劉堯吉，秦潔

1山西醫(yī)科大學，太原030001；2山西醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院

肥胖、高脂血癥、高血糖等均屬于代謝性疾病，糖脂代謝調(diào)節(jié)紊亂是其發(fā)生的兩大核心因素。在高糖、高脂環(huán)境下，組織細胞通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、氧化應激、炎癥反應等病理過程，對機體產(chǎn)生多重影響，導致心腦血管疾病等嚴重并發(fā)癥。研究顯示，脂肪組織不僅是人體儲能器官，還是重要的內(nèi)分泌器官。脂肪組織分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織兩種類型，其中白色脂肪組織以甘油三酯為主要形式儲存機體多余的能量，同時具有內(nèi)分泌功能，可以合成與分泌多種脂肪因子，目前已發(fā)現(xiàn)的脂肪因子有近100種。生理狀態(tài)下，脂肪因子可作用于大腦、肝臟、骨骼肌、心血管和免疫系統(tǒng)以及內(nèi)分泌胰腺等組織器官，參與調(diào)控機體糖脂代謝、改善胰島素抵抗、維持機體穩(wěn)態(tài)等生理過程；當機體處于肥胖、代謝紊亂狀態(tài)下，脂肪組織體積增大，脂肪細胞受損、變性、增殖，瘦素、抵抗素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等多種脂肪因子的分泌和功能失調(diào)，加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、氧化應激，驅(qū)動慢性低度炎癥，影響物質(zhì)代謝，加重糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗和炎癥反應，從而加重胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂等疾病進展[1]。隨著研究的深入，脂肪組織的內(nèi)分泌作用逐漸受到人們重視?，F(xiàn)將新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子在代謝性疾病中的作用綜述如下。

1 胰島素快速誘導基因(INSIG)蛋白

INSIG是近年來發(fā)現(xiàn)的調(diào)控脂肪代謝的新基因之一，可分為INSIG-1和INSIG-2兩種亞型，前者在肝臟高表達，后者主要表達于脂肪組織[2]。INSIG蛋白是由INSIG編碼的一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白，可在脂肪細胞等多種細胞中表達，亦屬于一種脂肪因子，在調(diào)控脂質(zhì)代謝方面起重要作用。

1.1 INSIG蛋白對脂代謝的調(diào)節(jié) INSIG蛋白可通過多種途徑調(diào)控膽固醇的合成，在維持細胞內(nèi)膽固醇和脂肪酸的平衡中起重要作用。膽固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白(SREBP)是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細胞內(nèi)膽固醇敏感器，可感知細胞內(nèi)膽固醇的濃度，固醇調(diào)節(jié)元件裂解激活蛋白(SCAP)是一種膜結合糖蛋白，可與SREBP及INSIG蛋白結合。在脂肪代謝調(diào)控過程中，INSIG蛋白與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的SREBP以及SCAP的固醇反應區(qū)相結合，形成復合物，使SREBP滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，阻止進入其高爾基體進行兩次蛋白酶解加工活化，進而阻斷下游相關靶基因的表達[3]。此外，INSIG蛋白還可以通過與HMG-CoA還原酶的膜域相結合，觸發(fā)還原酶的泛素化和降解，進而影響膽固醇合成。

INSIG蛋白水平升高可通過上述途徑抑制膽固醇合成，但在病理狀態(tài)下，機體SREBP、SCAP水平升高，導致膽固醇合成增加。Tang等[4]報道，輕度應激狀態(tài)處理后的大鼠出現(xiàn)代謝紊亂，大鼠體內(nèi)SCAP/SREBP-1表達增加，而INSIG-1表達降低；給予藥物干預后，上述改變有所緩解，脂代謝紊亂明顯改善。Boden等[5]通過比較胰島素對大鼠肝臟和脂肪組織、人脂肪組織中SREBP-1c活化與INSIG-1、INSIG-2的體內(nèi)效應，指出在大鼠以及人脂肪組織中，INSIG-1蛋白表達增強可抑制SREBP-1c活化，從而抑制脂質(zhì)合成，進一步驗證了上述論點。

