鄭亞利，白家赫，于永鵬

青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院，山東威海264400

凍結(jié)步態(tài)是帕金森病患者常見的病理性步態(tài)，多發(fā)生于疾病中晚期，可導(dǎo)致患者日常生活活動能力下降，生活質(zhì)量降低，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。早期發(fā)現(xiàn)并有效干預(yù)對緩解帕金森病凍結(jié)步態(tài)，提高日常生活活動能力、改善生活質(zhì)量具有重要意義。神經(jīng)調(diào)控是神經(jīng)修復(fù)學(xué)的重要組成部分，它利用植入性和非植入性技術(shù)，依靠電或化學(xué)手段，來改善人類生命質(zhì)量的科學(xué)、醫(yī)學(xué)以及生物工程技術(shù)。近年來，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在全球范圍內(nèi)得到了迅猛發(fā)展，作為一種全新的治療手段，已經(jīng)廣泛用于運動障礙性疾病、精神障礙性疾病、頑固性疼痛等領(lǐng)域，并取得了令人矚目的治療效果。本文結(jié)合文獻(xiàn)就神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在帕金森病凍結(jié)步態(tài)治療中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 帕金森病凍結(jié)步態(tài)概述

凍結(jié)步態(tài)又稱凍僵步態(tài)或凍僵足，是指企圖行走時或前進(jìn)過程中步伐短暫、突然地中止或明顯減少[1]。凍結(jié)步態(tài)是一種非特異性癥狀，多見于帕金森病、血管性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征等。有研究報道，44%～53%的帕金森病患者會出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)，在疾病的中晚期，這一比例上升至80%[2]。此外，在急性一氧化碳中毒及腦組織鐵沉積性神經(jīng)變性疾病中也存在凍結(jié)步態(tài)現(xiàn)象[3]。

凍結(jié)步態(tài)是帕金森病患者常見的病理性步態(tài)，主要表現(xiàn)為行走前或行走時運動的短暫性阻滯，步態(tài)常呈非對稱性，單側(cè)下肢偶發(fā)起始，后逐漸發(fā)展為雙側(cè)下肢，病情呈進(jìn)行性加重?；颊咂鸩姜q豫，不能立即行走，或行走時感覺自己的腳像“粘”在地面上，一般持續(xù)數(shù)秒，最長不超過1 min，可自行恢復(fù)[4]。Schaafsma等[5]根據(jù)凍結(jié)步態(tài)的表現(xiàn)形式不同，將其分為小步伐拖足行進(jìn)型、原地震顫型、完全運動不能型。根據(jù)凍結(jié)步態(tài)患者對多巴胺類藥物的反應(yīng)，分為多巴胺反應(yīng)型、多巴胺抵抗型、多巴胺誘導(dǎo)型[6]。

帕金森病凍結(jié)步態(tài)的病理生理學(xué)機(jī)制至今仍未完全闡明。目前普遍認(rèn)為，基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路功能障礙是帕金森病發(fā)生凍結(jié)步態(tài)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[7]。但多巴胺類藥物對部分凍結(jié)步態(tài)患者的治療效果并不理想，提示基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路功能障礙并非帕金森病凍結(jié)步態(tài)發(fā)生的唯一機(jī)制。有研究認(rèn)為，帕金森病凍結(jié)步態(tài)發(fā)生與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，有可能是運動、認(rèn)知和情感等神經(jīng)傳導(dǎo)通路共同作用導(dǎo)致的[8]。

由于帕金森病凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生具有突發(fā)性和不可預(yù)測性，臨床上對其評估存在一定難度。目前，針對帕金森病凍結(jié)步態(tài)的評估多基于量表，受主觀因素的影響較大，存在一定局限性。Snijders等[9]通過一種誘發(fā)實驗，即讓患者原地向兩個方向快速旋轉(zhuǎn)360°，與執(zhí)行雙重任務(wù)聯(lián)合應(yīng)用，能夠明顯提升帕金森病凍結(jié)步態(tài)的診斷準(zhǔn)確率。Matar等[10]在此基礎(chǔ)上成立了虛擬步態(tài)實驗室，為帕金森病凍結(jié)步態(tài)評估提供了新思路。袁心一等[11]研發(fā)了實時監(jiān)測系統(tǒng)，通過可穿戴設(shè)備的慣性和超聲波傳感器獲取帕金森病患者加速度、抬腳高度等數(shù)據(jù)，以此判斷是否發(fā)生凍結(jié)步態(tài)。隨著科技的進(jìn)步，各種便攜式可穿戴技術(shù)有可能取代傳統(tǒng)的測試方法，成為識別帕金森病凍結(jié)步態(tài)的新手段。

