朱瑤瑤 林忠偉

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（廣州510030）

2018年的美國(guó)心臟協(xié)會(huì)科學(xué)聲明中闡述了頑固性高血壓的定義［1］：是指使用3種不同類型（其中一種為利尿劑）的降壓藥物，且均達(dá)到最大劑量，但血壓仍未達(dá)到目標(biāo)，同時(shí)排除其他原因引起的藥物抵抗。依據(jù)生化表型可將頑固性高血壓分為低腎素/低醛固酮、高腎素/高醛固酮這兩個(gè)亞型。近年來(lái)還提出了難治性高血壓，它是頑固性高血壓中的特殊類型，是指使用了至少5 種不同類別的降壓藥，包括氯噻酮等長(zhǎng)效噻嗪類利尿劑和螺內(nèi)酯等鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，但血壓仍不達(dá)標(biāo)［2］。

在接受治療的高血壓患者中有將近10%的患者會(huì)出現(xiàn)頑固性高血壓［3］。美國(guó)的多個(gè)NHANES周期數(shù)據(jù)研究中發(fā)現(xiàn)，難治性高血壓患病率為0.6%［4］。CRISTINA 等［5］對(duì)266 例頑固性高血壓患者進(jìn)行觀察研究發(fā)現(xiàn)，有17.4%的頑固性高血壓患者會(huì)進(jìn)展為難治性高血壓。而眾多數(shù)據(jù)表明，頑固性高血壓尤其是難治性高血壓的心血管風(fēng)險(xiǎn)高，合并癥更多，治療難度也更大。因此，本文希望通過(guò)對(duì)頑固性高血壓發(fā)病機(jī)制的分析，為臨床用藥提供理論依據(jù)；并歸納總結(jié)臨床常用的治療方案，同時(shí)從新興降壓藥物、中醫(yī)治療、手術(shù)治療等方面講述治療進(jìn)展，希望能給臨床工作者提供更全面的治療參考，共同探尋新的研究方向和治療思路。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 體液潴留體液潴留是頑固性高血壓的發(fā)病機(jī)制中重要的部分。當(dāng)機(jī)體中攝入過(guò)多的鹽分、腎素-血管緊張素-醛固酮過(guò)度激活等都會(huì)導(dǎo)致體液潴留。RAJIV 等［6］在2019 進(jìn)行對(duì)574 例頑固性高血壓患者進(jìn)行分析，觀察他們均為鈉潴留的狀態(tài)。SIDDIQUI 等［7］提出利尿劑的降血壓效果同減少有效血容量成正比。PATHWAY-2 研究發(fā)現(xiàn)，加用螺內(nèi)酯治療比加用比索洛爾、多沙唑嗪或安慰劑，可以更有效降低頑固性高血壓患者的血壓，考慮為過(guò)量醛固酮所致高血壓，這主要與醛固酮誘導(dǎo)的體液潴留有關(guān)。綜上均證明了體液潴留是頑固性高血壓的基本機(jī)制。當(dāng)前對(duì)于利尿劑的研究越發(fā)重視，同時(shí)也在努力尋找更多的藥物例如鉀結(jié)合劑以輔助增強(qiáng)降壓效果。

1.2 血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈硬化在高血壓的發(fā)病機(jī)制中，內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈硬化是重要的方面。MAGDALENA等［8］利用內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物研究?jī)?nèi)皮損傷與頑固性高血壓的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)頑固性高血壓患者的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量增加，循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞/循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞比例降低，提示著其存在明顯的內(nèi)皮損傷。有研究利用24 h 動(dòng)態(tài)血壓證實(shí)內(nèi)皮素受體拮抗劑有降壓作用，有望成為新的降壓藥物。在血管內(nèi)皮受損中，一氧化氮釋放使血管平滑肌細(xì)胞松弛，舒張血管改善血流。一氧化氮產(chǎn)生受損會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，并使內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張受損，從而引起動(dòng)脈硬化。脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）和增強(qiáng)指數(shù)（AIx）是最常用的評(píng)估動(dòng)脈硬化的方法。隨著PWV 的增加，動(dòng)脈硬化會(huì)更明顯。研究發(fā)現(xiàn)，較高的脈搏波傳導(dǎo)速度表示顯著的動(dòng)脈硬化和升高的TNF-α 可能介導(dǎo)頑固性高血壓中的血管損傷。PWV和Aix可作為高血壓心血管事件的評(píng)估指標(biāo)，或可以此為單獨(dú)的靶點(diǎn)研究新的降壓藥物。故此，血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈硬化是引起頑固性高血壓不可忽視的機(jī)制。

