趙敬軍，王正輝，周立群，張金鈴，榮培晶＊＊

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué) 上海 201203；2. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 新鄉(xiāng) 453100；3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)武當(dāng)醫(yī)學(xué)研究院 北京 100029；4. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所 北京 100700）

學(xué)習(xí)與記憶障礙是腦卒中后常見(jiàn)的認(rèn)知障礙癥狀，可持續(xù)多年，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)進(jìn)程。卒中后1個(gè)月認(rèn)知障礙的發(fā)生率為28%,3 個(gè)月可達(dá)35%～55%。許多腦卒中患者在恢復(fù)后期存在明顯的認(rèn)知功能障礙，尤其是學(xué)習(xí)記憶障礙。這些認(rèn)知障礙對(duì)患者的功能獨(dú)立性有負(fù)面影響，而且會(huì)阻礙患者如運(yùn)動(dòng)等其他方面的康復(fù)進(jìn)程[1]，腦卒中的損害不僅僅表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，還包括注意力、執(zhí)行能力、學(xué)習(xí)記憶、思維、語(yǔ)言等認(rèn)知障礙[2]。而其中學(xué)習(xí)與記憶障礙是腦卒中后認(rèn)知障礙的一組核心癥狀，是導(dǎo)致腦卒中持久后遺癥的首要因素[3]。

我國(guó)古代文獻(xiàn)中記載，有關(guān)學(xué)習(xí)與記憶障礙，歸屬于“癡呆”“健忘”“呆病”“遺忘”等范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，“腦為髓之?！?，該病應(yīng)“從腦論治”。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，本病為中風(fēng)后氣機(jī)逆亂，氣血、陰陽(yáng)不向續(xù)接，痰癖內(nèi)生損及人體陰陽(yáng)、氣血，致使“腦神失養(yǎng)”“神失所藏”而發(fā)為本病。

耳迷走神經(jīng)刺激(Transcutaneous Auricular VNS,ta-VNS)，是中醫(yī)耳針現(xiàn)代化表現(xiàn)形式的一種，是針灸現(xiàn)代化的重要組成部分，近代耳穴定位是根據(jù)1958年法國(guó)醫(yī)學(xué)博士P·Nogier 的耳穴圖演變而來(lái)，這也成為現(xiàn)代較早具有代表性的系統(tǒng)耳穴圖譜。其實(shí)，耳穴理論與實(shí)踐，在我國(guó)“內(nèi)經(jīng)”時(shí)代已經(jīng)形成，《靈樞·口問(wèn)》記載：“耳者，宗脈之所聚也?！倍c經(jīng)絡(luò)的關(guān)系在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)期就已奠定了基礎(chǔ)，而后世醫(yī)家也多有應(yīng)用與發(fā)揮，《丹溪心法》記載：“蓋十二經(jīng)絡(luò)，上絡(luò)于耳”“耳為諸宗脈客所附”等。清王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》有記載“兩耳通腦，所聽(tīng)之聲歸腦；兩目系如線長(zhǎng)于腦，所見(jiàn)之物歸腦”，耳與大腦的聯(lián)系不僅是古代杰出醫(yī)學(xué)家的一種樸素唯物主義的認(rèn)知，而且已經(jīng)被現(xiàn)代的神經(jīng)解剖證實(shí)，兩耳與腦之間的聯(lián)系不僅僅是聽(tīng)力上的，還有更加豐富的神經(jīng)聯(lián)系，特別是耳甲部的迷走神經(jīng)，和大腦的諸多核團(tuán)與皮層具有豐富的直接或間接的聯(lián)系[4]，且有研究表明，ta-VNS對(duì)缺血性卒中后的學(xué)習(xí)與記憶障礙具有顯著改善效應(yīng)[5]。

1 耳迷走神經(jīng)刺激改善腦卒中后學(xué)習(xí)與記憶障礙效應(yīng)

耳迷走神經(jīng)為迷走神經(jīng)的唯一淺表分支，密集分布于耳甲區(qū)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)耳穴圖譜耳穴中的心，腦等位置代表區(qū)即這一區(qū)域。該神經(jīng)發(fā)自上神經(jīng)節(jié)后分布于耳郭后面及外耳道的皮膚。因此，基于經(jīng)絡(luò)耳部循行與聯(lián)系、迷走神經(jīng)刺激及解剖學(xué)而發(fā)展起來(lái)的ta-VNS，具有和VNS 相近的效果。有研究發(fā)現(xiàn)，ta-VNS在癲癇和抑郁的緩解上，機(jī)制與傳統(tǒng)的迷走神經(jīng)刺激相似，療效也接近[6-8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，0.5 mA/20 HZ的ta-VNS 能有效抑制缺血性腦卒中后再灌注損傷[9]，且經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激可以明顯抑制炎癥反應(yīng)并改善認(rèn)知[10]。

