周蜜，牟干，郭靜明

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 宜昌市中心人民醫(yī)院，湖北宜昌 443000

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)自2019年底起開始流行，通過有效地防控與救治措施，目前我國境內(nèi)疫情基本得到控制，但境外發(fā)病人數(shù)卻呈爆發(fā)式增長，世界大部分國家和地區(qū)陷入抗擊病毒的斗爭。COVID-19以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可迅速發(fā)展為呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克、多器官功能衰竭等[1]。各年齡段人群對COVID-19普遍易感，作為特殊群體的孕產(chǎn)婦也不例外，其與同齡患者臨床過程相近，但危險(xiǎn)性更高，需要特別重視[2]。為進(jìn)一步了解COVID-19對孕產(chǎn)婦的影響及熟悉該類患者的臨床管理，現(xiàn)對我院收治的2例妊娠合并COVID-19患者的臨床診治過程進(jìn)行回顧總結(jié)，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

例1：患者女，33歲，以“停經(jīng)36周+3，發(fā)熱伴乏力2 d”于2020年2月7日入院?；颊哂?月5日受涼后出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，測體溫最高達(dá)38.0 ℃，伴四肢乏力，偶感頭痛，無咳嗽、咳痰等，未行藥物治療。于2月6日來我院發(fā)熱門診就診，新型冠狀病毒核酸檢測為陽性，遂以“COVID-19(輕型)；孕1產(chǎn)0，孕36周+3，頭位待產(chǎn)”收入院?；颊呒韧w健，無特殊病史，近期有武漢返回人員接觸史。入院查體：T 36.5 ℃，P 96次/min，R 20次/min，BP 96/70 mmHg；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音；胎心率158次/min，子宮下段無壓痛，宮頸質(zhì)軟、居中，宮頸消退50%，宮口未開，頭先露，胎先露位于坐骨棘平面上2 cm，骶尾關(guān)節(jié)活動(dòng)可。血常規(guī)顯示，白細(xì)胞6.91×109/L，中性粒細(xì)胞百分比81.4%，淋巴細(xì)胞百分比11.9%。胎兒彩超顯示，單活胎，頭位，大小約35周+2，臍帶繞頸一周。2月7日查CRP為27.0 mg/L，降鈣素原正常，D-二聚體4.52 μg/mL。入院后立即給予患者吸氧(4 L/min)、隔離護(hù)理，請相關(guān)科室專家會(huì)診，根據(jù)妊娠合并新型冠狀病毒感染專家共識(shí)，有終止妊娠指征;2月7日于負(fù)壓手術(shù)室行剖宮產(chǎn)終止妊娠，過程順利。新生兒Apgar評分10分，轉(zhuǎn)新生兒科隔離觀察。術(shù)后給予患者吸氧(4 L/min)、預(yù)防感染(哌拉西林他唑巴坦3.75 g，靜滴，1次/12 h)、促宮縮(縮宮素)、抗病毒(鹽酸阿比多爾膠囊0.10 g，口服，3次/d；洛匹那韋利托那韋片400 mg，口服，2次/d；清瘟救肺湯1劑，口服，3次/d)、抗凝(低分子量肝素鈣)等對癥支持治療。2月10日復(fù)查肺部CT提示肺部感染病灶加重，請呼吸科會(huì)診后停用哌拉西林他唑巴坦，改為莫西沙星(0.4 g，靜滴，1次/d)抗感染治療，同時(shí)予以甲強(qiáng)龍(40 mg，靜滴，1次/d)、重組干擾素α2b噴霧劑(200萬IU，口噴，3次/d)、人免疫球蛋白(10 g，1次/d，連用6 d)治療。2月13日行胸部CT提示肺部病灶較前增大，指端血氧飽和度91%，符合重型診斷標(biāo)準(zhǔn)；且患者治療過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng)，給予抗過敏(地氯雷他定、苯海拉明)治療，加用磷酸氯喹(0.5 g，2次/d)。3月10日胸部CT提示雙肺感染較前減少，患者間斷行新型冠狀病毒核酸檢測，直至3月14日、15日連續(xù)2次核酸檢測陰性；3月15日血常規(guī)、肝功能、血生化、CRP未見明顯異常，患者病情好轉(zhuǎn)。經(jīng)專家組討論后于3月17日出院，患者出院后繼續(xù)隔離觀察至少2周。

