滕 然,蔣益蘭

1.湖南中醫(yī)藥大學(長沙 410208)；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤科(長沙 410000)

惡性腫瘤是當今威脅人類生命健康的難治性疾病之一，其發(fā)病率也在不斷上升，在我國平均每天超過1萬人被確診為腫瘤，平均每7分鐘就有1人被確診為腫瘤[1]。腫瘤轉(zhuǎn)移是引起患者死亡的主要原因之一，侵襲與轉(zhuǎn)移是腫瘤最為重要的生物學特性，也是惡性腫瘤難以“根治”的癥結(jié)所在[2]；防治惡性腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤治療中的重點、難點所在?；钛龇剿幰恢币詠硎侵嗅t(yī)藥治療惡性腫瘤的重要組成部分，但對其是否能防治惡性腫瘤轉(zhuǎn)移一直存在爭議。

1 “血瘀”與腫瘤及其轉(zhuǎn)移的關系

惡性腫瘤在中醫(yī)中屬于 “積聚”“巖”“失榮”等范疇；祖國醫(yī)學認為惡性腫瘤的形成與瘀滯有密切的關系；《圣濟總錄·癭瘤門》中云“瘤之為義，留滯而不去也。氣血流行不失其常，則形體平和，無或余贅，及郁結(jié)雍塞，則乘虛投隙，瘤所以生”。 唐容川謂之“瘀血在經(jīng)絡、臟腑之間，結(jié)為徽瘕”。腫瘤的轉(zhuǎn)移雖在古代未有明確論述，但其相關特性多有體現(xiàn)，《仁齋直指方》中述：“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆 累垂，毒根深藏，穿孔透里”。《醫(yī)宗金鑒》中云：“舌掩……其證最惡，初為豆，次如菌……久久延及項領，種如結(jié)核，堅硬譽痛，皮色如常?！?《濟陰綱目乳病門篇》中記載：“左乳生癡，繼又胸臆間結(jié)核大如拳，堅如石；甚苒半載，百療莫效，已而牽製臂腋，徹手背，痛楚特甚”。對于惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的機制，大多數(shù)學者認為“邪之所湊，其氣必虛”，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是癌毒蓄積，正氣虧虛無法制約癌毒，正虛邪實而致邪毒流竄，進一步擴散轉(zhuǎn)移；有學者認為惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是由于臟腑功能失調(diào)，氣血陰陽失衡而至虛風內(nèi)生，肝風內(nèi)動夾邪毒流竄而致[3]，郁仁存[4]認為惡性腫瘤患者普遍存在血瘀癥狀，且這種“血瘀”與血液的高凝狀態(tài)相似，認為這種血瘀狀態(tài)是引起惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素之一。

2 活血化瘀防治腫瘤轉(zhuǎn)移之爭論

惡性腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移過程復雜，是多階梯瀑布過程。先是腫瘤從鄰近器官微環(huán)境中汲取營養(yǎng)增殖擴增，向周圍組織侵襲，其次新生血管的形成是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要條件之一，當周圍微環(huán)境提供的營養(yǎng)物質(zhì)不能滿足腫瘤細胞生長需求時，此時向腫瘤供養(yǎng)料的血管迅速形成，整個過程受到血管內(nèi)皮生長因子等調(diào)控；部分腫瘤細胞能分泌某種物質(zhì)，能抑制黏附因子表達，增強活動能力脫離原發(fā)病灶，成為游離的腫瘤細胞，而這些腫瘤細胞能分泌多種蛋白水解酶破壞細胞外基質(zhì)，突破結(jié)締組織屏障，新生的毛細血管為侵入基質(zhì)的游離腫瘤細胞進入循環(huán)系統(tǒng)提供了條件。進入血循環(huán)的未被殺死的腫瘤細胞相互聚集形成癌栓，當?shù)竭_繼發(fā)器官時通過黏附作用錨定黏附于微血管基層，最后腫瘤細胞在繼發(fā)部位增殖并產(chǎn)生新的血管。所以腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程是一系列的生物學過程與特異性蛋白水解酶、血管生成因子、細胞黏附分子、周圍微環(huán)境等因素都密切相關[2]。