臨床試驗(yàn)表明，康復(fù)過(guò)程中的迷走神經(jīng)刺激促進(jìn)了腦卒中患者的學(xué)習(xí)與記憶功能恢復(fù)[11]。迷走神經(jīng)刺激直接和間接地通過(guò)慢性間歇性重復(fù)電刺激迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)皮質(zhì)下和皮質(zhì)的腦功能，目前，迷走神經(jīng)刺激已經(jīng)被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于難治性癲癇與抑郁癥，迷走神經(jīng)刺激正被研究用于腦卒中、心血管系統(tǒng)疾病、偏頭痛、兒童自閉癥等[12-13]。耳穴與迷走神經(jīng)的特異性聯(lián)系被從形態(tài)學(xué)和功能學(xué)兩方面進(jìn)行了探索與證實(shí)[14-16]，形態(tài)學(xué)表明，迷走神經(jīng)耳支不僅投射到軀體感覺(jué)中樞-三叉神經(jīng)脊束核，而且還有纖維投射到內(nèi)臟感覺(jué)中樞-孤束核。電生理學(xué)方法，研究了耳迷走神經(jīng)刺激和軀體穴位對(duì)孤束核和迷走神經(jīng)背核放電的影響。研究結(jié)果表明，ta-VNS 能更好地激活孤束核和迷走神經(jīng)背核神經(jīng)元放電，因此，研究認(rèn)為耳甲區(qū)神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)與迷走神經(jīng)活動(dòng)密切相關(guān)，這為研究ta-VNS 改善腦卒中后學(xué)習(xí)與記憶障礙建立了神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)。

2 耳迷走神經(jīng)刺激改善腦卒中后學(xué)習(xí)與記憶障礙的機(jī)制

2.1 耳迷走神經(jīng)刺激促進(jìn)突觸可塑性

突觸可塑性是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的特性之一，是突觸傳遞效率增強(qiáng)或減弱的現(xiàn)象，突觸可塑性對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)后具有重要意義，正是基于這種可塑性，神經(jīng)系統(tǒng)形成精密的環(huán)路結(jié)構(gòu)。突觸可塑性為很多學(xué)習(xí)，記憶和發(fā)育模型提供了神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)，也為相關(guān)疾病的研究提供了切入點(diǎn)和可能，突觸前、突觸后機(jī)制均可以影響突觸可塑性。突觸可塑性主要有：短時(shí)程突觸可塑性和長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性。大多數(shù)形式的短時(shí)程突觸可塑性，是由短暫的活動(dòng)爆發(fā)引起的，這些活動(dòng)導(dǎo)致鈣離子在突觸前神經(jīng)末梢中短暫聚集。突觸前鈣離子的這種增加反過(guò)來(lái)通過(guò)直接改變構(gòu)成突觸小泡胞吐作用的生化過(guò)程而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放[17]，短時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）是突觸的學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)在細(xì)胞水平的生物學(xué)基礎(chǔ)[18]。腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)、Neurotrophin-3（NT-3）等都被證實(shí)與腦卒中后突觸的可塑性有關(guān)[19]。而迷走神經(jīng)調(diào)控可以有效改變突觸可塑性，研究表明，迷走神經(jīng)刺激可通過(guò)減輕腦線粒體功能障礙，改善腦胰島素敏感性，減少細(xì)胞凋亡和增加樹(shù)突棘密度來(lái)減輕肥胖胰島素抵抗大鼠的認(rèn)知能力下降[20]。

有研究顯示，在腦卒中早期即開(kāi)展相應(yīng)的康復(fù)訓(xùn)練或治療，患者腦功能重組的水平較沒(méi)有開(kāi)展康復(fù)的患者相比有明顯的提高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]，這提示腦的可塑性在腦卒中后早期即出現(xiàn)[22]，在細(xì)胞水平上，記憶形成最重要的因素之一是調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間興奮性突觸的突觸強(qiáng)度[23]。因此ta-VNS 參與腦卒中后的早期干預(yù)可能對(duì)卒中后認(rèn)知功能恢復(fù)更有意義。腦卒中后，學(xué)習(xí)與記憶障礙的恢復(fù)依賴大腦皮層，尤其是海馬的功能重組，而皮層及海馬的功能重組則與突觸可塑性緊密相關(guān)，因此，如何促進(jìn)腦卒中后大腦皮質(zhì)及海馬突觸的可塑性是實(shí)現(xiàn)和加速學(xué)習(xí)記憶功能恢復(fù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這也是ta-VNS應(yīng)用于腦卒中后學(xué)習(xí)與記憶障礙研究的意義所在。

