楊阿強(qiáng)，汪和貴

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

隨著我國(guó)首例新型冠狀病毒肺炎 （COVID-19）患者發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已明確，2019新型冠狀病毒（SARS-CoV-2） 是 COVID-19 的致病病毒［1］。 研究表明SARS-CoV-2與之前暴發(fā)的SARS-CoV和MERS-CoV同為β屬冠狀病毒，而且發(fā)現(xiàn)SARSCoV-2與SARS-CoV的基因序列具有較高同源性（約 79%）［2-4］。 SARS-CoV-2 同樣經(jīng)過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體進(jìn)入細(xì)胞誘發(fā)疾?。?］。隨著對(duì)COVID-19的不斷研究，越來(lái)越多證據(jù)發(fā)現(xiàn)COVID-19與高血壓病存在一定的關(guān)聯(lián)。

1 COVID-19對(duì)血壓的影響機(jī)制

1.1 ACE2介導(dǎo)的影響機(jī)制 腎素-血管緊張素系統(tǒng) （RASS）是機(jī)體重要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，對(duì)人體心血管系統(tǒng)有著重要意義。ACE2與ACE都是RASS系統(tǒng)重要組成部分，ACE2廣泛存在于機(jī)體細(xì)胞 （尤其是肺部組織細(xì)胞）［6］，研究表明無(wú)論是SARSCoV-2還是SARS-CoV，ACE2對(duì)二者進(jìn)入機(jī)體細(xì)胞誘發(fā)疾病都扮演著極其重要的角色［5，7］；ACE2還可調(diào)節(jié)RASS系統(tǒng)的穩(wěn)定。經(jīng)典RASS系統(tǒng)的反應(yīng)機(jī)制，即血管緊張素原在腎素的作用下生成血管緊張素Ⅰ （AngⅠ），后者在機(jī)體細(xì)胞表面ACE的作用下轉(zhuǎn)變成AngⅡ，AngⅡ作用于其受體，主要為AngⅡ1型受體 （AT1），產(chǎn)生收縮血管、升高血壓的作用［8］。同時(shí)，AngⅡ也會(huì)被ACE2降解為七肽血管緊張素1-7（Ang 1-7），對(duì)激活的RASS進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低血壓等作用［9］。由此可知，ACE2也將成為COVID-19與高血壓病緊密聯(lián)系的重要連接點(diǎn)?；赟ARS-CoV-2的致病特點(diǎn)，COVID-19患者體內(nèi)ACE2表達(dá)會(huì)明顯降低，導(dǎo)致Ang（1-7）對(duì)于RASS系統(tǒng)的抑制作用減弱，從而打破ACE-AngⅡ軸與ACE2-Ang（1-7）軸之間的平衡，絕對(duì)或相對(duì)增加的AngⅡ通過(guò)作用其受體，從而引起血管異常收縮導(dǎo)致機(jī)體血壓升高［10-11］。

1.2 炎性機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者體內(nèi)存在顯著增高的炎性因子［12-14］。當(dāng)SARS-CoV-2侵入人體后，機(jī)體非特異性免疫首先發(fā)揮自我調(diào)節(jié)保護(hù)，通過(guò)巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生大量炎性因子和趨化因子，但是這種自我免疫調(diào)節(jié)往往表現(xiàn)出一種 “過(guò)度”狀態(tài)，其中腫瘤壞死因子-α （TNF-α） 和白細(xì)胞介素 （IL）等在這種正向反饋中起著重要作用［15-16］。此外，特異性免疫也會(huì)促發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生，其中，特異性免疫中產(chǎn)生的IL-10與其相關(guān)性已經(jīng)得到證實(shí)［17］。在非特異性免疫的協(xié)助下，SARS-CoV-2不僅能夠誘導(dǎo)特異性免疫系統(tǒng)中的Th1細(xì)胞釋放IFN-γ等大量的炎性因子，同時(shí)，產(chǎn)生的細(xì)胞因子還能夠促進(jìn)NK細(xì)胞活化，進(jìn)一步推動(dòng)非特異性免疫的正反饋過(guò)程。于是，在以上兩種免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)大量炎性因子，出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴現(xiàn)象，此現(xiàn)象又會(huì)導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的產(chǎn)生［18］，嚴(yán)重的低氧血癥通過(guò)促進(jìn)炎細(xì)胞黏附因子表達(dá)等又會(huì)加劇炎性反應(yīng)［19］，從而形成了細(xì)胞因子風(fēng)暴-ARDS（缺氧）-細(xì)胞因子風(fēng)暴的惡性循環(huán)。另外，COVID-19患者體內(nèi)大量增加的AngⅡ同樣會(huì)使炎性反應(yīng)加重［20］。有臨床研究分析COVID-19患者體內(nèi)IL-6、TNF等炎性因子顯著增高［13，21］，大量增加的炎性因子通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、影響一氧化氮的生成和增加血液黏稠度等方面最終導(dǎo)致機(jī)體血壓升高［22］。