2 神經(jīng)調(diào)控技術(shù)起源與發(fā)展

現(xiàn)代神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的應(yīng)用始于20世紀(jì)70年代，是近20年來醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展最為迅速的學(xué)科，其依托于醫(yī)學(xué)生物及醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的進(jìn)步，為許多疾病的治療帶來顛覆性改變。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要作用于神經(jīng)系統(tǒng)，但能夠影響人體全身任何器官和組織，涉及眾多學(xué)科領(lǐng)域，對功能神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)而持久的影響。世界神經(jīng)調(diào)控學(xué)會將神經(jīng)調(diào)控定義為利用植入性或非植入性技術(shù)，采用電刺激或藥物手段改變中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)活性，從而改善患病人群的癥狀，提高生命質(zhì)量的生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)[12]。確切地講，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是一種通過植入式或非植入式設(shè)備，利用電或化學(xué)手段，通過影響神經(jīng)系統(tǒng)中的信號傳遞，興奮、抑制或調(diào)節(jié)神經(jīng)元及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動等方式，最終產(chǎn)生治療作用的方法。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的種類較多，根據(jù)是否進(jìn)行有創(chuàng)性操作分為有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控和無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控，這些技術(shù)均具有相對靶向性、可調(diào)節(jié)性和持續(xù)性等特點。目前，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)可用于全身多個系統(tǒng)疾病的治療，如癲癇、帕金森病、阿爾茨海默病等。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)將應(yīng)用于更廣泛的領(lǐng)域。

3 神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在帕金森病凍結(jié)步態(tài)治療中的應(yīng)用

目前，帕金森病凍結(jié)步態(tài)形成機(jī)制尚不完全清楚，基底節(jié)病變已經(jīng)不能完全解釋凍結(jié)步態(tài)的形成機(jī)制。帕金森病凍結(jié)步態(tài)形成還可能與情緒、執(zhí)行和認(rèn)知功能紊亂有關(guān)。因此，單一藥物治療效果往往不能令人滿意。

神經(jīng)調(diào)控技術(shù)作為一類新型的神經(jīng)修復(fù)治療手段，不僅能夠刺激目標(biāo)靶點神經(jīng)元及其附近神經(jīng)核團(tuán)，激活神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)突觸可塑性，使神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)正常，還能刺激大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流，改變神經(jīng)細(xì)胞的動作電位，影響腦內(nèi)代謝并增加腦內(nèi)血流，促進(jìn)腦功能恢復(fù)，從而改善患者步態(tài)障礙，提高生活質(zhì)量。目前，臨床用于治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)有腦深部電刺激(DBS)、經(jīng)顱磁刺激(TMS)、經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)、經(jīng)脊髓刺激等。

3.1 DBS DBS是一種基于立體定向技術(shù)，利用立體定向計算機(jī)斷層掃描CT融合顱腦MRI和微電極記錄技術(shù)，在腦內(nèi)特定的神經(jīng)核團(tuán)中植入電極，通過釋放一定頻率的脈沖電信號，刺激電極附近神經(jīng)元或神經(jīng)核團(tuán)，通過調(diào)控軸突激活神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)突觸可塑性，使神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)正常，從而達(dá)到緩解疾病癥狀的目的。治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)的靶點多位于基底節(jié)區(qū)和中腦運動區(qū)，如丘腦底核(STN)、蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPi)。有研究證實，STN、GPi高頻電刺激能改善帕金森病患者震顫、僵直等主要運動癥狀，但對凍結(jié)步態(tài)、吞咽困難、構(gòu)音障礙等中線癥狀的效果欠佳；STN、GPi低頻電刺激雖然能夠改善帕金森病患者凍結(jié)步態(tài)癥狀，但作用不持久，而且能夠加重震顫、肌強(qiáng)直等癥狀[13]。有研究者依據(jù)人體運動節(jié)律的改變情況，自動調(diào)節(jié)對大腦核團(tuán)的電刺激頻率，不僅能夠改善帕金森病患者的中線癥狀，還能降低刺激器的耗電量[14]。但上述兩個靶點的變頻刺激治療對部分藥物難治性步態(tài)障礙的效果往往不佳。腳橋核(PPN)是唯一可以改善藥物難治性步態(tài)障礙的靶點。有研究表明，PPN電刺激能夠使雙側(cè)前額葉區(qū)域葡萄糖利用增加，這可能與改善延遲回憶、執(zhí)行功能和工作記憶有關(guān)，提示PPN電刺激可通過改善帕金森病患者的認(rèn)知功能來緩解凍結(jié)步態(tài)癥狀[15]。Stefani等[16]研究發(fā)現(xiàn)，STN、PPN電刺激能夠明顯改善帕金森病患者的外周和中線癥狀，提示這兩個靶點的電刺激可能存在疊加效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，PPN聯(lián)合STN、GPi等多靶點電刺激能夠明顯改善帕金森病患者的臨床癥狀[17]。因此，多靶點聯(lián)合刺激和新刺激模式優(yōu)化是未來帕金森病凍結(jié)步態(tài)DBS治療的研究方向，如根據(jù)腦內(nèi)生物學(xué)標(biāo)記和外部行為提供反饋信號來調(diào)整觸點參數(shù)的反饋式刺激、刺激STN運動相關(guān)區(qū)域的方向性刺激、DBS遠(yuǎn)程程控等。

