郭成玉 羅果

遵義醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)與生物學(xué)研究中心（貴州遵義563000）

鈣在人體內(nèi)大部分以結(jié)合鈣的形式存在于骨骼和牙齒中，極小部分以游離鈣的形式存在，即鈣離子。鈣離子在細(xì)胞生理功能中發(fā)揮著十分重要的作用[1]，如在神經(jīng)元中可作為第二信使[2]，調(diào)控神經(jīng)突觸的功能。神經(jīng)退行性疾病的主要特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的退化與死亡，常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病主要包括帕金森病（Parkinson′s disease，PD）、阿爾茲海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）、亨廷頓舞蹈?。℉untington′s disease，HD）、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、不同類型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、Pick 病等[3]。盡管這些神經(jīng)退行性疾病有著各自不同的發(fā)病機(jī)制和特征，但據(jù)研究表明鈣穩(wěn)態(tài)在疾病的進(jìn)程中均起到了至關(guān)重要的作用，從鈣穩(wěn)態(tài)的角度研究神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展已成為國(guó)內(nèi)外研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

1 Ca2+ 在細(xì)胞內(nèi)外的分布

鈣離子是真核細(xì)胞中重要的第二信使[2]，調(diào)節(jié)廣泛的生理功能，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞凋亡、分化、代謝、肌肉收縮、神經(jīng)元可塑性和基因轉(zhuǎn)錄[4]。鈣離子的濃度在2.1～2.6 mmol/L 之間變化[5]，在細(xì)胞內(nèi)外及不同細(xì)胞器中的分布極不均一。靜息狀態(tài)時(shí)細(xì)胞質(zhì)中鈣離子的濃度為0.1 μmol/L 左右相對(duì)于人體內(nèi)結(jié)合鈣的濃度要低約10 000倍[6]，與細(xì)胞外相差4個(gè)數(shù)量級(jí)，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子濃度比細(xì)胞質(zhì)中高出數(shù)倍。當(dāng)細(xì)胞受到刺激，鈣離子從細(xì)胞外進(jìn)入或從鈣庫(kù)中釋放，以增加細(xì)胞質(zhì)中鈣濃度；靜息時(shí)，鈣庫(kù)聚鈣，降低細(xì)胞質(zhì)中鈣水平，以適應(yīng)細(xì)胞機(jī)能。細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子雖然只占細(xì)胞總鈣的極少部分，卻調(diào)節(jié)著細(xì)胞的各種功能，若鈣離子濃度發(fā)生異常，則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至凋亡的發(fā)生。

2 細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機(jī)制

細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程，主要依靠細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等對(duì)鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)和濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)。

2.1 細(xì)胞外鈣內(nèi)流在可興奮細(xì)胞（如神經(jīng)細(xì)胞、肌細(xì)胞、腺細(xì)胞）中，細(xì)胞外鈣離子主要是通過(guò)電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channels，VGCC）內(nèi)流[7]。VGCC 有助于許多關(guān)鍵的生理功能，包括細(xì)胞興奮性、肌肉收縮、神經(jīng)遞質(zhì)釋放和基因表達(dá)等[8]，VGCC 根據(jù)組織和藥理特性分為五種：L型、P/Q型、N型、R型和T型。其中主要的VGCC有：L型鈣通道（long-lasting calcium channel），該通道廣泛存在于各種細(xì)胞中，是細(xì)胞興奮過(guò)程中鈣離子內(nèi)流的主要途徑。T型鈣通道（transient calcium channel）主要存在于心肌、神經(jīng)元及血管平滑肌細(xì)胞中，已被證明參與腫瘤抑制基因[9]，同時(shí)參與細(xì)胞增殖、激素分泌、心臟起搏等。N型鈣通道（neuronal calcium channel）僅存在于神經(jīng)組織中，突觸前鈣離子內(nèi)流主要通過(guò)N型VGCC 介導(dǎo)并觸發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[10]。VGCC的活性受諸如通道磷酸化、通道與G蛋白或化合物（如二氫吡啶類）結(jié)合等因素調(diào)節(jié)，通過(guò)增加細(xì)胞外鉀離子濃度使細(xì)胞膜去極化而開(kāi)放VGCC[11]。