1.3 心理因素 COVID-19流行下，人們往往會(huì)產(chǎn)生一系列負(fù)面心理。近期，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，76例COVID-19患者中有高達(dá)50例存在明顯的焦慮情緒［23］。COVID-19患者焦慮等負(fù)面心理是導(dǎo)致血壓升高的重要因素［24］。其機(jī)制主要包括：（1）已知焦慮心理會(huì)引起體內(nèi)炎性因子異常增加［25］， 進(jìn)而通過(guò)炎性機(jī)制［22］（上文所述） 導(dǎo)致血壓升高；（2）在焦慮等慢性應(yīng)激作用下下丘腦-垂體-腎上腺軸 （HPA軸） 異常激活［26］，大量釋放的糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致水鈉潴留引起血壓升高； （3）焦慮引發(fā)交感神經(jīng)異常興奮已經(jīng)在相關(guān)研究中得到證實(shí)，大量釋放的兒茶酚胺不僅能夠直接引起血管收縮升高血壓，可以進(jìn)一步觸發(fā)RASS系統(tǒng)激活引起血壓升高［27］。

除此之外，COVID-19的治療過(guò)程亦能夠引起血壓增高。如今，針對(duì)激素治療COVID-19仍然存在較大異議。雖然激素可以對(duì)疾病起到一定療效，但其同樣會(huì)產(chǎn)生免疫低下、高血壓等副作用而被反對(duì)應(yīng)用［13，28］，其應(yīng)用尚缺乏有說(shuō)服力的基礎(chǔ)研究和臨床證據(jù)。上述可知COVID-19從多個(gè)方面對(duì)血壓產(chǎn)生影響。

2 治療進(jìn)展

2.1 COVID-19的治療 雖然疫苗等特效藥物尚在研發(fā)中，但我們?cè)贑OVID-19的治療中依然取得了重大成就。通過(guò)對(duì)疾病有關(guān)機(jī)制的不斷研究，COVID-19的治療方案已初步達(dá)成共識(shí)，主要包括一般治療、重型 （危重型）病例的治療、中醫(yī)治療等，詳細(xì)可見(jiàn) 《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［29］，這里我們不作詳述。

2.2 高血壓病的治療 COVID-19伴高血壓病總體治療原則沒(méi)有太大變化，由于ACE2在COVID-19中的特殊作用，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑 （ARB）類(lèi)藥物［30］的應(yīng)用在高血壓的治療中最具爭(zhēng)議且成為當(dāng)下研究熱點(diǎn)。對(duì)不同高血壓患者在使用此類(lèi)藥物時(shí)，其主流觀點(diǎn)大致如下。

2.2.1 COVID-19陰性高血壓患者 對(duì)于未感染該病毒且無(wú)接觸史的高血壓患者繼續(xù)按照高血壓防治指南［30］服藥，已服用ACEI／ARB類(lèi)藥物的患者可繼續(xù)服用此類(lèi)藥物［31-32］；對(duì)于未感染但有接觸史的高血壓患者在ACEI／ARB類(lèi)藥物應(yīng)用時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重［31］，因?yàn)锳CEI／ARB類(lèi)藥物使用反射性引起機(jī)體ACE2增加［33］，而SARS-CoV-2正是通過(guò)ACE2進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從該層面上講，ACEI／ARB類(lèi)藥物帶來(lái)ACE2的增加可能加速病毒進(jìn)入細(xì)胞而加重病情［34］。

2.2.2 COVID-19陽(yáng)性高血壓患者 當(dāng)下，分歧最為嚴(yán)重的是關(guān)于已確診COVID-19的高血壓患者能否使用 ACEI／ARB類(lèi)藥物。支持觀點(diǎn)：因SARS-CoV-2感染而下調(diào)的ACE2觸發(fā)炎性風(fēng)暴并損傷肺部組織，ACEI／ARB類(lèi)藥物引起ACE2增加和AngⅡ的減少對(duì)炎性風(fēng)暴有一定抑制作用，利于減輕炎性反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷［10-11，20，33］， 而且 ACEI／ARB類(lèi)藥物在COVID-19患者的使用中尚未發(fā)現(xiàn)明顯副作用及損害。從減輕損害出發(fā)，支持者提倡ACEI／ARB類(lèi)藥物在COVID-19陽(yáng)性高血壓患者中仍可繼續(xù)使用。反對(duì)觀點(diǎn)：ACEI／ARB類(lèi)藥物可能會(huì)加速病毒入侵加重疾?。?3-34］，并且完全可以使用替代藥物降低此風(fēng)險(xiǎn)。劉力生等［35］明確建議COVID-19患者停用ACEI／ARB類(lèi)藥物。由于ACE2介導(dǎo)的機(jī)制仍未完全闡明，目前很多研究仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，缺乏足夠的臨床證據(jù)等，確診COVID-19高血壓患者能否使用ACEI／ARB類(lèi)藥物有待進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)

目前，COVID-19已蔓延全球，在沒(méi)有特異性疫苗的背景下，COVID-19對(duì)高血壓復(fù)雜的影響機(jī)制給臨床醫(yī)生尤其是心內(nèi)科醫(yī)生帶來(lái)了巨大的壓力與挑戰(zhàn)。雖然我們對(duì)ACE2、炎性機(jī)制、心理因素等相關(guān)機(jī)制有了一定的了解與認(rèn)識(shí)，但COVID-19對(duì)血壓的影響機(jī)制仍不十分明確，需要進(jìn)一步的研究與探索。針對(duì)ACEI／ARB類(lèi)藥物的使用爭(zhēng)議，還需大量臨床研究來(lái)證實(shí)。對(duì)于確診COVID-19的高血壓患者，在ACE2、炎性因子、心理因素等相關(guān)機(jī)制中探索新的干預(yù)靶點(diǎn)仍將值得關(guān)注。