熊小明 歐陽慕梅 張歡 王義為 夏旭 王熠 廖彬 馮徐俊童國強 劉曉峰 是德海 楊春靜

九江市第一人民醫(yī)院1感染科，2呼吸科，3檢驗科，4影像中心（江西九江33200）

2019年12月下旬，中國武漢發(fā)生了不明原因的群發(fā)肺炎病例，研究證實是一種全新的冠狀病毒（SARS?CoV?2），所致疾病稱為2019 冠狀病毒病（Corona Virus Disease 2019，COVID?19）［1-3］。該病毒是一種新型β屬冠狀病毒，屬正冠狀病毒亞科［4］，成為α-冠狀病毒的HCoV?229E 和HCoV?NL63，β-冠狀病毒HCoVOC43、HCoV?HKU1、SARS?CoV 和MERS?CoV 之后，可以感染人類的冠狀病毒科中的第七個成員［5-9］。呼吸道飛沫和接觸傳播為主要感染途徑，人群普遍易感［10］。COVID?19患者從臨床特點上看，絕大部分以呼吸道癥狀為首發(fā)［11］，主要表現(xiàn)為下呼吸道感染的癥狀，如干咳、發(fā)熱、呼吸困難等，嚴(yán)重者甚至可引起急性呼吸窘迫綜合征和膿毒癥休克等多臟器功能衰竭［12］。部分患者同時伴有惡心、腹瀉等其他系統(tǒng)表現(xiàn)［5］，甚至有1.2%COVID?19 病例是無癥狀感染者［13］；從肺部影像特點來看是以肺部磨玻璃影和實變?yōu)橹饕卣鳎缙诙嘁婋p肺多發(fā)病灶，多位于肺外周或胸膜下［14-15］；實驗室檢查早期可見白細胞總數(shù)正?；驕p少，部分患者可見肝酶、乳酸脫氫酶、肌酶、C 反應(yīng)蛋白、血沉升高等［5，15］?！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案（試行第五版）》要求綜合分析患者流行病學(xué)接觸史、臨床表現(xiàn)作為COVID?19 疑似病例標(biāo)準(zhǔn)，疑似病例連續(xù)兩次呼吸道病原核酸檢測陰性（采樣時間至少間隔1 d）可排除［15］。那么COVID?19 與排除疑似病例（N?COVID?19）早期臨床特征是否有差別，這類研究較少，本研究分析確診病例與排除疑似病例早期的臨床特征，希望發(fā)現(xiàn)有鑒別意義的潛在生物標(biāo)志物，有助于臨床醫(yī)生對COVID?19 患者進行診斷和治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料2020年1月22日至2020年2月11日九江市第一人民醫(yī)院感染性疾病科隔離病房收治84 名COVID?19 疑似病例和確診病例，其中有15 例是在外院確診后轉(zhuǎn)入我院感染科。收集患者發(fā)病就診時流行病學(xué)史、一般臨床資料、檢驗檢查、影像學(xué)檢查等資料；所有患者行鼻咽部拭子熒光PCR檢測SARS?CoV?2核酸；嚴(yán)格按照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》疑似病例、確診病例、排除疑似病例診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行（湖北以外省份）［15］，其中確診病例39 例，均為普通型至輕型，為確診組（COVID?19 組）；排除疑似病例45 例，為排除疑似病例組（N?COVID?19 組）。本研究經(jīng)九江市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2 SARS?CoV?2核酸檢測在患者入院后各個時間點采集呼吸道鼻咽拭子樣本，針對SARS?CoV?2的ORF1ab 和N 基因設(shè)計引物和探針（中國疾病預(yù)防控制中心推薦序列，http：//ivdc.chinacdc.cn/kyjz/202001/t20200121_211337.html？from=timeline&is?appinstalled=0），使用熒光PCR 法進行檢測，使用專門用于SARS?CoV?2 檢測的商業(yè)試劑盒（DA AN GENECo，Ltd，廣州）。

1.3 胸部CT 評分CT 評分由2 名副高以上的放射科醫(yī)生回顧性分析影像學(xué)資料，共同商榷而定。通過HRCT 定量分析方法［16］，半定量分析評估肺內(nèi)病灶。描述征象包括：磨玻璃密度影、實變影、結(jié)節(jié)影、間質(zhì)性損傷。將兩肺分為上部：為氣管隆突以上區(qū)域；中部為氣管隆突與下肺靜脈之間區(qū)域；下部為下肺靜脈以下區(qū)域；對每個區(qū)域內(nèi)不同CT 征象所占范圍進行評分：0 分：正常肺組織；1 分：病變面積<該層面25%；2 分：病變面積占該層面的25%～50%；3 分：病變面積占該層面的50 %～75 %；4 分：病變面積>該層面的75 %。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法計數(shù)資料用相對數(shù)表示；計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間的比較將使用t檢驗、秩和檢驗（Mann?WhitneyU）等方法。計數(shù)資料使用卡方檢驗（χ2）；秩相關(guān)分析（spearmen 相關(guān)系數(shù)）用于進行兩組計量資料之間的線性相關(guān)分析；計算受試者工作特征曲線（ROC）的曲線下面積（AUC）來進行預(yù)測分析；P< 0.05 時差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；所有統(tǒng)計分析均使用Windows 版SPSS 17.0。

2 結(jié)果

2.1 確診組（COVID?19 組）與排除疑似病例組（N?COVID?19 組）一般臨床資料的比較COVID?19組發(fā)病至就診時間（2.69 ± 1.10）d，N?COVID?19 組時間（2.56 ± 1.08）d，兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.568），均在發(fā)病早期就診；COVID?19 組有流行病學(xué)史較N?COVID?19 組顯著增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表1。