活血化瘀藥物對惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的影響長期存在爭議，80年代初李學湯關于肝癌肺轉(zhuǎn)移患者運用丹參、赤芍等活血化瘀藥物能促進腫瘤轉(zhuǎn)移的研究引起廣泛討論[5]，此后關于活血化瘀藥物在腫瘤轉(zhuǎn)移治療中的利弊爭論不斷。孫滿強等實驗顯示高劑量活血化瘀中藥川芎、丹參對 Lewis 肺癌小鼠的腫瘤生長無明顯抑制作用，且對于其轉(zhuǎn)移具有促進作用，其機制可能與調(diào)控 Twist 和 VEGF-A 蛋白的表達有關[6]。也有研究顯示丹參注射液對小鼠Lewis 肺癌移植瘤和轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成無明顯影響[7]。相反，張氏等發(fā)現(xiàn)體內(nèi)實驗中，只有蘇木精劑量大于 200 mg/kg 時才能產(chǎn)生抑瘤活性，而當小于100 mg/kg 時，則完全沒有抑瘤活性[8]。遲笑怡等[9]實驗中分別選擇鹽酸川芎嗪500 μg/ml、1000 μg/ml、2000 μg/ml 3個作為低中高濃度，結(jié)果表明中、高劑量組可上調(diào)E-cadherin的表達可下調(diào)N-cadherin蛋白，且呈濃度依賴性，表明鹽酸川芎嗪呈劑量依賴性抑制Lewis肺癌細胞株的增殖。對于破血逐瘀類藥物的使用爭議更大。Bereczky B實驗表明用一定劑量的肝素預處理的SCID小鼠在注射HT168-M1 黑色素瘤細胞后可以一定程度上抑制肺結(jié)節(jié)及肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率而水蛭素預處理的小鼠無明顯作用。但也有研究表明水蛭素對于肺B16黑色素瘤有很好的抑制腫瘤生長的作用，且能抑制凝血酶原的活性[10]。多個實驗證明莪術其β-欖香烯能調(diào)控VEGF信號通路，抑制腫瘤細胞的增殖及誘導其凋亡[11]。姜黃素具有很強的凋亡誘導能力,誘導細胞凋亡是其抗腫瘤作用的重要機制[12],并能阻斷腫瘤 EMT 過程，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9的表達、抗血管生成等從而抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[13]。還有學者認為活血化瘀藥物具有雙向調(diào)節(jié)作用，在使用時要注意其兩面性[14]。張培彤等[15]實驗顯示:川芎嗪、水蛭素能促進高轉(zhuǎn)移人巨細胞肺癌 PGCL3 細胞對纖維粘連蛋白基質(zhì)的粘附、而丹參酮ⅡA能產(chǎn)生抑制作用，川芎嗪、丹參酮ⅡA 和水蛭素又能抑制 PGCL3 細胞對 Boyden 小室的侵襲，認為活血化瘀藥物具有促進及抑制轉(zhuǎn)移的雙向作用。

《古今醫(yī)統(tǒng)》關于食道癌論述：“凡食下有礙，覺屈曲而下，微作痛，此必有死血”。王清任云：“肚腹結(jié)塊，必有有形之血”，祖國醫(yī)學認為有形腫物多有瘀；現(xiàn)代臨床及相關研究表明腫瘤患者多數(shù)都有血瘀癥狀[16]，再者，惡性腫瘤患者的“血瘀證”與血液高凝狀態(tài)所表現(xiàn)的濃、黏、聚、凝的特性及微循環(huán)障礙相似[17]，研究表明[18]惡性腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)能激活凝血系統(tǒng)產(chǎn)生凝血酶，從而增加基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，促進了細胞外基質(zhì)的降解；凝血酶還能與血小板受體結(jié)合促進血小板釋放血管內(nèi)皮生長因子，促進新生血管的產(chǎn)生；惡性腫瘤的瘀血狀態(tài)一定程度上增加腫瘤的轉(zhuǎn)移的機會。王生等[19]整體動物實驗結(jié)果表明川芎嗪可以抑制 B16F10黑色素瘤細胞株肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量，且能一定程度上延長 APTT、 PT、 TT、 FIB，抑制纖維蛋白的形成和穩(wěn)定，改善腫瘤引起的血液高凝。李麒等[20]臨床觀察顯示:在常規(guī)抗腫瘤治療的基礎上加用活血化瘀類注射劑血栓通可顯著延長凝血指標TP、APTT時間，下降D二聚體值。由此可見，活血化瘀類藥物能改善血液高凝狀態(tài)從而減少惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率，但其相關負面研究的結(jié)果也不可忽視，活血化瘀方藥多功能多靶點的復雜性，其藥理機制尚未完全明確，且無明確統(tǒng)一的運用標準等也提示我們在運用活血化瘀藥物時要多加思考。