2.2 細(xì)胞內(nèi)貯存鈣的釋放細(xì)胞內(nèi)鈣主要貯存于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中，對(duì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)節(jié)有重要作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子主要通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的三磷酸肌醇受體（IP3R）[12]和ryanodine受體（RyR）這兩種鈣通道進(jìn)行[13]。線粒體是細(xì)胞內(nèi)最重要的鈣庫(kù)之一，可以通過(guò)鈉離子依賴的鈣離子釋放（mNCX）、鈉離子非依賴的鈣離子釋放（NICE）、DAG 激活的陽(yáng)離子通道（DAG-activated cation-selective channel，DCC）和線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔道（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）[14]等途徑介導(dǎo)的鈣離子釋放。

2.3 鈣泵與鈉鈣交換體細(xì)胞主要通過(guò)鈣泵與鈉鈣交換體降低細(xì)胞質(zhì)中鈣離子的濃度。鈣泵是一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，屬于鈣離子激活的ATP 酶，利用ATP 水解釋放的能量將鈣離子從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外或泵到肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)。鈉鈣交換體是細(xì)胞膜上的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，利用膜兩側(cè)的鈉離子濃度梯度勢(shì)能將細(xì)胞內(nèi)的鈣離子排出細(xì)胞，以維持細(xì)胞內(nèi)低的鈣離子濃度。在某些病理?xiàng)l件下反向鈉鈣交換體會(huì)被激活，從而造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載。

3 鈣穩(wěn)態(tài)在神經(jīng)退行性疾病中的研究

神經(jīng)元對(duì)鈣離子水平極其敏感，鈣離子參與其多種重要的生理活動(dòng)，鈣穩(wěn)態(tài)失衡會(huì)引起神經(jīng)細(xì)胞功能出現(xiàn)異常，甚至導(dǎo)致神經(jīng)元退化和死亡，因而鈣穩(wěn)態(tài)在神經(jīng)退行性疾病的研究中受到越來(lái)越多的關(guān)注。

3.1 PD 中的鈣穩(wěn)態(tài)研究PD是最常見(jiàn)的與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病之一。PD 主要定義為運(yùn)動(dòng)障礙，典型癥狀為靜息震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)不穩(wěn)，同時(shí)普遍存在認(rèn)知障礙，在疾病后期常表現(xiàn)為癡呆癥[15]。PD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其主要病理特征是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元變性缺失和紋狀體DA 含量顯著減少。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，鈣離子濃度升高在多巴胺能神經(jīng)元變異中起重要作用。黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元中鈣離子通過(guò)位于質(zhì)膜上的鈣通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞，或從線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放增加胞內(nèi)鈣離子濃度，升高的鈣離子會(huì)刺激激鈣蛋白酶，從而參與突觸核蛋白的加工和多巴胺能神經(jīng)元變性進(jìn)而引起帕金森病。多巴胺能神經(jīng)元中鈣離子濃度還可通過(guò)Ca2+-ATP 酶、鈉鈣交換體（NCX）、線粒體-鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體MCU 調(diào)節(jié)，或經(jīng)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體途徑釋放[16]。這些通路通過(guò)對(duì)鈣離子濃度的調(diào)節(jié)參與了黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元變性和PD的疾病進(jìn)程，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過(guò)調(diào)控鈣離子的釋放從而影響多巴胺能神經(jīng)元的存活狀態(tài)，而mPTP 則誘導(dǎo)神經(jīng)元線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。另有研究表明溶酶體可通過(guò)膜上的Ca2+/H+交換器參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度進(jìn)一步引起PD。細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度經(jīng)由各個(gè)途徑升高后不僅引起多巴胺神經(jīng)元變性推動(dòng)疾病進(jìn)程，同時(shí)會(huì)引起細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡在多巴胺能神經(jīng)元的損傷過(guò)程中同樣占有非常重要的地位。