例2：患者女，29歲。以“停經(jīng)39周+4，胸部CT提示疑似COVID-19”于2020年2月10日入院?；颊哂?月10日到我院產(chǎn)科門診產(chǎn)檢，行肺部CT提示右上肺感染，考慮疑似COVID-19；胎心監(jiān)護(hù)為Ⅱ類監(jiān)護(hù)，有5次胎動(dòng)，胎心基線135次/min，基線平，胎動(dòng)時(shí)胎心加速2次，在10～15次/min。遂以“右肺感染；孕1產(chǎn)0，孕39周+4，頭位待產(chǎn)，胎兒宮內(nèi)窘迫可能”收入院?；颊呒韧w健，無特殊病史，其家屬有武漢返鄉(xiāng)者密切接觸史。入院查體：T 36.1 ℃，P 78次/min，R 19次/min，BP 127/72 mmHg；指端血氧飽和度99%；神志清楚，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕性啰音；宮高31 cm，腹圍98 cm，胎心率147次/min，未及宮縮，可及胎動(dòng)，宮頸質(zhì)中、居中，宮口未開，頭先露，胎先露位于坐骨棘平面上2 cm，胎膜未破。血常規(guī)顯示，白細(xì)胞3.29×109/L，血紅蛋白115 g/L，血小板189×109/L，中性粒細(xì)胞百分比62.6%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.94×109/L。查乳酸脫氫酶197 IU/L，CRP 9.3 mg/L，D-二聚體4.68 μg/mL。血生化、心肌酶譜、血脂、肝功、血糖、尿酸、降鈣素原、凝血功能未見明顯異常。行雙肺CT提示雙肺紋理增多，右肺上葉可見斑片狀密度增高影。入院后行胎心監(jiān)測，提示Ⅱ類監(jiān)護(hù)，有胎動(dòng)及胎心加速，但基線平。與患者及其家屬溝通病情后，于2月10日晚在負(fù)壓手術(shù)室行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)順利。新生兒Apgar評分10分，轉(zhuǎn)新生兒科隔離觀察。術(shù)后給予患者抗感染(克林霉素0.6 g，靜滴，2次/d ；莫西沙星0.4 g，靜滴，1次/d)、抗病毒(洛匹那韋利托那韋片400 mg，2次/d；鹽酸阿比多爾片0.2 g，3次/d；清瘟救肺湯1劑，口服，3次/d)、免疫支持(人免疫球蛋白10 g，1次/d，連用5 d)、低分子肝素預(yù)防血栓、維持電解質(zhì)平衡、吸氧等對癥治療。2月16日復(fù)查肺部CT提示肺部感染加重，遂加用激素(甲強(qiáng)龍40 mg，靜滴，1次/d)、磷酸氯喹(0.5 g，2次/d)、重組干擾素α2b噴霧劑(200萬IU，口噴，3次/d)加強(qiáng)治療。2月25日患者肺部CT提示雙肺感染較前好轉(zhuǎn)，遂將甲強(qiáng)龍減量(20 mg，靜滴，1次/d)?；颊唛g斷行新型冠狀病毒核酸檢測，直至2月24、25、26日連續(xù)3次核酸檢測陰性；2月27日復(fù)查血常規(guī)未見明顯異常。經(jīng)專家組討論后于2月28日出院，患者院外繼續(xù)隔離觀察至少2周。

2 討論

COVID-19是由一種β屬的新型冠狀病毒引起的傳染性極強(qiáng)的疾病[3]，因其基因序列與引起2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)的SARS冠狀病毒(SARS-CoV)同源性較高，國際病毒分類委員會(huì)已將該病毒正式命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征-冠狀病毒-2(SARS-CoV-2)[3]。COVID-19的傳染源主要是SARS-CoV-2感染者，孕婦作為免疫力低下的特殊人群，感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)更高，更易發(fā)展為重癥,導(dǎo)致母嬰結(jié)局不良[2]。而且，由于孕婦本身的用藥特殊性，在針對COVID-19的治療上也需要比普通人更加謹(jǐn)慎，使得治療難度增加。因此，孕產(chǎn)婦疑似感染或明確合并COVID-19時(shí)，尤其是晚期妊娠患者，一定要高度重視，積極地制定周密的治療方案，從而盡可能改善母嬰預(yù)后。

本文2例患者均為孕晚期，均未到過疫區(qū)，考慮為接觸疫區(qū)返鄉(xiāng)人員間接感染。例1入院時(shí)有發(fā)熱、乏力癥狀，例2無癥狀，二者肺部CT均提示有肺炎影像學(xué)表現(xiàn)，根據(jù)COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)均初步診斷為普通型。目前尚不清楚COVID-19對妊娠結(jié)局是否會(huì)產(chǎn)生影響，但參考2003年SARS爆發(fā)期間妊娠合并SARS-CoV感染患者的情況[4, 5]，妊娠合并COVID-19患者病死率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率均可能升高，并影響母嬰預(yù)后。鑒于此，通過專家組及各學(xué)科討論后，及時(shí)對患者行剖宮產(chǎn)手術(shù)終止妊娠。產(chǎn)后除一般支持治療外，均給予患者抗感染以及COVID-19診療方案[1]所推薦的抗病毒(利托那韋、阿比多爾)治療、中藥治療、增強(qiáng)免疫(人免疫球蛋白)治療。但治療初期，復(fù)查肺部CT發(fā)現(xiàn)患者均出現(xiàn)肺部感染加重情況，且例1出現(xiàn)血氧飽和度降至91%，達(dá)到重型診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。其后通過加用激素(甲強(qiáng)龍40 mg)沖擊治療、加強(qiáng)抗病毒(磷酸氯喹、α干擾素)、增強(qiáng)免疫等治療，2例患者分別于治療第20天和第15天病情逐漸好轉(zhuǎn)，最終通過至少2次核酸檢測陰性后達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)[1]，于院外隔離觀察；隨訪至今，均未出現(xiàn)病情反復(fù)。