3.2 TMS TMS是一種無痛、無創(chuàng)的非侵入性腦皮層刺激方法，已成為繼DBS后治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)的又一可靠方法。TMS基于法拉第電磁感應(yīng)定律原理，利用一種放置在頭部表面的通電線圈，通電線圈產(chǎn)生的磁場可無衰減地透過顱骨作用于大腦皮層，產(chǎn)生感應(yīng)電流改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的動作電位，引起一系列生理生化反應(yīng)，從而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動。研究發(fā)現(xiàn)，低頻刺激(≤1 Hz)能抑制大腦局部皮質(zhì)興奮性，降低其腦部血流和代謝速度；而高頻刺激(≥5 Hz)則能提高大腦局部皮質(zhì)興奮性，提高腦部血流和代謝速度[18]。目前，重復(fù)TMS(rTMS)治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)的刺激頻率存在爭議。鄭秀琴等[19]選擇69例帕金森病患者，接受高頻rTMS治療1個療程，間隔6個月，再接受低頻rTMS治療1個療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以肌強(qiáng)直為主要表現(xiàn)的32例帕金森病患者經(jīng)高頻rTMS治療后帕金森病綜合評分量表(UPDRS)總分較治療前明顯降低，運動功能和運動誘發(fā)電位靜息閾值均較治療前明顯改善；以震顫為主要表現(xiàn)的37例帕金森病患者經(jīng)低頻rTMS治療后相應(yīng)指標(biāo)改善同樣明顯。由此認(rèn)為，高頻rTMS刺激主要治療以凍結(jié)癥狀為主的帕金森病患者。然而有研究者發(fā)現(xiàn)，刺激部位不同可導(dǎo)致不同的治療結(jié)果。有研究納入20例帕金森病凍結(jié)步態(tài)患者，應(yīng)用10 Hz rTMS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在優(yōu)勢半球的初級運動皮層(M1)rTMS可導(dǎo)致患者步態(tài)速度明顯改善、UPDRS-Ⅲ評分明顯降低，與Kim等[20]研究結(jié)果一致；在優(yōu)勢半球的外側(cè)前額皮質(zhì)(DLPFC)rTMS則能通過改善轉(zhuǎn)向時間、轉(zhuǎn)彎步數(shù)等緩解凍結(jié)步態(tài)，推測M1的rTMS通過基底神經(jīng)節(jié)運動環(huán)路增強(qiáng)紋狀體活性并調(diào)節(jié)GPi的抑制性沖動，從而改善凍結(jié)步態(tài)；DLPFC的rTMS可能直接刺激基底神經(jīng)節(jié)的認(rèn)知途徑，抑制GPi的過度激活，從而改善凍結(jié)步態(tài)[21]。但該研究無法確定哪個靶點的刺激療效更佳，而且樣本數(shù)量較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的多區(qū)段rTMS研究，優(yōu)化治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)的rTMS最佳刺激模式、選擇最佳刺激靶點。