SINGH 等[17]將神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）注入小鼠的紋狀體后，小鼠出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)過(guò)緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫等行為學(xué)異常，而用尼莫地平處理后能顯著減輕小鼠的行為學(xué)異常。研究表明皮下注射伊拉地平可保護(hù)PD動(dòng)物模型中的黑質(zhì)致密部神經(jīng)元。BEZPROZVANNY[18]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，用鈣離子通道拮抗劑治療高血壓可顯著降低PD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這也支持了鈣通道拮抗劑對(duì)PD的保護(hù)作用。綜上所述細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)異常是PD 發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一，有效地調(diào)控鈣穩(wěn)態(tài)可能成為預(yù)防PD 發(fā)生和控制疾病進(jìn)程的新方案。

3.2 AD 中的鈣穩(wěn)態(tài)研究AD是一種神經(jīng)退行性腦病，疾病的早期可出現(xiàn)輕微的記憶困難，逐漸演變?yōu)檎J(rèn)知障礙[19]和癡呆癥，并出現(xiàn)適應(yīng)行為受損等臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[20]，其主要病理特征為腦區(qū)出現(xiàn)神經(jīng)元死亡和病理性損害。

近年的研究表明，細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)異常引起AD神經(jīng)元死亡是發(fā)生發(fā)展的重要原因之一。曾經(jīng)“淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)”[21]被認(rèn)為是AD 發(fā)病的主要機(jī)制，但大量針對(duì)性研究和臨床藥物試驗(yàn)并未取得良好的治療效果。ALZHEIMER'S ASSOCIATION CALCIUM HYPOTHESIS WORKGROUP[22]推測(cè)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)是AD 神經(jīng)變性的主要原因之一。隨后大量證據(jù)表明，鈣離子在AD 神經(jīng)元變性死亡中起重要作用。在AD 神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子濃度升高，引起鈣信號(hào)傳導(dǎo)代償性改變，進(jìn)而影響鈣依賴性鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II（CaMKII）[23]與鈣離子之間的平衡。這些鈣離子信號(hào)異常最終導(dǎo)致神經(jīng)突觸功能喪失和神經(jīng)元變性。而異常的鈣離子信號(hào)使長(zhǎng)效增強(qiáng)（LTP）和長(zhǎng)效抑制（LTD）突觸機(jī)制之間保持平衡被打破，突觸功能被LTD 機(jī)制削弱，導(dǎo)致記憶喪失[24]。因此，針對(duì)突觸鈣信號(hào)通路的研究為AD 藥物治療的開(kāi)發(fā)提供了機(jī)會(huì)。N-甲基-D-天冬氨酸受體NMDAR（該蛋白在突觸后膜去極化時(shí)被去除，從而允許鈣離子流入神經(jīng)元）在興奮性突觸神經(jīng)傳遞中發(fā)揮重要作用，NMDAR的持續(xù)激活可導(dǎo)致鈣超載從而導(dǎo)致線粒體膜去極化、自由基產(chǎn)生和細(xì)胞的死亡[25]。在疾病的早期，NMDAR 被過(guò)度激活從而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生損傷，而在疾病晚期，NMDAR 過(guò)度激活與認(rèn)知缺陷有關(guān)。另外β-淀粉樣蛋白（Aβ）也可引起NMDAR表達(dá)和活性失調(diào)，破壞的NMDAR信號(hào)傳導(dǎo)途徑進(jìn)一步導(dǎo)致突觸功能受損[26]。SIMONA 等[27]研究發(fā)現(xiàn)AD 患者的海馬和前額中紅藻氨酸類谷氨酸受體上調(diào)，這種上調(diào)伴隨著NMDAR和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸酯（AMPA）受體的下調(diào)。NMDAR和AMPA受體已被證明是介導(dǎo)學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知的基本分子機(jī)制，其受損可能是AD 患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的主要原因。

大量實(shí)驗(yàn)證明恢復(fù)鈣穩(wěn)態(tài)可能成為治療AD的新途徑。目前非競(jìng)爭(zhēng)性NMDAR 抑制劑Memantine和NR2B 特異性拮抗劑EVT-101 已被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于AD 治療，L型VGCC 抑制劑MEM-1003 已經(jīng)進(jìn)入AD 臨床Ⅱ期試驗(yàn)中。因此細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)是治療AD的新手段之一，細(xì)胞內(nèi)的鈣通道、鈣泵和線粒體鈣系統(tǒng)等也很有可能成為治療AD的新靶點(diǎn)[18]。