1.2 INSIG蛋白對糖代謝的調(diào)節(jié) 在改善胰島素抵抗、改善胰島β細胞功能等方面，INSIG蛋白亦存在一定作用。Carobbio等[6]通過對體內(nèi)外小鼠脂肪細胞的研究指出，通過調(diào)節(jié)INSIG編碼蛋白表達，可以明顯改善與胰島素抵抗相關的脂代謝紊亂，進而改善胰島素抵抗。Chen等[7]報道，通過調(diào)節(jié)INSIG-1/SREBP-1c途徑，可增加抗氧化物質(zhì)活性，進而保護胰島β細胞免受糖毒性損傷，從而改善胰島β細胞功能。

2 成纖維細胞生長因子(FGFs)家族

FGFs可通過調(diào)節(jié)細胞有絲分裂，促進細胞增殖，亦可通過調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝，影響組織、細胞新陳代謝，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。根據(jù)其主要功能不同，F(xiàn)GFs可分為有絲分裂FGFs和代謝性FGFs。FGFs家族中對物質(zhì)代謝影響較大的幾個成員包括FGF-1、FGF-21和FGF-23，其中FGF-1屬于有絲分裂FGFs，主要以旁分泌和自分泌的方式促進細胞增殖，有助于有助于發(fā)育后組織修復、重塑，在不同濃度下亦有一定的調(diào)節(jié)代謝作用；FGF-21、FGF-23屬于代謝性FGFs，主要在活躍的內(nèi)分泌器官中表達，通過內(nèi)分泌的方式，作用于不同靶組織，調(diào)節(jié)膽汁酸、脂肪、葡萄糖、能量和礦物質(zhì)等的代謝過程，進而影響機體炎癥、應激反應，維持組織代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)[8]。

2.1 FGF-1 FGF-1最初是從大腦和垂體中被分離出來的，在肝臟、腎臟和大腦多種組織中表達。隨著研究進展，人們發(fā)現(xiàn)FGF-1除促有絲分裂外，在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)、改善糖耐量異常中也起著至關重要的作用。另外，F(xiàn)GF-1在改善胰島素抵抗方面的作用也越來越受到人們關注，它具有有效的降糖和胰島素增敏作用，而不會引起低血糖[9]。Kim等[10]用FGF-1處理體外胰島素抵抗模型，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗相關指標均明顯下降，認為FGF-1是脂肪組織間充質(zhì)干細胞條件培養(yǎng)基中改善胰島素抵抗的有效因素。Fan等[11]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-1可通過阻斷JNK/NF-κB信號通路，抑制炎癥血清中的炎癥因子分泌，減輕炎癥反應，改善胰島素抵抗。以上文獻表明，F(xiàn)GF-1對調(diào)節(jié)胰島素敏感性起重要作用，可能成為一個有效的治療靶標，用于預防胰島素抵抗的發(fā)展。

2.2 FGF-21 FGF-21是一種應激反應激素，可在病理條件下防御不同的代謝或環(huán)境應激。其表達受饑餓、全身代謝紊亂、線粒體功能障礙等多個因素的共同影響。FGF-21能夠誘導脂肪細胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運，促進脂肪酸氧化，從而增加能量消耗，改善葡萄糖耐量、胰島素敏感性和脂質(zhì)分布，并減輕體質(zhì)量，從而糾正代謝紊亂、改善炎癥反應及應激損傷[12]。Schlein等[13]報道，在小鼠體內(nèi)，F(xiàn)GF-21可通過減少非酯化脂肪酸和增加白色脂肪組織、棕色脂肪組織中的脂蛋白分解代謝來降低血漿甘油三酯。

FGF-21對肝臟代謝紊亂引起的有害應激損傷有防御屏障的作用。在慢性肥胖飲食干預下，F(xiàn)GF-21缺陷小鼠出現(xiàn)一系列進行性脂肪肝疾病；進一步研究顯示，F(xiàn)GF-21類似物對非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化有很好的療效[14]。Klaus等[15]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-21可協(xié)助誘導線粒體解偶聯(lián)，減少活性氧形成，改善氧化應激，從而增加氧化應激性，延長細胞壽命，影響全身細胞代謝。

