蘇維 冷區(qū) 毛向明 李傳印 李炳坤

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院（廣州510282）

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是一種非常常見的男科疾病，在40 ～70 歲男性人群中，輕中度ED 發(fā)病率甚至高達52%［1］，它影響著病人的身心健康并且可能嚴重影響病人及其伴侶的生活質(zhì)量。自1998年5 型磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase 5 inhibitors，PDE5i）開始用于治療ED，至今都是作為治療ED 的一線方案，其中大約有60%的患者可以恢復(fù)勃起功能并獲得滿意的性生活，但仍有40%～50%的患者對PDE5i 治療無效［2］。ED 患者除了使用PDE5i 藥物外，目前其他可供選擇的治療方法還有真空負壓吸引、陰莖假體植入、海綿體內(nèi)注射、尿道給藥等［1］，雖然這些方法都有一定的效果，但是在藥物副作用、治療的副損傷、便利性以及患者性生活體驗等方面存在一定問題，所以現(xiàn)在急需一種安全有效且有可能治愈ED 的新方法。

低強度體外沖擊波（low?intensity extracorpore?al shock wave，Li?ESW）自2010年用于治療ED 以來，各種相關(guān)研究已取得令人滿意的結(jié)果，被認為是有望從根本上治愈ED 的一種新方法。在2013-2019年中，歐洲泌尿外科學(xué)會在《男性性功能障礙指南：勃起功能障礙》指南中將Li?ESW 列為ED 的一線治療方法。本文主要就Li?ESW 治療ED 的相關(guān)研究進展進行綜述。

1 Li?ESW 的特性

沖擊波是一種縱向波，是由一種5 ms 短暫的脈沖所構(gòu)成的瞬時上升到峰值的正向壓力。在這之后，跟著的是一段持續(xù)較長的負向壓力，負壓的振幅峰值比正壓峰值低很多，急劇上升的正向壓力與較低的負向壓力就形成了一種剪切力，可作用血管內(nèi)皮，從而促進新血管的形成［3］。自20 世紀80年代開始沖擊波首次被用于腎結(jié)石治療，現(xiàn)在已經(jīng)迅速在世界范圍內(nèi)被用于多種疾病的治療：高強度沖擊波主要起到一個集中性的破壞機制，所以被用于治療尿路結(jié)石；中等強度的沖擊波現(xiàn)已被證實具備抗炎的作用，主要用于肌腱炎、滑囊炎、關(guān)節(jié)疼痛［4］；而低強度沖擊波能夠促進血管生成，現(xiàn)多用于缺血性心臟病、慢性糖尿病足潰瘍、傷口愈合以及ED 的治療［5?8］。

2 Li?ESW 治療ED 的機制研究

2.1 血管再生目前Li?ESW 治療ED 中被廣泛認同的機制之一就是促進了新生血管的形成。NISHIDA 等［9］在缺血性心肌病的豬模型上，對其進行4 周的Li?ESW（0.09 mJ/mm2）治療后，發(fā)現(xiàn)實驗組缺血性心臟側(cè)枝循環(huán)較對照組明顯增加，在心肌細胞中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endotheli?al growth factor，VEGF）mRNA 及VEGF 都 顯著 上調(diào)。這與他們在人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）的體外實驗中得到的結(jié)果相吻合［9］。

在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)（STZ）的糖尿病小鼠模型中，QIU 等［10］發(fā)現(xiàn)對小鼠陰莖行6 個療程的沖擊波（頻率120 次/min，能量強度0.1 mJ/mm2，300 次/療程）治療后，糖尿病小鼠的勃起功能得到明顯恢復(fù)，陰莖海綿體內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞數(shù)量增加。LIU 等［11］將不同次數(shù)的低強度沖擊波（100、200、300 次/療程）運用在STZ 誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型上，同樣也發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠的勃起功能得到改善，陰莖內(nèi)皮及平滑肌細胞數(shù)量增加，同時還發(fā)現(xiàn)小鼠海綿體內(nèi)VEGF、α?平滑肌肌動蛋白、血管型血友病因子、神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）的表達的上調(diào)以及陰莖海綿體內(nèi)晚期糖基化終產(chǎn)物受體表達量下降，而且這些物質(zhì)與每個療程的沖擊波次數(shù)呈明顯相關(guān)性，這一研究進一步證實了Li?ESW 對陰莖血管的形成起到促進作用。

