小鼠感染淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒（LCMV）時肝臟的免疫反應(yīng)［6］。缺乏TREM-2 表達(dá)的小鼠受到保護(hù)，免受LCMV 誘導(dǎo)的肝炎反應(yīng)，血清ALT、AST、堿性磷酸酶及膽紅素濃度較野生型小鼠更低，并改善對病毒的控制，顯示出更高的病毒清除率。其機(jī)制可能與缺乏細(xì)胞受體TREM-2 影響病毒復(fù)制或進(jìn)入肝細(xì)胞。揭示了TREM-2 的非造血表達(dá)在病毒誘導(dǎo)的肝臟病理中的一種新的疾病加重作用，加重肝炎的炎癥反應(yīng)，表明TREM-2 在非髓系表達(dá)中具有新的作用。然而，在使用四氯化碳和對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的小鼠肝損傷研究中卻得出了不一樣的結(jié)論［18］。表明TREM-2 在肝損傷中可以抑制肝臟的炎癥反應(yīng)，減輕肝細(xì)胞損傷，其是不同類型肝毒性損傷的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。其機(jī)制可能與非實質(zhì)肝細(xì)胞（肝星狀細(xì)胞和常駐Kupffer 細(xì)胞等）表達(dá)的TREM-2 抑制TLR4 驅(qū)動的炎癥反應(yīng)與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化，特別是細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（ERK）激活的早期減弱有關(guān)。此外，缺乏TREM-2 導(dǎo)致病原體相關(guān)分子模式（PAMP）驅(qū)動的非實質(zhì)肝細(xì)胞的炎癥增強(qiáng)可能是肝損傷的驅(qū)動因素。TREM-2 抑制急性肝損傷后中性粒細(xì)胞趨化因子CXCL1 水平，進(jìn)而影響中性粒細(xì)胞募集，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)。肝臟缺血再灌注損傷（IRI）是臨床上常見的病理現(xiàn)象，在肝移植、肝臟腫瘤切除術(shù)、失血性休克等過程伴隨著IRI 的發(fā)生。最新的研究表明肝間質(zhì)樹突狀細(xì)胞參與肝移植后IRI 和宿主免疫反應(yīng)的控制，而且與DAP12/TREM-2 信號傳導(dǎo)復(fù)合物緊密相關(guān)［19］。缺乏DAP12 或TREM-2 的小鼠其肝內(nèi)DC的激活增強(qiáng)，顯示出NF-κB 表達(dá)水平上調(diào)，循環(huán)中的TNF-α 和IL-6 分泌增多，表現(xiàn)出增強(qiáng)的IRI，高水平的ALT 和組織損傷加重。進(jìn)而揭示了DAP12 和肝臟DC 表達(dá)TREM-2 之間的密切關(guān)系，并提示DAP12 通過負(fù)調(diào)節(jié)肝臟DC 刺激功能，促進(jìn)其對肝臟炎癥反應(yīng)的控制。而TREM-2 與臨床上較為常見的乙肝、丙肝病毒引起的肝炎的關(guān)系尚缺乏相關(guān)報道，這也許可以成為未來研究的方向，其結(jié)果可能是有趣的。TREM-2 在不同的肝臟炎癥性疾病中可能具有相反的作用，視引起肝臟損傷的原因而決定，總之，其為控制肝損傷/肝臟炎癥性疾病提供了新的治療靶點(diǎn)。

4 TREM-2 與牙周炎

牙周炎是一種不可逆的炎癥進(jìn)展，鑒于TREM-2 在破骨細(xì)胞生成中起作用，這可能有助于在更嚴(yán)重的牙周炎中觀察到的牙槽骨破壞［20］。CHEN 等［21］研究也鑒定了TREM-2 在牙周組織中的表達(dá)，以及TREM-1 和TREM-2 在牙周組織中的蛋白表達(dá)變化。研究發(fā)現(xiàn)除牙齦結(jié)締組織中的髓樣細(xì)胞外，TREM-1和TREM-2在牙齦上皮細(xì)胞中也有表達(dá)。并且健康受試者的牙齦上皮中沒有檢測到TREM-2表達(dá)，而在慢性牙周炎患者中TREM-2的表達(dá)定位于牙齦上皮。TREM-1 和TREM-2 在牙周炎中的表達(dá)增加，且TREM-2 水平和所有臨床牙周測量之間呈正相關(guān)。因此TREM-1 和TREM-2 之間的相對平衡可能指示牙周炎時機(jī)體的炎癥和免疫狀態(tài)，可能成為牙周炎的診斷和潛在的治療靶點(diǎn)。