3 活血化瘀防治腫瘤轉(zhuǎn)移臨床運用

3.1 結(jié)合辨病辨證 辨證論治，審證求因是傳統(tǒng)醫(yī)學的治療法則。惡性腫瘤是一種全身性疾病，癌灶是全身病變的局部表現(xiàn)，由于局部病變至整體功能失調(diào)，整體的虛損又可至局部病灶增殖轉(zhuǎn)移，故治療時也要注重全身與局部，從局部病變?nèi)胧帧氨娌　敝委?，從全身功能失常的病理表現(xiàn)入手“辨證”治療，即選用針對性較強的抗癌藥物攻治癌灶，又要符合辨證原則，選用整體方面藥物進行論治。隨之現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，診療時可結(jié)合病理學、影像學等結(jié)果更好地去辨病，并運用臨床用藥經(jīng)驗及相關藥物的藥理研究，根據(jù)各類腫瘤不同的發(fā)病部位以及相關特點，選擇相應的藥物進行治療。乳腺癌常用穿三甲、王不留行，肺癌常用桃仁、紅花、丹參、 赤芍，食道癌常用莪術、三棱、紅花，肝癌常用莪術、丹參、姜黃，大腸癌常用丹參、敗醬草、大黃，子宮及卵巢腫瘤選用益母草、 月季花、 澤蘭、 紅花[20]。而辨證論治是指以四診八綱為基礎，綜合各種患者臨床癥狀確定臟腑虛實，邪正盛衰，從而制定某一階段的治療原則，并隨病情的變化進一步改變。它強調(diào)治病求本，審證求因，注重內(nèi)因作為主導。臨證時注意氣虛血瘀當益氣活血，血虛血瘀當補血活血，血熱瘀血當涼血化瘀，氣滯血瘀當行氣活血等。如食道癌患者胸前疼痛、吞咽困難，肌膚錯甲、舌紫有瘀，脈細澀，表現(xiàn)為以血瘀癥狀為主，若體質(zhì)尚佳可予以活血化瘀為主；而痰涎雍塞，苔白膩者則應以健脾燥濕化痰為主；病程日久，形體消瘦，語音低微，應以益氣養(yǎng)陰扶正為主。除此辨證論治外再配以既符合證型又對食管癌有效的抗癌藥物，辨證與辨病相結(jié)合才能發(fā)揮更好的療效。

3.2 斟酌藥物劑量 活血化瘀藥物往往是抗腫瘤方藥的組成之一，過量的使用活血藥物反而會導致負面作用，破壞血管完整性，可能增加腫瘤轉(zhuǎn)移機會。王科等[22]關于對丹參酮ⅡA 對鼠新生血管的實驗研究表明：當?shù)⑼駻的含藥血清濃度小于50%時，抑制血管環(huán)新生血管水平與藥物濃度成正比，且會逐漸降低血管環(huán)新生微血管密度，50%時效果最為顯著，當含藥血清大于50%時與對照組無明顯差異。一般而言，我們使用活血化瘀藥物時應用選取常規(guī)劑量，并根據(jù)患者“瘀”的情況選擇合適的化瘀藥物并加減用量。多種化瘀藥物配伍使用、或有咯血、便血、尿血等情況時使用化瘀藥物用量應適當減量，避免出血風險。當患者腫瘤增長迅速、或單純中藥治療、瘀重體實時可適當加大化瘀藥物的用量。