2.3 FGF-23 FGF-23主要由骨細胞分泌，具有調(diào)節(jié)磷酸鹽、維生素D和鈣代謝的作用[16]。最近有研究表明，F(xiàn)GF-23參與了胰島素抵抗的發(fā)生，可能是糖尿病進展的標志，但這一觀點尚存在爭議。Tuzun等[17]通過對比糖耐量正常的孕婦和妊娠期糖尿病的患者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關。而Kutluturk等[18]報道，在患有糖耐量受損的肥胖受試者中，F(xiàn)GF-23水平與空腹胰島素、C肽水平呈負相關。其機制及關聯(lián)仍需進一步研究證實。

3 Asprosin

Asprosin是由白色脂肪組織產(chǎn)生的與肝臟葡萄糖釋放有關的空腹誘導的糖原蛋白激素，通過激活G蛋白-cAMP-蛋白激酶A途徑促進肝葡萄糖的產(chǎn)生。血清Asprosin水平與肝葡萄糖釋放平行，與空腹血糖呈負相關，與胰島素抵抗指數(shù)等指標正相關，因此適當抑制Asprosin水平有利于機體葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)[19]。Duerrschmid等[20]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者和小鼠血循環(huán)中的Asprosin濃度升高，而缺乏Asprosin或使用其特異性單克隆抗體治療，患者和小鼠表現(xiàn)出皮下白色脂肪組織減少、部分脂肪營養(yǎng)不良等異常代謝模式，并伴有胰島素敏感性提高，食欲和體質(zhì)量下降。Alan等[21]通過對多囊卵巢綜合征女性循環(huán)中相關指標的檢測發(fā)現(xiàn)，Asprosin水平與胰島素抵抗、BMI和游離雄激素指數(shù)呈正相關。一些橫斷面研究表明，血漿Asprosin水平與糖尿病前期和2型糖尿病狀態(tài)之間存在關聯(lián)[22]。

Wang等[23]報道，減肥手術前的Asprosin濃度與術后6個月的體質(zhì)量減輕幅度有關。因此推測，控制血漿Asprosin水平可能成為肥胖癥、糖尿病等疾病的潛在治療靶點。然而關于Asprosin調(diào)控葡萄糖水平的機制目前尚不明確。有研究顯示，Asprosin在循環(huán)穿過血腦屏障，直接通過激活促進食欲的AGRP的神經(jīng)元cAMP依賴的途徑，刺激食欲，從而導致肥胖和體質(zhì)量增加。此外，循環(huán)中的Asprosin還顯示出晝夜節(jié)律性波動，然而2型糖尿病患者Asprosin分泌的晝夜節(jié)律減弱[24]，其中更多的病理生理作用仍需進一步研究。

4 鋅-a2-糖蛋白(ZAG)

ZAG是新近鑒定出的脂肪因子，是人類脂肪細胞大量產(chǎn)生的主要脂肪因子，對脂肪組織體積及功能均有明顯影響，在調(diào)節(jié)體質(zhì)量、體脂和葡萄糖代謝中起重要作用。研究顯示，超重/肥胖患者血清ZAG mRNA表達顯著降低，與體質(zhì)量指數(shù)和體質(zhì)量呈負相關，進一步的動物試驗證實，ZAG可通過激活白色脂肪組織褐變相關基因表達，調(diào)節(jié)脂肪生成和脂解作用，提高小鼠的糖耐量[25]。此前亦有多項研究表明ZAG在調(diào)節(jié)體質(zhì)量以及葡萄糖和脂質(zhì)代謝中起著關鍵作用。目前的研究成果提示ZAG的作用可能是通過抑制脂肪生成、促進脂肪分解和促進白色脂肪組織褐變等多種作用來實現(xiàn)的，然而，這些途徑是獨立發(fā)揮作用或是相互作用，以及白色脂肪組織褐變在ZAG的作用過程中所起的潛在作用還需要進一步研究。

隨著研究的進展，脂肪細胞及脂肪因子的作用逐漸被人們重視。生活方式和飲食習慣的改變影響著脂肪組織對脂肪因子的產(chǎn)生和分泌，通過多種途徑將脂肪、肝臟、肌肉、骨骼等器官、組織聯(lián)系起來，對多個代謝及免疫途徑產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，進而導致或促進代謝紊亂。因此，進一步闡明脂肪組織釋放的生物活性物質(zhì)的功能及其潛在機制，除了可以作為早期檢測指標協(xié)助識別及診斷疾病外，還將有助于更好地了解疾病進程，為臨床上代謝紊亂相關性疾病提供可能的預防策略以及治療靶點。