何麗，張雨平

中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，重慶400037

注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)是兒童和青少年時(shí)期常見(jiàn)的神經(jīng)和精神發(fā)育障礙性疾病之一，主要表現(xiàn)為注意力不集中、活動(dòng)過(guò)度和行為沖動(dòng)等。據(jù)報(bào)道，全世界兒童ADHD的患病率為8%～12%，約65%的ADHD癥狀會(huì)持續(xù)到成年，對(duì)個(gè)人、家庭和社會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的負(fù)面影響[1]。國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者從分子遺傳學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)等方面對(duì)ADHD進(jìn)行闡述，但其病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未明確[2]。目前，ADHD在流行病學(xué)特征、遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素、神經(jīng)認(rèn)知機(jī)制以及臨床治療等方面存在諸多異質(zhì)性的報(bào)道[3]。本文結(jié)合文獻(xiàn)就ADHD的流行病學(xué)現(xiàn)狀、遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素、神經(jīng)認(rèn)知機(jī)制及臨床治療策略等循證研究進(jìn)展作一綜述，以期為ADHD的診療決策提供依據(jù)。

1 兒童ADHD的流行病學(xué)現(xiàn)狀

ADHD俗稱(chēng)多動(dòng)癥，是兒童和青少年時(shí)期常見(jiàn)的一種神經(jīng)和精神發(fā)育障礙性疾病。圍繞ADHD多動(dòng)、沖動(dòng)和注意缺陷的基礎(chǔ)與臨床研究歷經(jīng)一個(gè)多世紀(jì)，該病的命名和障礙相關(guān)問(wèn)題經(jīng)過(guò)多次變更，直到1968年美國(guó)精神醫(yī)學(xué)會(huì)的《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(第2版)頒布，其定義才得以確立。1995年，我國(guó)自然科學(xué)名詞審定委員會(huì)定名為注意缺陷障礙伴多動(dòng)。

ADHD的發(fā)病率在過(guò)去幾十年里一直呈上升趨勢(shì)。在不同的國(guó)家、地區(qū)，不同的社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平或文化背景中，兒童ADHD的發(fā)病率各不相同。據(jù)報(bào)道，美國(guó)兒童ADHD的發(fā)病率為3%～5%，日本約為4%[4]。李世明等[5]報(bào)道，中國(guó)兒童ADHD的發(fā)病率為5.6%，在兒童精神科和兒童保健科門(mén)診病例中居前三位。在ADHD患兒中，男孩的患病率明顯高于女孩，男女比為4∶1～9∶1[6]，產(chǎn)生這種性別差異的原因主要是男童更具沖動(dòng)和攻擊行為且易伴隨品行方面的問(wèn)題，更容易引起注意。有調(diào)查顯示，60%～80%的ADHD患兒存在一種及以上的共患病[4]，并罹及兒童青少年的社會(huì)功能和社會(huì)行為，治療效果降低，導(dǎo)致預(yù)后不良。

ADHD主要表現(xiàn)為注意力不集中、活動(dòng)過(guò)度和行為沖動(dòng)等。根據(jù)美國(guó)精神醫(yī)學(xué)會(huì)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(第5版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，ADHD的癥狀特征在不同年齡階段存在異質(zhì)性。Mostert等[8]研究發(fā)現(xiàn)，學(xué)齡前兒童ADHD癥狀以運(yùn)動(dòng)不穩(wěn)定、攻擊和破壞性行為表現(xiàn)為主，而青少年至成人主要癥狀為執(zhí)行功能、沖動(dòng)和注意力不集中。Yoshimasu等[9]報(bào)道，ADHD過(guò)度活躍、任性、沖動(dòng)行為等癥狀會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸得到控制或減弱，但注意力不集中癥狀會(huì)長(zhǎng)久保持，甚至持續(xù)終生。有研究認(rèn)為，約65%的ADHD癥狀會(huì)持續(xù)到成年，對(duì)家庭關(guān)系和社會(huì)功能建立產(chǎn)生持久影響，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