1.3 交感神經(jīng)及RAAS 軸過(guò)度活躍的交感神經(jīng)活動(dòng)及異常激活的RAAS 軸對(duì)頑固性高血壓中也是同樣重要的。交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致血鈉潴留及循環(huán)容量擴(kuò)張，促進(jìn)頑固性高血壓的發(fā)生。對(duì)于難治性高血壓，交感神經(jīng)過(guò)度活躍是主要的作用機(jī)制［9］。MIGUEL 等［10］發(fā)現(xiàn)在頑固性高血壓患者中，難治性高血壓患者的24 h 血壓更高，心率更快，提示更多的交感神經(jīng)激活。RAAS 軸的過(guò)度激活也會(huì)引起頑固性高血壓。長(zhǎng)期升高的血管緊張素II（Ang II）可促進(jìn)免疫系統(tǒng)的激活及高血壓、炎癥的發(fā)展；同時(shí)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的炎癥因子可協(xié)同RAS，促進(jìn)血壓升高和RAS 相關(guān)組織損傷的發(fā)生。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）在涉及血壓調(diào)節(jié)的整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍器官中都有表達(dá)，有研究［11］利用敲除BDNF 的小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BDNF 的敲除可以減輕血管緊張素II 引起的高血壓，為臨床藥物治療提供更多的降壓思路。

2 生活方式調(diào)整

2.1 合理膳食高血壓飲食中除了強(qiáng)調(diào)低鈉飲食（＜1 500 mg/d），還提出飲食中攝入適量鉀，均可促進(jìn)血壓的下降。有關(guān)文獻(xiàn)還建議減少高果糖飲食。高果糖會(huì)使腎對(duì)鈉離子重吸收增強(qiáng)，從而進(jìn)一步升高血壓［12］。高血壓患者還需注意酒精攝入，酒精過(guò)量會(huì)加重高血壓的心血管風(fēng)險(xiǎn)。目前最佳的酒精劑量仍在研究，需明確是否可以攝入適量酒精，以達(dá)到降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 控制體重保持正常體重及腹圍也是同樣重要的。內(nèi)臟脂肪增多的患者會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗和氧化應(yīng)激；循環(huán)脂肪因子的增加可能導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性增加，引起腎臟的血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致水鈉潴留增加，使高血壓更難控制［13］。臨床醫(yī)師可結(jié)合患者情況，制定適宜的運(yùn)動(dòng)方案以加強(qiáng)降壓療效。

2.3 可考慮進(jìn)食富含乙酰膽堿的食物SHOHEI YAMAGUCHI 等［14］利用動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)茄子有降壓作用。茄子中存在的乙酰膽堿通過(guò)M3 mAChR 抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，從而達(dá)到降壓效果。富含乙酰膽堿的食物還有牛奶、筍及香菇等。這為頑固性高血壓的治療提供了新的思路，希望有更多的臨床證據(jù)去證明其有效性。

3 非手術(shù)治療

3.1 常用降壓藥物2018年的《高血壓防治指南》中推薦選擇常規(guī)劑量的RAS 抑制劑+CCB+噻嗪類利尿劑，可依據(jù)患者耐受性考慮增加各藥劑量，應(yīng)達(dá)到全劑量，其中噻嗪類利尿劑推薦長(zhǎng)效噻嗪類利尿劑如氯噻酮。ANNA［15］等從頑固性高血壓的病例中發(fā)現(xiàn)與有效劑量的鹽酸氫噻嗪相比，氯噻酮有更好的降壓效果，尤其是在控制夜間血壓，其低鈉血癥或低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)更低。