2.2 COVID?19 組與N?COVID?19 組理化資料的比較COVID?19 組血清乳酸脫氫酶濃度較N?CO?VID?19 組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05）；胸部CT 定量評分COVID?19 組較N?COVID?19 組顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。具體見表2。

2.3 臨床資料、理化資料的指標(biāo)與血清乳酸脫氫酶、胸部CT 定量評分相關(guān)性分析（spearmen 相關(guān)分析）血清乳酸脫氫酶水平與胸部CT 定量評分呈正相關(guān)（r= 0.460，P= 0.000）；年齡與胸部CT定量評分呈正相關(guān)（r= 0.258，P= 0.01）；具體見表3、4。

2.4 血清乳酸脫氫酶、胸部CT 定量評分對COV?ID?19 診斷意義ROC 曲線和曲線下面積（AUC）血清乳酸脫氫酶對COVID?19 診斷ROC 曲線下面積（AUC）為0.604；胸部CT 定量評分對COVID?19診斷ROC 曲線下面積（AUC）為0.737；兩者診斷的正確度均為中等偏低。見圖1、2。

3 討論

本研究比較COVID?19 組與N?COVID?19 組起病初期的臨床特征，發(fā)現(xiàn)除流行病學(xué)史、血乳酸脫氫酶、胸部CT 定量評分COVID?19 組顯著升高外，其他臨床特征指標(biāo)無明顯差異。分析其原因我們認為目前是流行性感冒高發(fā)季節(jié)［17］，包括流感病毒在內(nèi)的呼吸道病毒、其他病毒感染可能是N?CO?VID?19 最主要的病因，由于大多數(shù)病毒所致肺部的病理學(xué)及炎癥反應(yīng)改變類似，病毒感染的肺炎臨床表現(xiàn)、實驗室檢查指標(biāo)、肺部影像具有一定相似性［18］。

本研究發(fā)現(xiàn)COVID?19 組有明確流行病學(xué)史的病例顯著高于N?COVID?19 組，其原因可能是SARS?CoV?2 具有較強的傳染性，具有流行病學(xué)史接觸傳染源的才可能患病。胸部HRCT 定量分析方法分析評估肺內(nèi)病灶的形態(tài)、分布、范圍，能較客觀地反映肺組織受損情況，本研究發(fā)現(xiàn)胸部CT 定量評分COVID?19 組較N?COVID?19 組顯著升高，即發(fā)病早期COVID?19 患者肺部損傷較N?COVID?19 為重，表明SARS?CoV?2 早期噬肺性較其他病原為重。血清乳酸脫氫酶存在于機體所有組織細胞的胞質(zhì)內(nèi)，細胞壞死過程中細胞被破壞釋放乳酸脫氫酶，當(dāng)肺組織、肌肉組織等組織受損明顯時，血清乳酸脫氫酶水平升高，血清乳酸脫氫酶水平升高程度可推測患者病情［19-22］。本研究發(fā)現(xiàn)COVID?19 組 血乳酸脫氫酶濃度較N?COVID?19 組升高，血清乳酸脫氫酶濃度與胸部CT 定量評分有明顯相關(guān)性，反映COVID?19 患者肺組織等組織損傷程度較N?COVID?19 患者重；由于我們收集患者發(fā)病初期的血清乳酸脫氫酶濃度，觀察病例嚴(yán)重程度在輕型至普通型，機體組織細胞損傷相對較小，因此兩組血清乳酸脫氫酶水平均在正常范圍內(nèi)。我們計算了胸部CT 定量評分、血清乳酸脫氫酶濃度對COVID?19 診斷意義ROC 曲線和曲線下面積AUC，認為其診斷的正確度在中等偏下，有一定預(yù)測意義。

表1 COVID?19 組與N?COVID?19 組一般臨床資料的比較Tab.1 Comparison of general clinical data between COVID?19 group and N?COVID?19 group 例（%）

表2 COVID?19 組與N?COVID?19 組理化資料的比較中位數(shù)（四分位數(shù)間距）Tab.2 Comparison of physical and chemical data between COVID?19 group and N?COVID?19group M（IQR）

表3 臨床資料、理化資料的指標(biāo)與血清乳酸脫氫酶相關(guān)性分析Tab.3 Correlation analysis between clinical data，physical and chemical data and LDH

表4 臨床資料、理化資料的指標(biāo)與胸部CT 定量評分值相關(guān)性分析Tab.4 Correlation analysis between clinical data，physical and chemical data and chest CT quantitative score

圖2 胸部CT 定量評分值ROC Curve 圖（AUC=0.737，COVID?19 組vs.N?COVID?19 組）Fig.2 The ROC Curve of Chest CT Quantitative Score（AUC=0.737，COVID?19 組vs.N?COVID?19 組）

圖1 血清乳酸脫氫酶濃度ROC Curve 圖（AUC=0.604，COVID?19 組vs.N?COVID?19 組）Fig.1 The ROC Curve of LDH（AUC=0.604，COVID?19 group vs.N?COVID?19 group）

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)COVID?19 與N?COVID?19 病例早期臨床特征絕大多數(shù)無明顯差異；但疑似病例早期血清乳酸脫氫酶水平、胸部CT 定量評分對COVID?19 診斷有一定的預(yù)測作用。本研究由于樣本數(shù)量及樣本來源受到地區(qū)限制存在一定局限性，希望今后通過進一步多中心合作研究來明確其實際意義。