2 兒童ADHD的遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素

2.1 遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素 Miller等[10]通過(guò)家族譜系調(diào)查、Siebelink等[11]通過(guò)雙生子研究發(fā)現(xiàn)，ADHD具有很強(qiáng)的遺傳成分。隨著分子生物學(xué)、遺傳連鎖分析、基因組學(xué)大數(shù)據(jù)的不斷發(fā)展，一些可能導(dǎo)致ADHD的易感基因不斷被發(fā)現(xiàn)，如多巴胺受體家族、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、單胺氧化酶等。但許多研究結(jié)果的一致性較差，具有明顯異質(zhì)性。候選關(guān)聯(lián)等位基因頻率研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺D4受體基因(DRD4)和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因1(DAT1)多態(tài)性與兒童ADHD密切相關(guān)[12]，但病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，這兩種基因多態(tài)性與兒童ADHD無(wú)任何聯(lián)系[13]。ADHD遺傳風(fēng)險(xiǎn)的異質(zhì)性還體現(xiàn)在兒童和成人ADHD有不同的遺傳關(guān)聯(lián)。Franke等[14]研究發(fā)現(xiàn)，DAT1 3′端10倍重復(fù)與兒童ADHD有關(guān)，而多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A3 9倍重復(fù)與成人或持續(xù)性ADHD有關(guān)。遺傳關(guān)聯(lián)研究中得出諸多異質(zhì)性的結(jié)論可能與以下因素有關(guān)：第一，樣本量小，抽樣方法和診斷ADHD的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同；第二，由于單個(gè)基因的相對(duì)效應(yīng)值較小，每個(gè)基因只占ADHD發(fā)病總體風(fēng)險(xiǎn)的一小部分，最終ADHD的表型可能是由多個(gè)較小的基因效應(yīng)累計(jì)造成的；第三，病因?qū)W異質(zhì)性在包括ADHD在內(nèi)的精神障礙性疾病中普遍存在；第四，ADHD是處于患病和未患病兩種狀態(tài)之間的、缺乏明確界限的連續(xù)體的一種極端病理形式[15，16]。因此，雖然ADHD與遺傳因素有一定的關(guān)聯(lián)性，但迄今為止無(wú)法確定基因與疾病的因果關(guān)系以及多基因遺傳因素在其發(fā)病機(jī)制中的作用。

2.2 環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素 有研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素與兒童ADHD密切相關(guān)，如母體孕期應(yīng)激、環(huán)境有毒有害物質(zhì)、家庭和學(xué)校因素等[17～19]。但這些環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素與ADHD是否具有直接因果關(guān)系亦存在很大的異質(zhì)性。例如，受母體孕期應(yīng)激影響的ADHD患兒更易被環(huán)境和精神壓力所影響，其機(jī)制可能是應(yīng)激影響下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的高位調(diào)節(jié)中樞海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞增殖分化；亦有研究報(bào)道，母體孕期應(yīng)激可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素分泌增加，能夠抑制HPA功能，影響機(jī)體對(duì)外界壓力反應(yīng)的處理能力[20]；血鉛水平升高可能是兒童ADHD發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，但高鉛血癥導(dǎo)致的ADHD樣行為可能是鉛對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響的一種表現(xiàn)，并非單純的ADHD[21]。此外，早期母愛(ài)剝奪或教師處理兒童問(wèn)題不當(dāng)，也可引起情境性活動(dòng)過(guò)度和注意力不集中，但這并不能作為導(dǎo)致兒童罹患ADHD的明確環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素[19]。因此，環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)ADHD發(fā)生、發(fā)展的影響尚需更大樣本和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察加以驗(yàn)證。

2.3 遺傳-環(huán)境的交互作用 ADHD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素與環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素并非相互獨(dú)立。因此，越來(lái)越多學(xué)者將目光轉(zhuǎn)向遺傳-環(huán)境的交互作用對(duì)ADHD發(fā)生、發(fā)展的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，攜帶DRD4 GG基因型的兒童暴露于高水平磷酸二甲酯環(huán)境中，將明顯增加其罹患ADHD的風(fēng)險(xiǎn)[22]；在父母存在社會(huì)-心理逆境時(shí)，DAT1基因的長(zhǎng)重復(fù)等位基因會(huì)增加兒童罹患ADHD的危險(xiǎn)性，即父母行為和兒童基因型之間的相互交流可能會(huì)促進(jìn)ADHD發(fā)生[23]；DAT1 9倍重復(fù)、DRD4 7倍重復(fù)等位基因與母親產(chǎn)前吸煙的相互作用會(huì)增加ADHD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。在ADHD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素相互影響，遺傳因素能夠增加個(gè)體環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素的敏感性，長(zhǎng)期環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素累積作用于復(fù)雜的神經(jīng)認(rèn)知機(jī)制，共同導(dǎo)致了ADHD臨床表型和預(yù)后的多樣性。雖然某些研究或報(bào)道僅為個(gè)例，但遺傳-環(huán)境的交互作用有可能是未來(lái)ADHD研究的一個(gè)重要方向。