2.2 干細胞及祖細胞募集動物實驗表明，Li?ESW 能夠起到募集干細胞和祖細胞作用，募集的干細胞和祖細胞在新血管形成過程中可能也起到了很重要的作用。AICHER 等［12］將Li?ESW（0.05 mJ/mm2）用在下肢缺血小鼠模型的后肢內(nèi)收縮肌上，結(jié)果顯示基質(zhì)細胞衍生因子?1（SDF?1）mRNA表達上調(diào)及VEGF 陽性細胞數(shù)量增加。其中，SDF?1 是一種經(jīng)典的祖細胞趨化因子，在細胞歸巢和細胞功能中起著重要作用，其特異性配體CXCR?4 在內(nèi)皮祖細胞（EPCS）和造血干細胞中均高表達［13］。在Li?ESW 作用于小鼠后肢24 h 后，向小鼠靜脈注射已標記的EPCS，24 h 后發(fā)現(xiàn)小鼠后肢內(nèi)收肌中EPCS 數(shù)量明顯高于未應(yīng)用Li?ESW 組。將沖擊波或者ECPS 單獨應(yīng)用在小鼠缺血后肢，14 d后，用激光多普勒成像發(fā)現(xiàn)，缺血后肢血流恢復(fù)并不明顯，而沖擊波聯(lián)合ECPs 治療組的后肢血流灌注卻得到明顯恢復(fù)。表明Li?ESW 在促進新血管形成過程中，既通過上調(diào)血管生成因子，同時還對血管生成過程中的一些重要細胞進行招募［12］。

在QIU 等［10］的研究中，剛出生的小鼠幼崽被注入胸腺嘧啶核苷類似物5?乙炔基?2’脫氧尿嘧啶核苷（EdU），用于追蹤內(nèi)源性的間充質(zhì)干細胞。之后將Li?ESW 用于STZ 誘導(dǎo)的糖尿病小鼠，該團隊發(fā)現(xiàn)Li?ESW 處理后的糖尿病小鼠陰莖組織中EdU 標記的細胞比對照組明顯增高（P<0.05）。之后在LI 等［14］的研究結(jié)果中也得到了驗證，并且還發(fā)現(xiàn)EdU（+）細胞數(shù)量及SDF?1 表達與Li?ESW 劑量呈相關(guān)性。

2.3 神經(jīng)再生很少一部分的研究表明沖擊波對神經(jīng)再生和修復(fù)具有良好效果。HAUSNER 首次通過外周神經(jīng)損傷小鼠證明Li?ESW 能夠提高神經(jīng)再生初期恢復(fù)速率。通過電子顯微鏡分析可以發(fā)現(xiàn)Li?ESW 組再植神經(jīng)與正常神經(jīng)間間隙消失更快，神經(jīng)疤痕也較對照組更少。Li?ESW能夠緩解神經(jīng)Wallerian 變性，加快變性軸突的清除，增加損傷軸突的再生能力［15］。這一現(xiàn)象可能與Li?ESW創(chuàng)造了一個有利于神經(jīng)元再生及重分布的微環(huán)境有關(guān)，比如激活施萬細胞、上調(diào)再生相關(guān)表型標記物（p75 神經(jīng)營養(yǎng)因子受體，神經(jīng)生長因子3，膠質(zhì)纖維酸性蛋白，c?Jun）的表達等［16?17］。

LI 等［14］將Li?ESW 應(yīng)用在由于海綿體神經(jīng)損傷及陰部內(nèi)神經(jīng)血管束結(jié)扎而導(dǎo)致的ED 小鼠模型上，并將不同能量密度的沖擊波（低能量組：0.06 mJ/mm2，3 Hz，300次；高能量組：0.09 mJ/mm2，3 Hz，1 000 次）運用到這些ED 小鼠骨盆區(qū)。結(jié)果顯示：與對照組相比，治療組小鼠勃起功能明顯恢復(fù)，體內(nèi)nNOS、p75 神經(jīng)營養(yǎng)因子受體、S100（一種成熟施萬細胞的標記物）表達上升，且與Li?ESW能量密度呈正相關(guān)。研究者認為Li?ESW 能夠促進神經(jīng)再生，是因為施萬細胞在這一過程起到了主要作用，這一結(jié)論在他們的體外實驗中得到證實。