2.2 迷走神經(jīng)刺激調(diào)節(jié)腦功能網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是迷走神經(jīng)刺激效應(yīng)的主要調(diào)控部位，隨著腦科學(xué)的發(fā)展，近年來(lái)ta-VNS在治療癲癇、抑郁癥、偏頭痛、兒童自閉癥、心血管保護(hù)等，以及對(duì)神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)、默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)和消化系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)等眾多的研究領(lǐng)域中都有十分重要的地位。研究表明，經(jīng)皮耳甲迷走神經(jīng)刺激可以經(jīng)由孤束核將神經(jīng)沖動(dòng)投射到大腦皮層，調(diào)節(jié)紊亂的腦連接和腦功能狀態(tài)，改善腦功能網(wǎng)絡(luò)連接，還通過(guò)孤束核等中樞核團(tuán)介導(dǎo)感覺(jué)傳導(dǎo)、將神經(jīng)信號(hào)投射到邊緣系統(tǒng)以調(diào)動(dòng)腦機(jī)制來(lái)促進(jìn)情感、學(xué)習(xí)和記憶障礙的恢復(fù)；迷走神經(jīng)刺激還通過(guò)膽堿能抗炎系統(tǒng)，抑制腦損傷后炎癥反應(yīng)，對(duì)腦血管及心血管起到抗炎和保護(hù)效應(yīng)，維持腦功能網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)。

迷走神經(jīng)刺激在缺血性腦卒中，主要通過(guò)減弱興奮性毒性和抑制急性期炎癥和調(diào)節(jié)恢復(fù)期的神經(jīng)可塑性發(fā)揮作用。在腦缺血的發(fā)病機(jī)制中，谷氨酸興奮性毒性發(fā)生在急性期，在腦卒中發(fā)生后谷氨酸的過(guò)量突觸釋放可引起谷氨酸興奮毒性[24]。迷走神經(jīng)刺激可以減輕大腦皮層微梗塞，并且這種神經(jīng)保護(hù)作用與抑制血腦屏障通透性，神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)[25]。有研究證實(shí)：一方面，迷走神經(jīng)刺激與海馬中的谷氨酸釋放和神經(jīng)保護(hù)相關(guān)[26]；另一方面，迷走神經(jīng)刺激還能調(diào)節(jié)NO、Ach，NE 和BDNF 的釋放，且能使海馬的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)[27]。然而，迷走神經(jīng)刺激依賴性神經(jīng)可塑性背后的細(xì)胞和分子機(jī)制仍不清楚。

3 Eph-MAPK/ERK信號(hào)通路在突觸可塑性中的作用

紅細(xì)胞生成素生成的肝細(xì)胞（Eph）受體［28］及其細(xì)胞表面配體ephrin 統(tǒng)稱為Eph 家族蛋白。近年來(lái)，Ephs 和ephrins 被發(fā)現(xiàn)可能在記憶的形成中起關(guān)鍵作用，人類的長(zhǎng)期和短期記憶是通過(guò)改變突觸神經(jīng)傳遞形成的。研究發(fā)現(xiàn)，Ephs和ephrins都存在于腦部參與記憶形成的區(qū)域，如海馬和皮層[29]。Eph 受體和肝配蛋白可以通過(guò)調(diào)節(jié)樹(shù)突棘形態(tài)發(fā)生，突觸前遞質(zhì)釋放，突觸后谷氨酸受體運(yùn)輸和谷氨酸再攝取在突觸可塑性過(guò)程中發(fā)揮作用。中樞系統(tǒng)損傷發(fā)生后，復(fù)雜的病理過(guò)程涉及多個(gè)細(xì)胞成分，目前研究顯示先前的各種方法并不能使死亡的神經(jīng)元及其功能得到恢復(fù)。因此，Eph/ephrin 在中樞神經(jīng)可塑性中的作用，使其成為在腦卒中后學(xué)習(xí)與記憶障礙進(jìn)行干預(yù)研究的切入點(diǎn)，Eph/ephrin 雙向信號(hào)傳導(dǎo)在成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大多數(shù)區(qū)域和細(xì)胞類型中表達(dá)，發(fā)揮不同的作用。Eph/ephrin 復(fù)合物介導(dǎo)神經(jīng)再發(fā)生和血管生成，促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌水平，抑制髓鞘形成并加重由損傷引起的炎癥和神經(jīng)疼痛，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)[31]。成熟的神經(jīng)元中，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERKs）的激活是由興奮性谷氨酸信號(hào)刺激的有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）級(jí)聯(lián)，因此，可能在突觸可塑性中發(fā)揮作用[32]。