3 兒童ADHD的神經(jīng)認(rèn)知機(jī)制

3.1 與ADHD相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)和功能異常 認(rèn)知是大腦皮層復(fù)雜高級(jí)功能的反映，任何直接或間接導(dǎo)致大腦皮層結(jié)構(gòu)和功能異?；驌p傷的因素均可通過(guò)不同機(jī)制引起認(rèn)知障礙。如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)多巴胺過(guò)多會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物認(rèn)知功能異常改變；個(gè)體長(zhǎng)期應(yīng)激狀態(tài)下，腦細(xì)胞產(chǎn)生大量去甲腎上腺素，更易出現(xiàn)認(rèn)知障礙[25]。顱腦影像學(xué)技術(shù)顯示，ADHD患兒存在前額葉皮質(zhì)發(fā)育滯后，其背外側(cè)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元受損可造成黑質(zhì)部多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失，紋狀體及前額葉皮質(zhì)部單胺水平降低，進(jìn)而造成工作記憶功能障礙[26]。工作記憶負(fù)責(zé)識(shí)別和處理外部出現(xiàn)的刺激，允許對(duì)感覺(jué)和認(rèn)知信息進(jìn)行臨時(shí)存儲(chǔ)、維護(hù)和操作，并在感知、注意、記憶和動(dòng)作之間提供一個(gè)接口通路，ADHD患兒存在工作記憶障礙將導(dǎo)致包括語(yǔ)言和視覺(jué)空間在內(nèi)的執(zhí)行功能缺陷，進(jìn)而出現(xiàn)以注意力不集中為主要表現(xiàn)的各種癥狀[27]。有研究表明，ADHD患兒大腦前額葉皮層、尾狀核等與工作記憶處理相關(guān)區(qū)域活動(dòng)減少，額葉至紋狀體網(wǎng)絡(luò)的信息傳遞存在差速，杏仁核接替前額葉的部分功能，導(dǎo)致多巴胺和去甲腎上腺素生成過(guò)量，出現(xiàn)明顯的注意缺陷障礙，長(zhǎng)此以往會(huì)造成廣泛多樣的結(jié)構(gòu)功能紊亂，腦區(qū)間聯(lián)系和功能網(wǎng)絡(luò)調(diào)控異常，最終導(dǎo)致工作記憶受損和執(zhí)行功能缺陷[25]。

3.2 與ADHD相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)表型 內(nèi)表型是一種與疾病典型的行為癥狀間接相關(guān)的、攜帶有遺傳負(fù)荷數(shù)量性狀的生物指標(biāo)。內(nèi)表型鑒定及進(jìn)一步的基因分析能夠預(yù)示發(fā)展成為某種疾病的可能性，不僅能幫助臨床醫(yī)師作出精確診斷，還能幫助人們理解神經(jīng)、精神類(lèi)疾病形成的內(nèi)在機(jī)制[28]。根據(jù)主要的神經(jīng)認(rèn)知理論模型，可將ADHD的神經(jīng)內(nèi)表型分為行為抑制缺陷和時(shí)間加工缺陷。行為抑制缺陷指行為控制能力障礙、容易沖動(dòng)，繼而引起工作記憶、情感和動(dòng)機(jī)的自我調(diào)節(jié)、行為重構(gòu)等其他執(zhí)行功能繼發(fā)性損害。有研究表明，ADHD患兒存在中高度行為抑制缺陷[29]。時(shí)間加工缺陷指神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)動(dòng)作電位的時(shí)間模式進(jìn)行加工或時(shí)間信息解碼產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)存在損害，表現(xiàn)為過(guò)早的、未考慮行為后果的、時(shí)間上不適當(dāng)和不成熟的行為模式。有研究認(rèn)為，ADHD患兒的時(shí)間加工缺陷是原發(fā)的，主要是由于其相對(duì)較快的內(nèi)部時(shí)鐘而造成對(duì)時(shí)間的低估[30]。