2.4 血管擴張有研究表明沖擊波能夠引起血管短暫性的擴張［18］。這就引出了一種假設(shè)，沖擊波能夠調(diào)節(jié)一氧化氮（NO）或者其他擴血管物質(zhì)的產(chǎn)生。這個過程可能是經(jīng)過酶的作用，也可能是經(jīng)過非酶途徑起作用。GOTTEE 等［19］將高能量沖擊波作用于L?精氨酸和過氧化氫的混合物，證實了NO 合成的非酶途徑，而在另一項研究中，HUANG 等［20］發(fā)現(xiàn)Li?ESW 能通過VEGFR2?AKT 通路，增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）合成，進而刺激HUVECs 內(nèi)NO 的產(chǎn)生。eNOS 主要表達在血管內(nèi)皮細胞內(nèi)，其功能有擴張血管，控制血壓以及抗動脈粥樣硬化等一系列保護血管的作用［21］，其合成的NO 通過激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加平滑肌細胞內(nèi)cGMP，進而調(diào)控著細胞內(nèi)的鈣離子通道和收縮蛋白，從而影響陰莖海綿體平滑肌的舒張［11］。此外，Li?ESW 也被證實可以增加神經(jīng)型一氧化氮（nNOS）的表達［11，14］。nNOS 主要表達在中樞和外周的神經(jīng)元細胞內(nèi)，其功能主要有影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸可塑性、血壓調(diào)節(jié)、平滑肌的舒張及一氧化氮神經(jīng)細胞調(diào)控的血管舒張等，而一氧化氮神經(jīng)元在陰莖的勃起和松弛過程中非常重要［22］。但是目前沖擊波療法對陰莖血管直接舒張作用尚未在ED 動物模型中得到證實。

總之，Li?ESW 治療ED 的機制與陰莖血管內(nèi)皮和神經(jīng)的再生、干祖細胞的募集及血管的擴張有關(guān)。由于目前動物研究主要集中在Li?ESW 對糖尿病ED 小鼠陰莖組織的形態(tài)學(xué)改變上，對于其他模型ED 小鼠的作用以及再生血管神經(jīng)是否具備相同的功能卻很少研究，所以在后續(xù)的動物實驗中，仍然需要廣泛的對Li?ESW 改善其他類型的ED 機制及促進再生的血管和神經(jīng)的功能進行深入探究。

3 Li?ESW 在臨床中的應(yīng)用

VARDI 等［23］首次通過隨機對照試驗研究證實Li?ESW 治療器質(zhì)性ED 的有效性和安全性，其和同事通過將67 例器質(zhì)性ED 患者按2：1 隨機分為治療組及對照組，治療組患者陰莖遠端、中端、近端及兩側(cè)陰莖腳等五個部位總共收到12 個療程的沖擊波治療（能量密度：0.09 mJ/mm2；頻率：120 次/min；300 次/每 個 部 位，共1 500 次 每 個 療程），而對照組在條件相同的情況下，使用了沒有能量傳遞的探頭進行治療。與對照組相比，在治療結(jié)束4 周后，治療組患者的勃起硬度得到明顯改善，勃起功能專項評分（IIEF?EF）也得到明顯提升［（6.7±0.9）vs（3.0±1.4），P=0.0322］，并且發(fā)現(xiàn)Li?ESW 明顯還改善了器質(zhì)性ED 患者陰莖血流動力學(xué)。之后其他的研究者則通過多普勒超聲也證實了Li?ESW 能夠改變陰莖血流動力，增加陰莖內(nèi)血流量［8］。但是在另外一項采用了相同方法的隨機雙盲研究中，YEE 等［24］發(fā)現(xiàn)Li?ESW 組IIEF?EF較對照組只有輕微的提升，而且沒有統(tǒng)計學(xué)意義。但是在嚴重的ED 患者中（IIEF?EF≤7），Li?ESW 組IIEF?EF 治療前后的改變（10.1 ± 4.1）與對照組（3.2±3.3）相比非常明顯（P=0.003）。表明Li?ESW治療ED 確實有效，但是將其應(yīng)用在何種程度的ED 患者身上目前還存在爭議。