5 TREM-2 與炎癥性腸病

炎癥性腸?。↖BD）主要為克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，是累及回腸、直腸、結(jié)腸的一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病。由于其炎性參與，TREM-2 對IBD發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展的研究引起了人們的興趣。CORREALE 等［22］研究表明IBD 患者腸道的炎癥病變粘膜中TREM-2 的表達(dá)水平明顯增高，其動物實驗亦證明與野生型小鼠相比，TREM-2 基因敲除的小鼠發(fā)展為較輕的結(jié)腸炎，其黏膜病變較小，TREM-2 缺失的結(jié)腸樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生較低水平的炎性細(xì)胞因子，減輕T 細(xì)胞活化。TREM-2 的缺失對急性和慢性實驗性結(jié)腸炎的發(fā)展具有保護(hù)作用，TREM-2 可能主要通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的功能促進(jìn)IBD 的炎癥，進(jìn)而在腸道炎癥中起放大作用。GENUA 等［23］的研究得出了相似的結(jié)論：TREM-2 基因缺失導(dǎo)致實驗性結(jié)腸炎易感性降低。MCVICAR 等［24］研究報道了TREM-2 缺失改善了右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，結(jié)腸中細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少，結(jié)腸炎程度較輕。TREM-2增強(qiáng)腸道炎癥反應(yīng)和病理損傷，增強(qiáng)促炎性細(xì)胞因子IFN-γ 和IL-17a 分泌［25］，從而調(diào)控IBD 的發(fā)生發(fā)展。這表明在腸道微環(huán)境中，TREM-2 可能是炎癥的放大器，因此有望成為治療IBD 的有效靶點(diǎn)。

6 TREM-2 與膿毒癥

膿毒癥是指由感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，通常會導(dǎo)致組織損傷和多器官衰竭，膿毒癥的病情兇險，病死率高，對人類健康造成巨大威脅。CHEN 等［26］研究發(fā)現(xiàn)在膿毒癥患者及膿毒癥小鼠中TREM-2 的表達(dá)水平上調(diào)。在盲腸結(jié)扎穿刺法誘導(dǎo)的多菌膿毒癥小鼠模型中，阻斷TREM-2 的作用導(dǎo)致小鼠體內(nèi)的細(xì)菌負(fù)擔(dān)及死亡率顯著增加，而給小鼠體內(nèi)注射過表達(dá)TREM-2的骨髓來源的髓樣細(xì)胞，可以降低局部器官和全身細(xì)菌負(fù)擔(dān)，改善器官損傷，并降低死亡率。令人意外的是，在LPS 誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥模型中沒有觀察到TREM-2 的這種保護(hù)作用［26］。GAWISH等［27］研究重現(xiàn)了這一結(jié)果。在LPS 誘導(dǎo)的膿毒血癥模型中，TREM-2 基因缺失的小鼠的即時炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，但炎癥反應(yīng)增強(qiáng)后炎癥迅速消退，其原因可能是TREM-2 的缺失導(dǎo)致較早誘導(dǎo)負(fù)調(diào)控因子A20，進(jìn)而加速炎癥的消退，最終導(dǎo)致存活率提高。A20 是一種泛素編輯蛋白，通過促進(jìn)RIPK1和TRAF6 的降解來減弱NF-κB 信號，減弱炎癥反應(yīng)。A20 的肝臟過度表達(dá)已被證明可以保護(hù)小鼠免受LPS 誘導(dǎo)發(fā)生膿毒癥、休克。在由假鼻疽桿菌引起的膿毒癥中，TREM-2 基因缺陷的小鼠表現(xiàn)出明顯改善的宿主防御，這反映在強(qiáng)大的生存優(yōu)勢以及減少的細(xì)菌負(fù)荷、較少的炎癥和減少的器官損傷［28］。TREM-2 缺乏通過限制炎癥和器官損傷，提高了假鼻疽桿菌感染小鼠的存活率。這些發(fā)現(xiàn)確定了TREM-2 在宿主對膿毒癥的防御反應(yīng)中的重要作用，并提示TREM-2 是一個新的有吸引力的膿毒癥治療靶點(diǎn)。