3.3 注重性能功效 活血化瘀藥物使用時要注意藥物的功效屬性。從藥性來說：藥物有寒熱溫涼四氣，又有酸苦甘辛咸五味，熱者寒之，寒者熱之，寒熱錯雜應當寒熱并用，糾正寒熱偏性。如活血止血藥根據(jù)藥性也分為寒性、溫性藥物，寒性偏用于實熱出血，地榆苦酸，微寒，入肝大腸，對于腸癌濕熱蘊結(jié)便膿血患者適宜，脘腹部疼痛寒證明顯的癌癥患者使用三七、五靈脂此類藥性偏溫的化瘀藥物更為適宜。欲選用莪術及相關制劑就須知其性味辛苦溫，功能行氣破瘀，藥性峻猛，適用于血瘀氣結(jié)屬實證患者，而氣血虧損患者慎用或辯證相伍配合使用。從藥物功效來說：活血化瘀藥物數(shù)量龐多，其都有活血通脈、消除瘀滯等共性之外，每味藥還兼具其他特有功效，例如行氣、養(yǎng)血、止血、利水等；白細胞偏低時可選雞血藤、補骨脂補血活血；疼痛較甚，痛有定處時可選用乳香、莪術、五靈脂；脹痛可選用延胡索、郁金；腸癌、肺癌腸燥便秘桃仁效果較佳，四肢麻木痹痛優(yōu)選地龍、全蝎，癌性腹水可選用澤蘭、益母草等。

3.4 分階段運用 惡性腫瘤的治療可分為圍手術期、術后輔助放化療期、隨訪觀察期、晚期姑息治療期[23]。手術前患者多毒瘀互結(jié)，治療應當活血化瘀，清熱解毒為主，手術后患者常氣血雙虧，或氣虛血瘀，此時應以扶正為主，輔以少許活血化瘀藥物；放化療期間可適當選用有増敏減毒類活血化瘀類藥物，實驗表明川芎嗪在化療期間配合使用可以一定程度上逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，減低化療藥物的細胞毒性[24]。臨床研究表明活血化瘀藥物外敷聯(lián)合奧沙利鉑使用，可降低周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生[25]。腫瘤晚期患者因疾病遷延，正氣大虛，應以扶正為主，在選用活血化瘀藥物時應慎用破血逐瘀類藥物。

3.5 慎用破血逐瘀藥 破血逐瘀藥效峻猛，其中蟲類藥物占比較大。葉天士云“考仲景于勞傷血痹諸法，每取蟲蟻迅速飛走諸靈，俾飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通”。因其走竄攻堅之性，破血逐瘀，消散癥積之力獨勝，其雖對腫瘤有消堅止痛作用，但運用時得綜合考慮，謹慎擇藥定量。特別是肝癌或肝轉(zhuǎn)移瘤、咯血、便血等有出血傾向的腫瘤患者、腫瘤晚期患者更應慎用，不宜久用，否則雖可取效于一時，但預后多不良，一旦錯用可能加速腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、或加重出血。

4 結(jié) 語

活血化瘀長期以來是中醫(yī)治療惡性腫瘤的重要手段之一，面對其存在的爭議我們既不能“噎而不食”放棄活血化瘀藥物使用，也不能棄之不理。對于活血化瘀的爭議大多來源于單味藥物及相關劑量的研究、破血逐瘀藥物的不良反應等，中醫(yī)治療不單單只運用單味活血化瘀藥物，多為立足整體，辨證施治，臨床使用時不僅要辨病辨證相結(jié)合，還要注意活血化瘀藥物配伍，取其相須，避其相惡，合理取量擇藥、重視藥性、分階段運用等，在科研實驗中更加全面、完善的挖掘活血化瘀藥物及其相關配伍的藥理作用，使活血化瘀藥物的使用能揚長避短，發(fā)揮更好的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。