總體來看，本文中2例妊娠合并COVID-19患者預(yù)后良好，回顧整個(gè)治療過程給予了我們諸多思考。首先，對于妊娠合并COVID-19患者是否應(yīng)該及時(shí)終止妊娠，目前尚無定論。感染COVID-19并非終止妊娠的絕對指征[6]，妊娠和分娩也不會(huì)加重COVID-19的嚴(yán)重程度[7]，目前對于COVID-19可否通過母嬰垂直傳播還有待考證[8, 9]，通常需要根據(jù)孕婦的一般情況及產(chǎn)科標(biāo)準(zhǔn)來決定是否終止妊娠[6]。但對于重癥或病情控制不佳的患者，積極終止妊娠不僅有助于患者本身的治療，也可以減輕分娩過程中母嬰的風(fēng)險(xiǎn)。其次，終止妊娠的方式也是醫(yī)患雙方都需考慮的問題，雖然本文中2例均選擇了剖宮產(chǎn)，但COVID-19并非剖宮產(chǎn)的絕對指征[2]，經(jīng)陰道分娩是否會(huì)導(dǎo)致新生兒感染COVID-19目前也尚無報(bào)道[4]。因此，對于病情較輕、宮頸條件良好的患者可試行陰道分娩[10]。而對于符合產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征或病情嚴(yán)重需盡快解除妊娠狀態(tài)的患者，需在麻醉科、產(chǎn)科、新生兒科、呼吸與危重癥等多學(xué)科小組的合作下進(jìn)行剖宮產(chǎn)[2]，并應(yīng)于負(fù)壓手術(shù)室進(jìn)行[6]，注意加強(qiáng)防護(hù)。

妊娠合并COVID-19患者的藥物治療是關(guān)鍵問題，一是需要考慮藥物對胎兒的影響，這使得臨床用藥受到很大限制；二是由于妊娠本身的生理機(jī)制發(fā)生改變，比如高水平孕激素對藥物吸收的影響、血容量增加對藥物代謝的影響等[11]，會(huì)大大增加妊娠患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，限制用藥選擇。同普通人群一樣，目前對于妊娠合并COVID-19尚無特效藥[1]，且患COVID-19妊娠患者的臨床過程與同齡非妊娠患者類似。所以，在特效藥物出現(xiàn)之前，對于妊娠合并COVID-19患者的藥物治療只能在遵循母嬰用藥安全原則下，參照普通COVID-19患者的治療。而目前診療方案所推薦的藥物中，除了洛匹那韋可試用于妊娠合并COVID-19外，其他幾類藥物如奧司他韋、利巴韋林、激素、α干擾素、中醫(yī)藥等均應(yīng)慎用或禁用[11]。第七版方案中新增“妊娠合并COVID-19的重型患者應(yīng)積極終止妊娠”以及“是否終止妊娠后再進(jìn)行治療”等問題，也是出于對妊娠患者用藥受限的考慮。最后，對分娩之后COVID-19患者的治療是否應(yīng)該加強(qiáng)也具有爭議。由于孕產(chǎn)婦的免疫抑制狀態(tài)以及妊娠期間發(fā)生的生理性變化很容易受到呼吸道病原體和嚴(yán)重肺炎的影響[8]，病情加重風(fēng)險(xiǎn)要高于普通人。本文2例患者入院時(shí)臨床癥狀均較輕，及時(shí)終止妊娠并給予抗病毒、抗感染、免疫支持等治療過程中均發(fā)生病情進(jìn)展，甚至1例發(fā)展為重型；在加用激素及加強(qiáng)相應(yīng)治療后，患者病情均逐漸好轉(zhuǎn)。雖然，Russell等[12]認(rèn)為使用激素會(huì)使SARS-CoV病毒清除延遲并產(chǎn)生更多并發(fā)癥，而不推薦COVID-19治療中使用激素。但根據(jù)實(shí)際應(yīng)用情況及相關(guān)報(bào)道，及時(shí)合理應(yīng)用激素對控制病情進(jìn)展起關(guān)鍵作用[5]。據(jù)目前研究來看，輕型COVID-19患者總體預(yù)后良好[13]，但合并妊娠作為可能加重病情的危險(xiǎn)因素是否應(yīng)該與普通COVID-19患者的治療有所區(qū)別，還有待大樣本研究來證實(shí)。