7 TREM-2 與阿爾茨海默病

目前研究已清楚地表明，由小膠質(zhì)細(xì)胞激活導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥在阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用［29］。近年來TREM-2 成為AD 有效預(yù)防和治療的靶點(diǎn)的研究熱點(diǎn)之一，且越來越多的研究表明TREM-2 在AD 的發(fā)生發(fā)展中具有雙重作用，是一把雙刃劍。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TREM-2 特異性表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞，可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用及炎癥反應(yīng)。TREM-2 的基因變異已被證明會增加發(fā)生AD的風(fēng)險，TREM-2 和小膠質(zhì)細(xì)胞在限制斑塊周圍tau 病變發(fā)展中起關(guān)鍵作用［30］。ApoE4 是AD 最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險因子，它會損害Aβ 的清除并增加淀粉樣蛋白的形成。ApoE 被鑒定為小膠質(zhì)細(xì)胞受體TREM-2 的配體，研究表明ApoE 可能影響TREM-2介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用，與ApoE3 相比，ApoE4導(dǎo)致TREM-2表達(dá)降低，這可能損害TREM-2介導(dǎo)的Aβ 的清除［31］。ApoE 和TREM-2 之間的新聯(lián)系為AD 提供了新的見解。JIANG 等［32］研究報道TREM-2 過表達(dá)挽救了P301S 小鼠的空間認(rèn)知障礙并改善了神經(jīng)病理，包括神經(jīng)元和突觸丟失以及tau 過度磷酸化。其原因可能是神經(jīng)炎癥的抑制和隨后的tau 激酶活性的減弱，因為TREM-2 過表達(dá)后，促炎細(xì)胞因子（TNF-α，IL-1b 和IL-6）的表達(dá)及包括糖原合成酶激酶3β 和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5 在內(nèi)的tau 激酶的活性顯著降低。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)由于M2 表型標(biāo)志物Arg1、Retnla、IL4 和IL10 的表達(dá)顯著增加，TREM-2 誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞M2 活化可能是抑制神經(jīng)炎癥的原因。然而，JIANG 在隨后的實驗發(fā)現(xiàn)TREM-2 過表達(dá)對衰老APPswe/PS1dE9 小鼠神經(jīng)病理和認(rèn)知功能障礙無改善作用［33］。研究發(fā)現(xiàn)在中年（7月齡）APPswe/PS1dE9 小鼠的腦中過表達(dá)在TREM-2，可以通過增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞Aβ 的吞噬作用來改善AD 相關(guān)的神經(jīng)病理，但在老齡（18 個月大）APPswe/PS1dE9 小鼠的腦中過表達(dá)TREM-2，對AD 相關(guān)的神經(jīng)病理和空間認(rèn)知功能沒有有益的影響，其可能歸因于疾病進(jìn)展后期小膠質(zhì)細(xì)胞Aβ 吞噬功能的缺陷。先前的研究表明，TREM-2 功能的喪失會加重Aβ 斑塊相關(guān)的毒性［34］。相反，LEYNS 等［35］研究表明在缺乏TREM-2 的PS19 人tau（Htau）轉(zhuǎn)基因小鼠中，腦萎縮減輕，小膠質(zhì)細(xì)胞活化減少，神經(jīng)炎癥減輕，即TREM-2 減輕了小膠質(zhì)細(xì)胞對tau 病理或tau 聚集體誘導(dǎo)的損傷反應(yīng)，這對防止神經(jīng)退行性變具有保護(hù)作用。而在APPPS1-21 小鼠AD 模型中卻發(fā)現(xiàn)TREM-2 的丟失導(dǎo)致疾病進(jìn)展早期（2個月齡）斑塊數(shù)量和面積的減少，但在病理后期（8 個月齡）增加了斑塊的大小和面積，表明TREM-2 缺乏可能對淀粉樣蛋白病理和AD 相關(guān)的髓樣細(xì)胞功能有疾病進(jìn)展依賴性的影響［36］。最近的研究報道在APP/PS1 小鼠中，在AD 的早中期（2～6 個月齡）敲除TREM-2 通過直接抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用防止突觸丟失及認(rèn)知功能減退，而在AD 的中晚期（6～10 個月齡）敲除TREM-2 則加速突觸功能障礙，造成小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的抑制而導(dǎo)致更嚴(yán)重的淀粉樣蛋白沉積及突觸損傷［37］。

總之，TREM-2 在AD 的病理過程中起關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)Aβ 的組成和沉積，小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和增殖，神經(jīng)炎癥，以及防止神經(jīng)元和突觸丟失以改善空間學(xué)習(xí)和記憶等。大多數(shù)研究支持TREM-2的神經(jīng)保護(hù)作用，然而需要進(jìn)一步研究TREM-2如何調(diào)節(jié)AD，特別是比較疾病的早期和晚期階段將有助于確定TREM-2 的作用是否具有階段依賴性。

8 小結(jié)

TREM-2 作為固有免疫和獲得性免疫的重要組成部分，自從其被發(fā)現(xiàn)以來一直是學(xué)者們研究的一大熱點(diǎn)。目前，關(guān)于TREM-2 的研究越來越多，其在不同的炎癥相關(guān)疾病中表現(xiàn)出的炎癥調(diào)節(jié)作用，為進(jìn)一步地了解臨床上肺部炎癥、肝臟炎癥、牙周炎、炎癥性腸病、阿爾茨海默病等炎癥相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制提供幫助，為這些疾病的診斷和治療開辟了新方向，以期更好地制定治療方案，從而提高治愈率，降低病死率。