3.3 HD 中的鈣穩(wěn)態(tài)研究HD是由亨廷頓蛋白（HTT）氨基末端的多聚谷氨酰胺擴(kuò)增引起的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)變性疾病，其主要癥狀為進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)功能障礙、認(rèn)知能力下降和精神障礙[28]。

HD 中紋狀體的中型多刺神經(jīng)元（MSN）和皮質(zhì)中的錐體神經(jīng)元選擇性死亡可能與突觸傳遞改變[29]、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少[30]、線粒體功能障礙[31]和鈣穩(wěn)態(tài)失衡等因素有關(guān)。SILVA 等[32]研究表明突變的HTT蛋白通過(guò)與N型鈣通道及其結(jié)合蛋白相互作用調(diào)節(jié)該鈣通道，而N型鈣通道在HD小鼠皮層神經(jīng)元突觸前膜鈣離子內(nèi)流和突觸小泡釋放增多中起重要作用。突變的HTT通過(guò)調(diào)節(jié)N型電壓門控的鈣通道使谷氨酸釋放增加，谷氨酸能過(guò)度激活與認(rèn)知缺陷有關(guān)。而阻斷N型鈣通道消除了HD 轉(zhuǎn)基因小鼠模型BACHD 小鼠中的谷氨酸的釋放使其降低到野生型小鼠的水平。該實(shí)驗(yàn)證明阻斷鈣通道可以更好的改善由突變HTT 引起的認(rèn)知障礙。CHEN 等[33]從HD 小鼠模型zQ175 獲得原代皮層神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)與野生型相比，zQ175 皮層神經(jīng)元突觸小泡的釋放和突觸前膜鈣離子內(nèi)流增加，加入BAPTA（鈣離子螯合劑）處理后可明顯降低神經(jīng)遞和鈣離子內(nèi)流。MIRANDA 等[34]用鈣通道拮抗劑處理神經(jīng)元后，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的病死率明顯降低，證明了鈣通道拮抗劑具有神經(jīng)保護(hù)作用。同時(shí)MIRANDA 等在BACHD 小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，BACHD 小鼠的紋狀體神經(jīng)元與野生型相比對(duì)谷氨酸損傷更敏感，表現(xiàn)出更高的細(xì)胞死亡水平。伊拉地平可以阻斷谷氨酸的興奮毒性，使細(xì)胞病死率降低至正常水平，該實(shí)驗(yàn)表明鈣通道阻斷劑也可有效地保護(hù)表達(dá)突變HTT的神經(jīng)元。丁苯那嗪（TBZ）是一種有效的囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，臨床用于亨廷頓舞蹈病治療。研究表明TBZ可減少HD 患者的舞蹈病癥狀并保護(hù)紋狀體神經(jīng)元免于變異，其神經(jīng)保護(hù)作用可能是通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)[18]。

3.4 ALS 中的鈣穩(wěn)態(tài)研究ALS是由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡引起的致命性神經(jīng)退行性疾病，累及神經(jīng)、肌肉、骨骼、腸道等多系統(tǒng)。臨床表現(xiàn)為肌無(wú)力和萎縮、延髓麻痹及錐體束征，最終會(huì)因呼吸衰竭而導(dǎo)致死亡，通常是在出現(xiàn)癥狀后3～5年[35]。ALS 絕大多數(shù)為散發(fā)，約5%～10%的病例表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，稱為家族性ALS，其中20%的患者為超氧化物歧化酶1（SOD1）基因變異。以SOD1G93A突變基因研究最為廣泛[36]。