研究表明，Eph/ephrin 在成年腦和脊髓中仍然發(fā)揮生理效應(yīng)，在神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中具有重要作用[33]，Eph/ephrin 信號(hào)通路也是一條可由針刺干預(yù)調(diào)節(jié)的重要信號(hào)通路[34]。Eph/ephrin主要在突觸部位分布，在大腦皮質(zhì)、海馬、邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元的突觸部位中普遍存在，Eph/Ephrin 信號(hào)通路作用于表達(dá)Ephrin 細(xì)胞的雙向信號(hào)通道，其中反向信號(hào)傳導(dǎo)(reverse signaling)通過(guò)Ephrin 激活表達(dá)Ephrin 的細(xì)胞中的分子信號(hào)通路[35]。因此Eph-MAPK/ERK 信號(hào)通路可能是ta-VNS 干預(yù)卒中后學(xué)習(xí)與記憶障礙的重要作用途徑。

4 總結(jié)與展望

目前，耳迷走神經(jīng)刺激用于腦卒中后康復(fù)的相關(guān)工作處于始發(fā)階段，在傳統(tǒng)的經(jīng)典耳穴領(lǐng)域，耳針是使用磁珠、王不留行籽等采用貼壓的方法刺激一定的耳穴達(dá)到治療疾病的效果。耳穴貼存在認(rèn)穴不準(zhǔn)、使用繁瑣、容易導(dǎo)致皮膚過(guò)敏等一系列問(wèn)題，雖然傳統(tǒng)耳針的應(yīng)用范圍很廣泛，但是相對(duì)集中于疼痛控制、失眠改善、情緒管控、以及與消化、心血管相關(guān)的內(nèi)科疾病。使用現(xiàn)代耳迷走神經(jīng)刺激輔助治療腦卒中后學(xué)習(xí)與記憶障礙的臨床研究開(kāi)展的相對(duì)較少，不系統(tǒng)，也不夠深入。

耳迷走神經(jīng)刺激用于卒中后學(xué)習(xí)與記憶障礙的康復(fù)，還需要解決以下兩個(gè)問(wèn)題：①現(xiàn)在還缺乏高質(zhì)量臨床研究文獻(xiàn)支持，耳迷走神經(jīng)刺激對(duì)卒中后學(xué)習(xí)與記憶障礙的康復(fù)到底有什么樣的效應(yīng)，然而目前某些相關(guān)研究還只是配合其他康復(fù)方法做的臨床初步觀察，無(wú)法觀察到其獨(dú)立的真實(shí)效應(yīng)；②關(guān)于耳迷走神經(jīng)刺激位置問(wèn)題，經(jīng)典耳穴刺激心、腦等相關(guān)代表區(qū)域，目前臨床所用一般是基于耳甲區(qū)的迷走神經(jīng)刺激，兩者有相互重疊的部分，因此對(duì)經(jīng)典傳統(tǒng)耳穴與耳甲迷走神經(jīng)刺激刺激的關(guān)系要搞清楚，且迷走神經(jīng)刺激與耳迷走神經(jīng)刺激效應(yīng)的差異性也要做進(jìn)一步研究確定。

既往的研究證實(shí)，耳迷走神經(jīng)刺激可以有效改善糖尿病患者的相關(guān)癥狀、改善抑郁癥和失眠，對(duì)癲癇、自閉癥也有較好的治療效應(yīng)[36-38]。耳迷走神經(jīng)刺激能激活膽堿能抗炎通路，有效抑制損傷組織的炎癥性反應(yīng)[39]，對(duì)腦缺血再灌注損傷起到較好的保護(hù)作用，且迷走神經(jīng)刺激能有效減低腦缺血模型大鼠的腦梗死面積，改善模式動(dòng)物的神經(jīng)功能[40]，相關(guān)的研究已經(jīng)有豐富的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)作為支撐，作為耳迷走神經(jīng)刺激干預(yù)腦卒中后學(xué)習(xí)與記憶障礙的研究，開(kāi)展相關(guān)的工作也必將豐富中醫(yī)耳針的研究?jī)?nèi)涵。