3.3 tDCS tDCS屬于非侵入性的大腦神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，它通過放置在頭皮特定位置上正負(fù)電極施加弱直流電流，刺激大腦皮層，從而調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性。近年研究發(fā)現(xiàn)，tDCS能夠通過改變大腦皮質(zhì)的興奮性，影響大腦局部血流量，調(diào)節(jié)離子通道，改變突觸性能[22]。當(dāng)前tDCS治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)常用的刺激靶點主要為M1、DLPFC。Valentino等[23]選擇10例伴有凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者，進(jìn)行連續(xù)5天的陽極和假直流電刺激M1，1個月后發(fā)現(xiàn)陽極刺激會引起凍結(jié)步態(tài)發(fā)作次數(shù)減少、持續(xù)時間縮短、UPDRS評分降低。Lattari等[24]對17例帕金森病患者進(jìn)行tDCS刺激，發(fā)現(xiàn)陽極刺激大腦左側(cè)DLPFC能夠改善帕金森病患者運動和平衡功能。目前，多靶點和雙模式刺激為進(jìn)一步個體化刺激模式的優(yōu)化奠定了基礎(chǔ)。Dagan等[25]選擇了20例存在凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者同步刺激M1和DLPFC以及單獨刺激M1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同步刺激M1和DLPFC能夠改善起立行走實驗、Stroop實驗相關(guān)表現(xiàn)。Chang等[26]選擇32例存在凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者，其中16例每天連續(xù)5次采用M1高頻rTMS和DLPFC tDCS的雙模式刺激治療，另外16例接受M1高頻rTMS和假tDCS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙模式刺激能改善帕金森病患者凍結(jié)步態(tài)和認(rèn)知功能[26]。因此，有必要繼續(xù)推廣多靶點和雙模式刺激方法。雖然tDCS已應(yīng)用于臨床很多領(lǐng)域，但仍存在許多問題亟待解決，如工作機(jī)制、精確而有效的刺激靶點、電流強(qiáng)度、作用時間等。

3.4 經(jīng)脊髓刺激 經(jīng)脊髓刺激包括經(jīng)脊髓電刺激(SCS)和經(jīng)脊髓磁刺激兩種方法。SCS是一種被批準(zhǔn)用于治療難治性疼痛綜合征的微創(chuàng)手段，對運動能力改善具有積極作用[27]。de Lima-Pardini等[28]對4例帕金森病凍結(jié)步態(tài)患者上胸椎植入SCS系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，患者凍結(jié)步態(tài)和預(yù)測性姿勢調(diào)整(APA)明顯改善。APA主要通過注意力和環(huán)境變化影響丘腦-皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路。由此推測，SCS能夠直接刺激脊髓激活丘腦核、大腦皮層和腦干核，這些系統(tǒng)的激活反過來又刺激下行運動束并破壞皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)回路中的異常振蕩信號，繼而改善帕金森病凍結(jié)步態(tài)[28]。Samotus等[29]觀察了5例接受胸部脊髓刺激的帕金森病凍結(jié)步態(tài)患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個月UPDRS評分、凍結(jié)步態(tài)問卷和平衡信心量表得分均明顯提高，證實經(jīng)脊髓刺激能夠降低帕金森病患者凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生頻率，改善步態(tài)功能障礙。

磁刺激是根據(jù)法拉第原理設(shè)計的，即利用一定強(qiáng)度的磁場刺激來興奮組織，從而在組織內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流。目前只有部分基礎(chǔ)研究將磁刺激應(yīng)用到脊髓。Leydeker等[30]研究發(fā)現(xiàn)，15 Hz的脊髓磁刺激能夠明顯改善慢性脊髓損傷小鼠的運動功能，其作用機(jī)制可能與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)使受損組織的谷氨酸釋放增加有關(guān)，這為以后緩解帕金森病凍結(jié)步態(tài)提供了一種新思路。目前對于經(jīng)脊髓磁刺激治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)的研究尚少，其作用機(jī)制至今尚不完全清楚，可能涉及以下幾個方面：①刺激脊髓局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，改善局部血液循環(huán)；②激活腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)-丘腦-皮質(zhì)通路；③影響大腦相關(guān)活性神經(jīng)遞質(zhì)的改變。

凍結(jié)步態(tài)是帕金森病常見的病理性步態(tài)，易跌倒致殘，其形成機(jī)制尚不完全清楚，單一藥物治療效果往往不能令人滿意。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)作為一類新型的神經(jīng)修復(fù)治療手段，不僅能夠使神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)正常，還能促進(jìn)腦內(nèi)代謝并增加腦內(nèi)血流量，從而促進(jìn)腦功能恢復(fù)，改善帕金森病凍結(jié)步態(tài)癥狀，提高患者生活質(zhì)量。目前，臨床用于治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)有DBS、TMS、tDCS、經(jīng)脊髓刺激等。這些技術(shù)在治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)方面實用性強(qiáng)、應(yīng)用前景廣闊，通過深入研究其作用原理、調(diào)控靶點及刺激模式等，繼而優(yōu)化神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，從而促進(jìn)帕金森病凍結(jié)步態(tài)恢復(fù)，非常值得期待。