在一項PDE5i 無效的ED 患者研究中，KITREY等［25］發(fā)現(xiàn)研究開始前所有患者勃起硬度均不足夠進行正常性生活（勃起硬度分級小于或者等于2級），治療結(jié)束1 個月后Li?ESW 組有54.1%的患者勃起硬度足夠進行性生活（勃起硬度分級達到3級），40.5%的患者IIEF?EF 評分得到明顯提升，而對照組勃起硬度分級和IIEF?EF 均未見改善，研究中也未見與治療相關(guān)不良事件的報道。該研究表明Li?ESW 對PDE5i 無效的ED 患者同樣安全有效。

在盆底術(shù)后患者中，神經(jīng)血管損傷性ED 發(fā)生率高達5% ～90%［26］，雖然有研究表明術(shù)中保護盆底神經(jīng)血管，有利于促進患者術(shù)后性功能的恢復(fù)［27?28］，但是過去十年里患者總體勃起功能卻并沒有隨著手術(shù)技術(shù)的飛躍而顯著改善［29］。FREY等［30］發(fā)現(xiàn)Li?ESW 對盆底神經(jīng)血管束損傷的ED 患者也有一定的效果，對16 位曾行雙側(cè)神經(jīng)保留前列腺切除術(shù)的ED 患者進行Li?ESW 治療，每位患者在治療前至少有一年與手術(shù)相關(guān)的ED 病史。在治療后1 個月和1年分別對患者進行IIEF?5 評估，變化的中位數(shù)差值分別為3.5分（范圍：-1 ～8，P= 0.0049）和1 分（范圍：-3 ～14，P= 0.046），說明Li?ESW 或許也能讓盆腔術(shù)后神經(jīng)損傷性ED 患者同樣受益。該項研究為盆底手術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)損傷性ED 患者帶來了曙光，但還需要更多的多中心RCT 研究進行驗證。

最近，又有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)Li?ESW 在治療血管性ED 患者6 個月后再重復(fù)給予治療，患者勃起功能夠得到進一步提升，且無不良反應(yīng)發(fā)生［31］，說明目前在ED 患者治療中可反復(fù)多次使用Li?ESW，最多可重復(fù)治療18 次。在另一項長期隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)在治療后的ED 患者中有53%的患者2年后能夠繼續(xù)維持勃起［32］，說明Li?ESW 治療效果具有長期性。

4 總結(jié)與展望

自2010年Li?ESW 被用于ED 治療以來，一直被大家認為有望成為一種可能從病理生理學(xué)機制上治愈器質(zhì)性ED 的新療法。但是目前對Li?ESW研究仍存在著以下一些問題：（1）Li?ESW 在動物實驗中已經(jīng)取得了很好的進展，但其具體機制還并沒有完全闡釋清楚，還需要進行大量的基礎(chǔ)研究明確。（2）在已發(fā)表的臨床研究中，主要是針對Li?ESW 對血管性ED 患者的療效，而對于其他類型ED 患者療效研究相對較少。（3）大部分研究還是主要集中在Li?ESW 治療ED 的療效上，很少有研究對其最佳治療方案進行探索。雖然最近有一項II 期臨床研究對Li?ESW 的治療方案進行了初步探索［33］，但這還遠遠不夠，需要大量的研究來明確患者受益最大的治療方案。（4）目前大部分研究的隨訪時間在6 個月左右，隨訪時間過短，并不足以評估其長期療效。這就需要更多樣本量更大、隨訪時間更長的隨機對照試驗研究來評估Li?ESW治療ED 的長期有效性。

綜上所述，目前Li?ESW 在治療ED 方面的潛能和優(yōu)勢已經(jīng)顯現(xiàn)出來，并有望成為治療ED 的首選方法，但在其廣泛投入臨床治療前，還需要大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究來確定其安全性及有效性，并制定一套大家公認的治療方案和原則。最近，我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)與Li?ESW 同屬于微能量醫(yī)學(xué)中的低強度脈沖式超聲波也可有效安全的治療ED，并相繼在動物及臨床試驗中得到驗證［34?35］。相信未來ED 患者在選擇治療方法時將會有更多安全有效的方法可供選擇。