ALS 主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失和骨骼肌萎縮，鈣離子不僅參與神經(jīng)信號(hào)的傳遞和肌肉的收縮，而且參與細(xì)胞內(nèi)線粒體功能的調(diào)節(jié)和ROS的生成，線粒體鈣信號(hào)失調(diào)與過(guò)量ROS 產(chǎn)生之間形成惡性循環(huán)可能會(huì)加劇ALS 疾病進(jìn)程中的肌肉萎縮[37]。JAISWAL[38]研究發(fā)現(xiàn)舌下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（HMNs）中的鈣離子濃度隨Na-疊氮化物/氰化物的刺激而增加，并且在WT和SOD1G93A小鼠以及SOD1的細(xì)胞培養(yǎng)模型中存在差異。利魯唑可以適度抑制興奮毒性誘導(dǎo)的線粒體內(nèi)鈣信號(hào)傳導(dǎo)，從而保護(hù)ALS 疾病小鼠模型中神經(jīng)元細(xì)胞，Jaiswal 評(píng)估了利魯唑和褪黑激素調(diào)節(jié)的鈣離子內(nèi)流和鈣離子釋放的影響。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)與單用Na+-疊氮化物相比，當(dāng)合用Na+-疊氮化物與利魯唑時(shí)，SOD1G93A和WT 小鼠中鈣離子的峰值幅度抑制非常顯著，這種現(xiàn)象可能是由于線粒體復(fù)合物IV 受到抑制和通過(guò)VDCC 進(jìn)入胞內(nèi)的鈣離子減少導(dǎo)致的。該研究結(jié)果進(jìn)一步支持了利魯唑改善興奮性毒性和鈣信號(hào)傳導(dǎo)的假設(shè)，并且可能在ALS 中線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞代謝等多種功能中起作用[39]。

近年來(lái)在ALS的疾病研究中，非神經(jīng)細(xì)胞的缺陷逐漸成為研究的熱點(diǎn)。CHEN 等[40]評(píng)估了ALS 轉(zhuǎn)基因小鼠模型SOD1G93A中骨骼肌興奮-收縮（EC）偶聯(lián)和細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在發(fā)病前靜息肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度即開(kāi)始增加，這種增加與鈣離子清除/緩沖蛋白的減少有關(guān)，表明ALS 小鼠在疾病進(jìn)程中細(xì)胞的鈣穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，并且鈣離子升高可能導(dǎo)致ALS 小鼠的肌肉無(wú)力。另有研究表明ALS 模型小鼠肌細(xì)胞的線粒體病變區(qū)域總是與失控的鈣離子釋放相關(guān)聯(lián)，原因可能是去極化的線粒體減少對(duì)鈣離子的攝取，從而導(dǎo)致鈣濃度升高，失控的鈣釋放可能加劇了肌肉的萎縮[41]。KARAM 等[42]等研究發(fā)現(xiàn)在失神經(jīng)的骨骼肌細(xì)胞內(nèi)，是由于線粒體對(duì)鈣離子攝取功能的喪失導(dǎo)致了細(xì)胞無(wú)法產(chǎn)生生理性的鈣離子瞬變，這可能是失神經(jīng)骨骼肌細(xì)胞產(chǎn)生ROS 從而導(dǎo)致肌肉萎縮的初始原因。以上研究表明，鈣穩(wěn)態(tài)的異?？赡苤苯訉?dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化和骨骼肌的萎縮，從恢復(fù)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的角度來(lái)研究ALS可能是預(yù)防和治療該疾病新的有效途徑。

4 總結(jié)與展望

細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程，主要依靠細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等對(duì)鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)和濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體是細(xì)胞內(nèi)最重要的儲(chǔ)鈣細(xì)胞器，通過(guò)釋放鈣離子維持細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。鈣離子的平衡在神經(jīng)元細(xì)胞中起著特別重要的作用，它介導(dǎo)多個(gè)重要的生理過(guò)程，并在控制突觸可塑性中起核心作用，鈣離子異常增多會(huì)造成線粒體損傷、神經(jīng)元變性并導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。大量研究表明，PD、AD、HD和ALS 等神經(jīng)退行性疾病的主要病理特征是神經(jīng)元的退化和死亡，細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)異常會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙和突觸功能喪失，破壞細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，是引起神經(jīng)元退化的重要原因之一。綜上所述，在神經(jīng)退行性疾病中深入研究鈣離子的調(diào)控機(jī)制及相關(guān)鈣通道在疾病進(jìn)程中的作用，將為治療該類疾病提供新的靶點(diǎn)，探索如何恢復(fù)鈣穩(wěn)態(tài)將是預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的潛在策略。