3.3 與ADHD相關(guān)的情緒調(diào)節(jié)障礙 情緒調(diào)節(jié)是個(gè)體感受到怎樣的情緒影響，什么時(shí)候出現(xiàn)，怎樣被經(jīng)歷和表達(dá)的過(guò)程。最新研究發(fā)現(xiàn)，情緒調(diào)節(jié)障礙是ADHD的重要特征缺陷，主要包括缺陷的情緒自我調(diào)節(jié)、情感不穩(wěn)定，以易激惹、倔強(qiáng)和傷害為核心癥狀[31]。ADHD相關(guān)的情緒調(diào)節(jié)障礙具體來(lái)說(shuō)就是患兒很難識(shí)別面部情感信息，當(dāng)不良情緒產(chǎn)生后如何應(yīng)對(duì)消極的負(fù)面情緒，以及產(chǎn)生更強(qiáng)烈的情感表達(dá)時(shí)如何宣泄等。目前，針對(duì)ADHD患兒情感能力的研究較少，關(guān)于情緒調(diào)節(jié)的最佳閾值、中間狀態(tài)的界定和共病對(duì)癥狀的判斷解釋等方面存在明顯不足。隨著研究的不斷深入，關(guān)于ADHD患兒的情緒調(diào)節(jié)過(guò)程和手段等新視角將會(huì)漸次展開(kāi)。

4 ADHD的臨床治療

ADHD的治療策略包括藥物治療、行為療法和綜合干預(yù)。有研究認(rèn)為，長(zhǎng)期藥物治療、行為療法和綜合干預(yù)治療ADHD的效果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[32]。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦應(yīng)用綜合干預(yù)治療兒童ADHD，同時(shí)建議定期評(píng)估治療效果、藥物不良反應(yīng)和行為與發(fā)育情況[33]。

目前，ADHD的常用治療藥物主要是中樞神經(jīng)興奮藥物(如哌甲酯)和非中樞神經(jīng)興奮藥物(如二甲磺酸賴(lài)右旋安非他明)。中樞神經(jīng)興奮藥物的作用機(jī)制主要是通過(guò)阻斷神經(jīng)元對(duì)多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，促使這些單胺類(lèi)物質(zhì)釋放到神經(jīng)元外間隙，從而達(dá)到治療作用。但治療過(guò)程易出現(xiàn)睡眠障礙、食欲抑制、癲癇抽動(dòng)等不良反應(yīng)。非中樞神經(jīng)興奮藥物屬于無(wú)藥理活性的前體藥物，本身無(wú)治療作用，只有在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為右旋安非他明才能發(fā)揮作用，其作用機(jī)制是阻斷去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，增加突觸間去甲腎上腺素和多巴胺濃度，抑制分解代謝，進(jìn)而調(diào)控對(duì)外界刺激的反應(yīng)。非中樞神經(jīng)興奮藥物治療期間常見(jiàn)的不良反應(yīng)有食欲減退、頭痛、失眠和易激惹等[34]。藥物和劑量選擇、耐受性和依從性差異，均能夠?qū)е翧DHD治療和預(yù)后的異質(zhì)性。如果不能了解ADHD的病理生理機(jī)制和癥狀的異質(zhì)性，有可能導(dǎo)致治療期間患兒嚴(yán)重的功能損害[35]?；谛袨榀煼ǖ男睦砩鐣?huì)干預(yù)常作為另一種治療ADHD的有效手段，主要包括教育和(或)行為矯正、獎(jiǎng)勵(lì)期待以及社會(huì)技能訓(xùn)練，但這需要家庭、學(xué)校和社會(huì)的共同協(xié)作。由于行為療法時(shí)間長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，長(zhǎng)期治療依從性較差[32]。綜合干預(yù)則采用多模式的個(gè)體化治療，在緩解和改善臨床癥狀的基礎(chǔ)上，提高ADHD患兒的社會(huì)和生活適應(yīng)能力，但精神行為障礙的很多共病，如抑郁、焦慮、情感障礙、人格障礙，常與ADHD同時(shí)發(fā)生，增加了其診斷和治療難度。

綜上所述，ADHD是兒童時(shí)期常見(jiàn)的神經(jīng)和精神發(fā)育障礙性疾病，主要表現(xiàn)為注意力不集中、活動(dòng)過(guò)度和沖動(dòng)行為等，可導(dǎo)致認(rèn)知行為缺陷、焦慮、抑郁及婚姻、職業(yè)等方面的問(wèn)題，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。在ADHD相關(guān)的諸多遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素作用下，個(gè)體對(duì)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素敏感性增加及相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知功能紊亂，導(dǎo)致大腦功能網(wǎng)絡(luò)失調(diào)，可能是導(dǎo)致ADHD發(fā)病的重要機(jī)制。鑒于ADHD異質(zhì)性差異較大，其病理過(guò)程和癥狀表現(xiàn)不盡相同，臨床治療決策亦極其復(fù)雜。今后將進(jìn)一步明確各種遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素如何作用于共同通路，導(dǎo)致相似的臨床癥狀，將有助于提高ADHD的診療水平。