PATHWAY-2等研究均推薦螺內(nèi)酯作為三聯(lián)用藥后仍難以控制血壓的第四個(gè)降壓藥。ISABEL等［16］對(duì)216 例頑固性高血壓患者進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)使用螺內(nèi)酯治療在3個(gè)月時(shí)就可顯著降壓，應(yīng)用12個(gè)月可維持穩(wěn)定。服用螺內(nèi)酯3 個(gè)月后出現(xiàn)不良反應(yīng)，即肌酐清除率的降低和血鉀的升高，但可長(zhǎng)期保持穩(wěn)定?，F(xiàn)已研究出鉀結(jié)合劑（例如patiromer）來(lái)應(yīng)對(duì)這一情況。AMBER 研究［17］中發(fā)現(xiàn)patiromer 與螺內(nèi)酯一起使用，是頑固性高血壓合并腎功能不全的患者的有效治療方法。螺內(nèi)酯不能耐受時(shí)，可選用阿米洛利替代，但目前研究樣本較少，缺乏科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，需更多的臨床研究。當(dāng)出現(xiàn)螺內(nèi)酯或阿米洛利禁忌、不良事件時(shí)，可考慮使用多沙唑嗪、比索洛爾或可樂(lè)定等幾類藥物［18］。

單片復(fù)方制劑（兩或三種降壓藥復(fù)合，SPC）發(fā)展為降壓藥物的聯(lián)合用藥提供了更多選擇與治療思路，可減少患者服藥的數(shù)量，提高患者治療依從性。在藥物研究中發(fā)現(xiàn)肝臟代謝可通過(guò)影響降壓藥的血藥濃度從而影響降壓藥物的作用效果，因此提出了篩查對(duì)特定肝藥物代謝酶的基因型如CYP 酶多態(tài)性變體，來(lái)確定影響常用降壓藥的藥物代謝速率的因素，從而幫助優(yōu)化劑量選擇［19］。

3.2 其他藥物治療Firibrastat 是一種腦胺肽酶抑制劑，可特異性和選擇性地抑制胺肽酶A，減少大腦中血管緊張素Ⅲ的形成，從而降低血壓。研究發(fā)現(xiàn)Firibrastat可有效地降低多個(gè)亞組的血壓［20］，有望成為新的降壓藥物，目前需更多的對(duì)照試驗(yàn)去提供更多信息。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（如治療2型糖尿病的恩格列凈）可能會(huì)是新的降壓藥。恩格列凈隨機(jī)對(duì)照研究［21］發(fā)現(xiàn)其對(duì)2型糖尿病和高血壓的患者有降血糖和血壓作用，但其降壓機(jī)制尚不清楚，考慮可能和動(dòng)脈僵硬度降低有關(guān)?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)促炎性細(xì)胞因子的增加同頑固性高血壓患者的血壓升高及靶器官損傷有關(guān)。TNF-α和白介素-6抑制劑等藥物在動(dòng)物模型和人類中均顯示出降低血壓的潛力，這或許也會(huì)是治療頑固性高血壓的新方向。

3.3 中醫(yī)治療頑固性高血壓的主要病機(jī)為臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)，肝腎虧虛，陽(yáng)亢于上。丹參中提取物可減少膽固醇在血管內(nèi)的沉積，起到降壓的作用。常用的中藥提取制劑——丹參川芎嗪注射液，對(duì)頑固性高血壓患者血清CRP 及同型半胱氨酸水平具有較好的臨床治療效果。除了各種中藥方劑外，針刺結(jié)合祛痰平肝方［22］，以針灸配合中藥共同調(diào)治經(jīng)絡(luò)、臟腑，成效顯著；還發(fā)現(xiàn)鄧鐵濤沐足方［23］可持續(xù)降低頑固性高血壓患者血壓，改善臨床癥狀。中醫(yī)治療于頑固性高血壓前景十分可觀，有望成為將來(lái)主要的研究方向，進(jìn)行更多的隨機(jī)對(duì)照研究去提高可信性。

3.4 OSA 的治療ESTHER 和GERARD 等［24］觀察到頑固性高血壓受試者中睡眠呼吸暫停（OSA）的患病率較高，研究強(qiáng)調(diào)頑固性高血壓中識(shí)別OSA的重要性，并建議通過(guò)氣道正壓通氣來(lái)減少其對(duì)血壓控制的影響。CLAUDIA 等［25］對(duì)頑固性高血壓合并中/重度OSA 的患者進(jìn)行6 個(gè)月氣道正壓通氣治療，研究發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有降低動(dòng)脈僵硬度，但與未進(jìn)行氣道正壓通氣治療者相比，可能會(huì)阻止動(dòng)脈僵硬進(jìn)展。此外，有研究表明在中/重度OSA 合并頑固性高血壓患者中，未進(jìn)行氣道正壓通氣者的神經(jīng)血管事件及高血壓危象發(fā)生率有增加，但對(duì)冠脈血管事件無(wú)明顯改變?？蓪?dòng)脈僵硬度檢查作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，驗(yàn)證長(zhǎng)期的氣道正壓通氣對(duì)高危人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)是否有降低作用。

3.5 糞菌移植治療糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，達(dá)到治療腸道及腸道外疾病的目的。FU 等［26］運(yùn)用893 位健康人建立的預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)與高密度脂蛋白具有正相關(guān)。因此，可通過(guò)FMT改善頑固性高血壓患者的血脂水平從而達(dá)到更好的降壓效果。

4 手術(shù)治療

腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)是通過(guò)阻斷腎交感神經(jīng)活性從而降低血壓，目前已被提議作為頑固性高血壓的替代治療方法［27］。自2009年首次應(yīng)用腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓患者的研究起，隨后的Symplicity HTN-1、HTN-2、HTN-3 等試驗(yàn)既證明該技術(shù)的安全性與有效性，但也提出其降壓效果可否與降壓藥物相比的疑問(wèn)。RADIANCE-HTN SOLO 試驗(yàn)［28］顯示術(shù)后2 個(gè)月隨訪過(guò)程中未出現(xiàn)重大不良事件，這也為將來(lái)的研究帶來(lái)希望，但仍需更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間去檢驗(yàn)術(shù)后患者長(zhǎng)時(shí)間停用降壓藥的安全性。

壓力反射激活療法，即對(duì)頸動(dòng)脈分叉處的壓力感受器進(jìn)行電刺激，激活壓力反射達(dá)到降壓效果。有關(guān)研究［29］已顯示其可降低頑固性高血壓患者的血壓，并降低高血壓相關(guān)住院率及住院時(shí)間。MobiusHD 是一種可用于壓力反射激活療法的血管支架，首次人體研究表明該設(shè)備有可接受的安全性，但仍需大型的、隨機(jī)的對(duì)照試驗(yàn)。目前美國(guó)的CALM-FIM_US 試驗(yàn)正在進(jìn)行中，將進(jìn)一步研究MobiusHD 治療頑固性高血壓是否可行［30］。

另外，通過(guò)如動(dòng)靜脈耦合器、微血管減壓術(shù)、胃轉(zhuǎn)流手術(shù)、血液凈化技術(shù)等來(lái)達(dá)到降壓效果，但這些術(shù)式的安全性和有效性尚不明確，需更多研究證據(jù)。

5 結(jié)論

頑固性高血壓的治療，首先是規(guī)范診治過(guò)程，并應(yīng)用診室外血壓測(cè)量（家庭血壓及動(dòng)態(tài)血壓）確診，同時(shí)排除假性高血壓，期間可篩查特定肝藥物代謝酶的基因型，從而制定個(gè)性化的治療方案。頑固性高血壓治療難度大、治療效果差仍是臨床醫(yī)生面臨的難題，降壓藥的多聯(lián)應(yīng)用依舊是首選的治療手段，而各種新藥的研發(fā)拓展了藥物的選擇，不同的降壓術(shù)式也提供更多方案，以期達(dá)到更高效、更安全的降壓效果。